Azculem

Nie należy stosować leku Azculem • jeśli pacjent ma uczulenie na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby; ● jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azculem należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: ● u pacjenta występuje zmniejszona liczba płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek; ● u pacjenta występuje choroba nerek; ● u pacjenta występuje choroba wątroby; ● u pacjenta w przeszłości występowała choroba serca, zawał serca lub jakakolwiek choroba płuc. Lek Azculem może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4). W przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów krwawienia, wystąpienia gorączki lub zmniejszenia częstości oddawania moczu należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Patrz także punkt 4. Badanie krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azculem oraz na początku każdego okresu leczenia (zwanego „cyklem”) zostaną wykonane badania krwi. Ma to na celu sprawdzenie, czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Azculem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Azculem a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Azculem może bowiem wpływać na działanie innych leków. Niektóre inne leki również mogą wpływać na działanie leku Azculem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Nie należy stosować leku Azculem w okresie ciąży, ponieważ może on być szkodliwy dla dziecka. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azculem i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azculem. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego. Płodność Mężczyźni powinni unikać poczęcia dziecka w trakcie leczenia lekiem Azculem. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azculem i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia lekiem Azculem. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie, przed rozpoczęciem tego leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, takie jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych działań niepożądanych: ● Senność, drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą to być objawy niewydolności wątroby, która może zagrażać życiu. ● Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub zmniejszony apetyt oraz uczucie dezorientacji, niepokój ruchowy lub zmęczenie. Mogą to być objawy niewydolności nerek, która może zagrażać życiu. ● Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby białych krwinek, które może zagrażać życiu. ● Ból w klatce piersiowej lub duszność, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane zapaleniem płuc, które może zagrażać życiu. ● Krwawienie. Takie jak krew w stolcu z powodu krwawienia z żołądka lub jelit lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. ● Trudności w oddychaniu, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Może to być spowodowane reakcją alergiczną (nadwrażliwością). Inne działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) ● Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość). U pacjenta może występować zmęczenie i bladość. ● Zmniejszenie liczby białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent jest również bardziej narażony na zakażenia. ● Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent jest bardziej podatny na krwawienie i powstawanie siniaków. ● Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. ● Zapalenie płuc. ● Ból w klatce piersiowej, duszność. ● Uczucie zmęczenia. ● Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. ● Utrata apetytu, anoreksja. ● Bóle stawów. ● Siniaki. ● Wysypka. ● Czerwone lub fioletowe plamki pod skórą. ● Ból brzucha. ● Świąd. ● Gorączka. ● Ból nosa i gardła. ● Zawroty głowy. ● Ból głowy. ● Trudności ze snem (bezsenność). ● Krwawienie z nosa. ● Bóle mięśni i kości (w tym pleców, kości i kończyn). ● Osłabienie (astenia). ● Spadek masy ciała. ● Małe stężenie potasu we krwi. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) ● Krwawienie wewnątrz czaszki. ● Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Może to być spowodowane małą liczbą białych krwinek we krwi. ● Niewydolność szpiku kostnego. Może to powodować zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. ● Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejsza się liczba czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. ● Zakażenie układu moczowego. ● Zakażenie wirusowe powodujące opryszczkę wargową. ● Krwawienie z dziąseł, krwawienie z żołądka lub jelit, krwawienie z okolicy odbytu z powodu hemoroidów, krwawienie z oka, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). ● Krew w moczu. ● Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub języka. ● Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich: obrzęk, twardy guzek, siniak, krwawienie w skórze (krwiak), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. ● Zaczerwienienie skóry (rumień), purpurowe plamki na skórze (plamica), płaska wysypka na skórze (wysypka plamista). ● Zakażenie skóry, zapalenie tkanki łącznej pod skórą (zapalenie tkanki łącznej). ● Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła albo zapalenie gardła (zakażenie górnych dróg oddechowych). ● Zapalenie oskrzeli. ● Ból nosa lub katar (nieżyt nosa), lub ból zatok (zapalenie zatok). ● Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie lub niedociśnienie). ● Zadyszka podczas poruszania się. ● Ból gardła i krtani. ● Niestrawność. ● Letarg. ● Ogólne złe samopoczucie. ● Lęk. ● Dezorientacja. ● Wypadanie włosów ● Niewydolność nerek. ● Odwodnienie. ● Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). ● Omdlenie. ● Spadek ciśnienia krwi przy wstawaniu (niedociśnienie ortostatyczne) prowadzący do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. ● Senność, ospałość. ● Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. ● Choroba atakująca jelita, która może objawiać się gorączką, wymiotami i bólem brzucha (zapalenie uchyłków jelita). ● Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). ● Dreszcze. ● Skurcze mięśni. ● Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). ● Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy) ● Bóle mięśni (mialgia). ● Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (wykazane w badaniach laboratoryjnych). