Azacitidine Zentiva

Kiedy nie podawać leku Azacitidine Zentiva • jeśli pacjent ma uczulenie na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby; • jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azacitidine Zentiva należy omówić to z lekarzem, farmaceutą, lub pielęgniarką jeśli u pacjenta: • występuje zmniejszona liczba płytek krwi, krwinek czerwonych lub krwinek białych; • występuje choroba nerek; • występuje choroba wątroby; • w przeszłości występowała choroba serca lub zawał mięśnia sercowego albo jakakolwiek choroba płuc. Lek Azacitidine Zentiva może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4). Badania krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azacitidine Zentiva oraz na początku każdego okresu leczenia (zwanego cyklem) zostaną wykonane badania krwi. Ma to na celu sprawdzenie, czy u pacjenta występuje wystarczająca liczba komórek krwi oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Azacitidine Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Azacitidine Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Azacytydyna może bowiem wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Również niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania azacytydyny. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie należy stosować leku Azacitidine Zentiva w czasie ciąży, gdyż może być on szkodliwy dla dziecka. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Zentiva i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Jeśli pacjentka w czasie leczenia zajdzie w ciążę, powinna natychmiast skonsultować się z lekarzem. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azacitidine Zentiva. Nie wiadomo, czy ten lek przenika do mleka kobiecego. Płodność Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka podczas otrzymywania leczenia lekiem Azacitidine Zentiva. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie przyjmowania leku Azacitidine Zentiva i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia lekiem Azacitidine Zentiva. Należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia, jeśli pacjent chciałby przechować nasienie. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeżeli wystąpią działania niepożądane takie jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się żadnymi narzędziami ani obsługiwać maszyn.

Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z następujących działań niepożądanych: • Senność, drżenie, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą być to objawy niewydolności wątroby i mogą zagrażać życiu. • Obrzęk nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub osłabienie apetytu oraz uczucie dezorientacji, niepokój lub zmęczenie. Mogą być to objawy niewydolności nerek i mogą zagrażać życiu. • Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby krwinek białych, które może zagrażać życiu. • Ból w klatce piersiowej lub duszność, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane „zapaleniem płuc” i może ono zagrażać życiu. • Krwawienie. Takie jak krew w stolcu z powodu krwawienia w żołądku lub jelicie lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. • Trudności z oddychaniem, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Przyczyną może być reakcja uczuleniowa (nadwrażliwość). Inne działania niepożądane to: Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Pacjent może czuć się zmęczony i jest blady. • Zmniejszona liczba białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent ma również większą podatność na zakażenia. • Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent ma większą podatność na krwawienia i siniaki. • Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. • Zapalenie płuc. • Bóle w klatce piersiowej, duszność. • Zmęczenie. • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. • Utrata apetytu. • Bóle stawów. • Siniaki. • Wysypka. • Czerwone lub fioletowe plamy pod skórą. • Bóle brzucha. • Świąd. • Gorączka. • Ból nosa i gardła. • Zawroty głowy. • Ból głowy. • Problemy ze spaniem (bezsenność). • Krwawienia z nosa. • Bóle mięśni. • Osłabienie. • Zmniejszenie masy ciała. • Małe stężenie potasu we krwi. Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): • Krwawienia wewnątrz czaszki. • Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Przyczyną może być mała liczba białych krwinek we krwi. • Niewydolność szpiku kostnego. Może ona prowadzić do małej liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. • Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejszona jest liczba czerwonych i białych krwinek i płytek krwi. • Zakażenie moczu. • Zakażenie wirusowe wywołujące opryszczkę na wardze. • Krwawiące dziąsła, krwawienia w żołądku lub jelicie, krwawienia z okolicy odbytu z powodu hemoroidów (krwotok hemoroidalny), krwawienie w oku, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). • Krew w moczu. • Owrzodzenie jamy ustnej lub języka. • Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich: obrzęk, twarde guzki, siniaki, krwawienie w skórze (krwiaki), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. • Zaczerwienienie skóry. • Zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej). • Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła. • Bóle nosa lub katar, lub ból zatok (zapalenie zatok). • Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie). • Duszność podczas poruszania się. • Bóle gardła i krtani. • Niestrawność. • Apatia • Ogólne złe samopoczucie. • Niepokój. • Dezorientacja. • Nadmierne wypadanie włosów. • Niewydolność nerek. • Odwodnienie. • Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). • Omdlenie. • Spadek ciśnienia krwi po powstaniu (niedociśnienie ortostatyczne), prowadzący do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. • Senność, ospałość. • Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. • Choroba dotycząca jelit, która może objawiać się gorączką, wymiotami oraz bólem brzucha (zapalenie uchyłków). • Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). • Dreszcze. • Skurcze mięśni. • Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). • Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): • Reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości). • Drżenia. • Niewydolność wątroby. • Duże, wypukłe, bolesne plamy o kolorze śliwkowym na skórze, z gorączką. • Zapalenie błony otaczającej serce (zapalenie osierdzia). Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): • Suchy kaszel • Niebolesne obrzmienie koniuszków palców (palce pałeczkowate). • Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt rozpadu obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego, oraz małe stężenie wapnia, prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Zakażenie głębokich warstw skóry, które się szybko rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanki, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). • Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie naczyń skóry). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

­ Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ­ Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). ­ Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie podczas dwóch pierwszych cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi odpowiednio do potrzeb, w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączki. Pacjenci oraz lekarze powinni także zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia dotyczące nerek, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu, zgłaszano u pacjentów leczonych stosowaną dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy < 20 mmol/l związane z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Pomimo, że nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek i pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu wykrycia toksyczności, gdyż azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem należy wykonać testy czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny i dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio do potrzeb w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej, niż przed każdym cyklem leczenia, patrz także punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA ­AM L­001) , dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności azacytydyny w tej grupie pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami układu sercowo ­ na czyniowego lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość zdarzeń dotyczących serca w związku ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo­odde chowej przed leczeniem i w jego trakcie. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Jeśli u pacjentów rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać leczenie azacytydyną i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy ściśle obserwować tych pacjentów i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, aby w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP­gl ukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT), ani transferazy glutationowe. Z tego powodu uznaje się, że interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo są mało prawdopodobne. I stotne klinicznie działanie azacytydyny, hamujące lub indukujące izoenzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych z azacytydyną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uznawane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny, wystąpiły u 97% pacjentów. Do najczęściej występujących ciężkich działań niepożądanych, zaobserwowanych w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) należały gorączka neutropeniczna (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), działania te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane obserwowane w tych 3 badaniach to zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach zakończone zgonem), małopłytkowość (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowo­jelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym małopłytkowość, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.­ 4.), zdarzenia żołądkowo­jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.­2.) lub reakcje w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.­2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA­ AML­001 w grupie leczonej azacytydyną to gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączka (10,6%). Inne, rzadziej zgłaszane, ciężkie działania niepożądane w grupie leczonej azacytydyną to posocznica (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznica neutropeniczna (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), małopłytkowość (2,5%), neutropenia (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%). 6 Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo­jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%), (zazwyczaj stopnia 1.­2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%, zazwyczaj stopnia 1.­2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%), zazwyczaj stopnia 3.­4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa Tabela 1 przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, pochodzące z głównych badań klinicznych dotyczących MDS i AML oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu zawierającego azacytydynę do obrotu. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (pochodzące z badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu) Bardzo często: zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie jamy nosowo­ gardłowej Często: posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi* Częstość nieznana: zezpół różnicowania*, a polipy) 7 Bardzo często: gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość Często: pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Bardzo często: anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często: odwodnienie Rzadko: zespół rozpadu guza Bardzo często: bezsenność Często: stan splątania, lęk Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy Często: krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg Często: krwotok oczny, krwotok spojówkowy Często: wysięk osierdziowy Niezbyt często: zapalenie osierdzia Często: niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa Często: wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani Rzadko: choroba śródmiąższowa płuc Bardzo często: biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza) Często: krwotok żołądkowo­ jelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, niestrawność Niezbyt często: niewydolność wątroby*, postępująca śpiączka wątrobowa wątrobowa 8 Bardzo często: wybroczyny, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe Często: plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wysypka plamista Niezbyt często: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac. pyoderma gangrenosum) Częstość nieznana: Zapalenie naczyń skóry Bardzo często: bóle stawów, bóle mięśniowo­ szkieletowe (w tym pleców, kości i ból w kończynie) Często: skurcze mięśni, bóle mięśniowe Często: niewydolność nerek*, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy Niezbyt często: nerkowa kwasica kanalikowa Bardzo często: gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony) Często: siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu podania), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika Rzadko: martwica miejsca wstrzyknięcia (w miejscu wstrzyknięcia) Bardzo często: zmniejszenie masy ciała dia*gzngołasstyzacnzno er z adko pmrzayspya cdikaił az gonów a patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną to niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczną antybiotykoterapię i (lub) w razie konieczności podawanie czynników wzrostu (np. G­CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości. 9 Zakażenia Zahamowanie czynności szpiku może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G­CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo­jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio lub związaną z leczeniem małopłytkowością. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych, leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania podawania azacytydyny, ani do obniżenia dawki azacytydyny w głównych badaniach. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wstrzyknięcia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach prowadzących do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i (lub) środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia. Działania niepożądane dotyczące nerek U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, po nerkową kwasicę kanalikową, niewydolność nerek i zgon (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i zgonu podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo­naczyniowego lub chorobą płuc w wywiadzie, wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML), leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). 10 Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA­AML­001 wzięło udział 14 [5,9%] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA­JMML­001 leczono azacytydyną 28 pacjentów pediatrycznych (w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA­AML­004 siedmiu pacjentów pediatrycznych (w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02­222 Warszawa Tel. +48 22 49 29 301 Faks: +48 22 49 29 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 11