Gerodaza

Kiedy nie stosować leku Gerodaza • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwra żliwo ść ) na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby, • jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem stosowania leku Gerodaza należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta: • występuje zmniejszona liczba płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych, • występuje choroba nerek, • występuje choroba wątroby, • w przeszłości występowała choroba serca, zawał mięśnia sercowego lub jakakolwiek choroba płuc. Lek Gerodaza może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4). Badania krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gerodaza i na początku każdego okresu leczenia (tzw. „cyklu”) będą wykonane badania krwi. Celem tych badań jest sprawdzenie czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek i czy wątroba oraz nerki pracują prawidłowo. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Gerodaza u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Gerodaza a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Gerodaza może bowiem wpływać na sposób działania niektórych leków. Również niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania leku Gerodaza. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Nie należy stosować leku Gerodaza w czasie ciąży, ponieważ może być szkodliwy dla dziecka. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Gerodaza i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o zajściu w ciążę w trakcie leczenia lekiem Gerodaza. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Nie wolno karmić piersią podczas stosowania leku Gerodaza. Nie wiadomo czy lek ten przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na płodność Męż czy źni nie powinni płodzić dziecka podczas otrzymywania leczenia lekiem Gerodaza. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po okresie leczenia tym lekiem. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie przed rozpoczęciem tego leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Jeżeli wystąpią działania niepo żą dane takie jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. 3. Jak przyjmować lek Gerodaza Przed podaniem pacjentowi leku Gerodaza, lekarz poda dodatkowo inny lek, aby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów na początku każdego cyklu leczenia. • Zalecana dawka to 75 mg na m 2 powierzchni ciała. Lekarz wybiera wła ściw ą dawkę leku Gerodaza dla pacjenta, w zale żno ści od stanu ogólnego pacjenta, jego wzrostu i masy ciała. Lekarz sprawdza postępy w leczeniu i w razie konieczności może zmienić dawkę. • Lek Gerodaza jest podawany codziennie przez jeden tydzień, po czym następuje okres odpoczynku trwający 3 tygodnie. Taki „cykl leczenia” jest powtarzany co 4 tygodnie. Pacjent otrzymuje zazwyczaj co najmniej 6 cykli leczenia. Lek Gerodaza jest podawany jako wstrzyknięcie pod skórę przez lekarza lub pielęgniarkę. Może być podawany pod skórę na udzie, brzuchu lub ramieniu. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli zauważy się wystąpienie któregokolwiek z poniższych działań niepo żą danych: • Senność , drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą być to objawy niewydolności wątroby, która może zagrażać życiu. • Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub osłabienie apetytu oraz uczucie dezorientacji, niepokój lub zmęczenie. Mogą być to objawy niewydolności nerek, która może zagrażać życiu. • Gorączka . Przyczyną może być zakażenie spowodowane małą liczbą białych krwinek, które może zagrażać życiu. • Ból w klatce piersiowej lub zadyszka, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane „zapaleniem płuc” i może ono zagrażać życiu. • Krwawienie. Takie jak krew w stolcu z powodu krwawienia w żoł ądku lub jelicie lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. • Trudności z oddychaniem, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Przyczyną może być reakcja uczuleniowa (nadwra żliwo ści). Inne działania niepo żą dane obejmują: Bardzo częste działania niepo żą dane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość ). Pacjent może czuć się zmęczony i jest blady. • Zmniejszona liczba białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent ma również większą podatność na zakażenia. • Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość ). Pacjent ma większą podatność na krwawienia i siniaki. • Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. • Zapalenie płuc. • Bóle w klatce piersiowej, zadyszka. • Zmęczenie. • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. • Utrata apetytu. • Bóle stawów. • Siniaki. • Wysypka. • Czerwone lub fioletowe kropki pod skórą. • Bóle brzucha. • Świąd. • Gorączka. • Ból nosa i gardła. • Zawroty głowy. • Ból głowy. • Kłopoty ze spaniem (bezsenność ). • Krwawienie z nosa. • Bóle mięśni. • Osłabienie. • Zmniejszenie masy ciała. • Małe stęż enie potasu we krwi. Częste działania niepo żą dane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) • Krwawienie wewnątrz czaszki. • Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Przyczyną może być mała liczba białych krwinek we krwi. • Niewydolność szpiku kostnego. Może prowadzić do małej liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. • Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejszona jest liczba czerwonych i białych krwinek i płytek krwi. • Zakażenie moczu. • Zakażenie wirusowe wywołujące opryszczkę na wardze. • Krwawiące dziąsła, krwawienia w żoł ądku lub jelicie, krwawienia z okolicy odbytu z powodu hemoroidów (krwotok hemoroidalny), krwawienie w oku, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). • Krew w moczu. • Owrzodzenie jamy ustnej lub języka. • Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich obrzęk, twarde guzki, siniaki, krwawienie w skórze (krwiaki), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. • Zaczerwienienie skóry. • Zakażenie skóry (zapalenie tkanki ł ącznej). • Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła. • Bóle nosa lub katar, lub ból zatok (zapalenie zatok). • Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie). • Zadyszka podczas poruszania się. • Bóle gardła i krtani. • Niestrawność . • Ospałość . • Ogólne złe samopoczucie. • Lęk • Dezorientacja. • Nadmierne wypadanie włosów. • Niewydolność nerek. • Odwodnienie. • Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). • Omdlenie. • Spadek ciśnienia krwi po powstaniu (niedociśnienie ortostatyczne), prowadzący do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. • Senność . • Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. • Choroba atakująca jelita, która może objawiać się gorączką, wymiotami oraz bólem brzucha (zapalenie uchyłków). • Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). • Dreszcze. • Skurcze mięśni. • Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). • Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy). Niezbyt częste działania niepo żą dane ( mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100) • Reakcja uczuleniowa (nadwra żliwo ści). • Drżenia. • Niewydolność wątroby. • Duże, koloru śliwkowego, wypukłe, bolesne plamy na skórze, z gorączką. • Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry). • Stan zapalny błony otaczającej serce (zapalenie osierdzia). Rzadkie działania niepo żą dane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000) • Suchy kaszel. • Niebolesne obrzmienie koniuszków palców (palce pałeczkowate). • Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stęż enia potasu, fosforu, kwasu moczowego, oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zakażenie głębokich warstw skóry, które się szybko rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanki, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). • Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych skóry, które może skutkować wysypką (zapalenie naczyń skóry). Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Gerodaza Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na pudełku i etykiecie fiolki po EXP. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka są odpowiedzialni za przechowywanie leku Gerodaza. Są oni również odpowiedzialni za przygotowanie leku Gerodaza i prawidłowe usuwanie jego niezu żytych pozostałości. Nieotwarte fiolki leku – brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Po przygotowaniu: Dla roztworu azacytydyny przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność u żytkow ą przygotowanego produktu leczniczego przez 45 minut w temperaturze 25°C i przez 8 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Okres wa żno ści przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rozpuszczenie produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań. Dla roztworu azacytydyny przygotowanego w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność u żytkow ą przygotowanego produktu leczniczego przez 32 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C do 8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 32 godziny dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Należy pozwolić zawiesinie osiągnąć temperaturę pokojową (od 20°C do 25°C) przez maksymalnie 30 minut przed podaniem. Jeśli w zawiesinie obecne są duże cząstki, należy ją odrzuci ć. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Gerodaza - Substancją czynną leku jest azacytydyna. Jeden ml przygotowanej zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Jedna fiolka zawiera 100 mg lub 150 mg azacytydyny. - Pozostały składnik to: mannitol. Jak wygląda lek Gerodaza i co zawiera opakowanie Lek Gerodaza to biały liofilizowany proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła typu I zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym ETFE (wierzch korka powlekany dodatkowo polimeryzowanym silikonem RB2-40) i aluminiowym uszczelnieniem (białym dla 100 mg i pomarańczowym dla 150 mg). Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca 100 mg azacytydyny. 1 fiolka zawierająca 150 mg azacytydyny. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria Wytwórca AqVida GmbH Kaiser-Wilhelm-Str. 89 20355 Hamburg Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. Al. Jana Pawła II 61/313 01-031 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12.02.2024 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Gerodaza jest cytotoksycznym produktem leczniczymi, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostro żno ść podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, skórę należy natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Kobiety w ciąży należące do personelu medycznego nie powinny przygotowywać tego produktu leczniczego. Niezgodności Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych poniżej (patrz „Procedura przygotowania”) Procedura przygotowania Azacytydyna powinna zostać poddana rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań. Okres wa żno ści przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rekonstytucję produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej. 1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: Fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) do wstrzykiwań z igłą(-ami). 2. Należy nabra ć odpowiednią ilość wody do wstrzykiwań do strzykawki (patrz tabela poniżej). Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Fiolka Objętość wody do wstrzykiwać Stężenie 100 mg 4 ml 25 mg/ml 150 mg 6 ml 25 mg/ml 3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej wodę do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. 4. Po wyjęciu strzykawki i igły, energicznie wstrząsać fiolką, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzuci ć zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrowa ć zawiesiny po sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji aktywnej. Należy pamiętać, że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po sporządzeniu. 5. Oczy ści ć gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać ilość produktu leczniczego wymaganą do podania właściwej dawki. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę. 6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych odczynów w miejscu podania. 7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Ze względu na osadzanie się na ściankach fiolki i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. 8. Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić strzykawce wypełnionej przygotowaną zawiesiną osiągnąć temperaturę od około 20°C do 25°C. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. Aby ponownie uzyskać zawiesinę należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzuci ć zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Po przygotowaniu: Dla roztworu azacytydyny przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność u żytkow ą przygotowanego produktu leczniczego przez 45 minut w temperaturze 25°C i przez 8 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. Okres wa żno ści przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rozpuszczenie produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań. Dla roztworu azacytydyny przygotowanego w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność u żytkow ą przygotowanego produktu leczniczego przez 32 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C do 8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 32 godziny dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić strzykawce wypełnionej przygotowaną zawiesiną osiągnąć temperaturę od około 20°C do 25°C. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: dawka całkowita (mg) = dawka (mg/m 2) × pc. (m 2) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m 2. Dawka mg/m 2 (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m 2 Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesiny Fiolka 100 mg Fiolka 150 mg 75 mg/m 2 (100 %) 135 mg 2 fiolki 1 fiolka 5,4 ml 37,5 mg/m 2 (50 %) 67.5 mg 1 fiolka 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m 2 (33 %) 45 mg 1 fiolka 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Nie należy filtrowa ć zawiesiny po sporządzeniu. Przygotowany roztwór leku Gerodaza należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem od 45° do 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nadwra żliwo ść na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność , jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy obniżyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjenta, aby niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej choroby wątroby prowadzącej do śpi ączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stęż eniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stęż enia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia , CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako obniżenie stęż enia dwuwęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego obniżenia stęż enia dwuwęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub wzrostów stęż enia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pracownikom służby zdrowia wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepo żą danych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stęż enie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność , lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostro żno ści przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krąż eniowo-oddechowej. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. W pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi należy przerwać podawanie azacytydyny oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być starannie monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostro żno ści. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostro żno ść .

W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne . Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań interakcji.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20 % do 30 % blastów w szpiku) Działania niepożądane, uznawane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny, wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) to neutropenia z gorączką (8,0 %) oraz niedokrwistość (2,3 %), działanie te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach to zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8 %) i zapalenie płuc (2,5 %) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenia (3,5 %), reakcje nadwrażliwości (0,25 %) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5 %], krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8 %] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5 %]). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4 %), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj od 3. stopnia do 4. stopnia), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6 %), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj od 1. stopnia do 2. stopnia) lub odczyny w miejscu podania (77,1 %, zazwyczaj od 1. stopnia do 2. stopnia). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z > 30 % blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10 %), zaobserwowane w badaniu AZA- AML-001 w grupie azacytydyny to: gorączka neutropeniczna (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %) oraz gorączka (10,6 %). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie azacytydyny to: posocznica (5,1 %), niedokrwistość (4,2 %), posocznica neutropeniczna (3,0 %), zakażenie dróg moczowych (3,0 %), trombocytopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), zapalenie tkanki łącznej (2,1 %), zawroty głowy (2,1 %) oraz duszność (2,1 %). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30 %) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9 %), nudności (39,8 %) oraz biegunka (36,9 %), (zazwyczaj od 1. stopnia do -2. stopnia), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7 %, zazwyczaj od 1. stopnia do 2. stopnia), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2 %) oraz neutropenia (30,1 %) (zazwyczaj od 3. stopnia 3. do 4. stopnia). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się ciężkością. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu) 6 Bardzo często: zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie jamy nosowogardłowej Często: posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna *, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi* Częstość nieznana: zespół różnicowania *, a Bardzo często: gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często: pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Bardzo często: anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często: odwodnienie Rzadko: zespół rozpadu guza Bardzo często: bezsenność Często: stan splątania, lęk Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy Często: krwotok śródczaszkowy*, 7 Często: omdlenie, senność, letarg Często: krwotok oczny, krwotok spojówkowy Często: wysięk osierdziowy Niezbyt często: zapalenie osierdzia Często: niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa Często: wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani Rzadko: choroba śródmiąższowa płuc Bardzo często: biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza) Często: Krwotok żołądkowo-jelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja Niezbyt często: niewydolność wątroby*, postępująca choroba wątroby, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej Bardzo często: wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony świąd), wysypka, podskórne wylewy krwawe Często: plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe Niezbyt często: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac. pyoderma gangrenosum ) Częstość nieznana: zapalenie naczyń skóry Bardzo często: bóle stawów, bóle mięśniowoszkieletowe (w tym ból pleców, ból kości i ból w kończynie) Często: skurcze mięśni, bóle mięśniowe 8 Często: niewydolność nerek*, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy Niezbyt często: nerkowa kwasica cewkowa Bardzo często: gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony) Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika Rzadko: martwica miejsca wstrzyknięcia Bardzo często: zmniejszenie masy ciała *= zgłaszano rzadko przypadki zgonów a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10 %) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną to: niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i (lub) w razie konieczności wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Zakażenia Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem trombocytopenią. Nadwrażliwość 9 U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania podawania azacytydyny ani do obniżenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i(lub) środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia. Działania niepożądane dotyczące nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej choroby wątroby prowadzącej do śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc, wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 wzięło udział 14 [5,9 %] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 azacytydyną leczono 28 pacjentów pediatrycznych (w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). 10 W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów pediatrycznych (w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.