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) ● Reakcja alergiczna (nadwrażliwości). ● Niewydolność wątroby. ● Duże, fioletowe, wypukłe, bolesne plamy na skórze z gorączką. ● Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry). ● Stan zapalny błony otaczającej serce (zapalenie osierdzia). ● Śpiączka, która może wystąpić w ciężkich przypadkach choroby wątroby (postępująca śpiączka wątrobowa). ● Stan chorobowy, w którym dochodzi do nagromadzenia kwasu w organizmie z powodu niewydolności nerek do odpowiedniego zakwaszenia moczu (nerkowa kwasica cewkowa). Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) ● Suchy kaszel (śródmiąższowa choroba płuc). ● Zespół rozpadu guza – powikłania metaboliczne, które mogą wystąpić podczas leczenia nowotworu, a czasem nawet bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt obumierających komórek nowotworowych i mogą obejmować: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci. ● Martwica w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) ● Zakażenie głębszych warstw skóry, które szybko się rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanek, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). ● Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie naczyń skóry). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie podczas pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu należy zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach lub opóźnić jej podanie w zależności od wartości nadiru i odpowiedzi hematologicznej (patrz punkt 4.2). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie epizodów gorączkowych. Zaleca się również, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy <30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów leczonych azacytydyną w postaci dożylnej w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu. Ponadto u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukaemia, CML) leczonych azacytydyną i etopozydem rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do <20 mmol/l w połączeniu z zasadowym moczem i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy <3 mmol/l). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie fachowemu personelowi medycznemu występowanie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle obserwować w kierunku toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby oraz oznaczyć stężenie kreatyniny i wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz także punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA- AML-001) i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobami układu krążenia lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość występowania zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Azculem oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działanie hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji azacytydyny z innymi lekami.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem azacytydyny wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane odnotowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmowały gorączkę neutropeniczną (8,0%) i niedokrwistość (2,3%), które zgłaszano również w badaniach uzupełniających (CALGB 9221 i CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (niektóre ze skutkiem śmiertelnym), małopłytkowość (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne [np. krwotok mózgowy (0,5%), krwotok z przewodu pokarmowego (0,8%) i krwotok śródczaszkowy (0,5%)]. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym małopłytkowość, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.-4.), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zwykle stopnia 1.-2.) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia (77,1%; zwykle stopnia 1.-2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥10%) odnotowanymi w badaniu AZA-AML-001 w grupie leczonej azacytydyną były gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) i gorączka 6 (10,6%). Inne, rzadziej zgłaszane ciężkie działania niepożądane w grupie leczonej azacytydyną obejmowały posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie układu moczowego (3,0%), małopłytkowość (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) i duszność (2,1%). Najczęściej zgłaszanymi (≥30%) działaniami niepożądanymi podczas leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) i biegunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%; zazwyczaj stopnia 1.-2.) i zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) i neutropenia (30,1%; zazwyczaj stopnia 3.-4.). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, obserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek z głównych badań klinicznych. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (badania kliniczne i po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu) Bardzo często: zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie nosogardzieli Często: posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi* Częstość nieznana: zezpół różnicowania *, a Bardzo często: gorączka neutropeniczna*, Często: pancytopenia*, 7 Bardzo często: neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość Często: niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Bardzo często: anoreksja, zmniejszony apetyt, hipokaliemia Często: odwodnienie Rzadko: zespół rozpadu guza Bardzo często: bezsenność Często: stan splątania, lęk Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy Często: krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg Często: krwotok oczny, krwotok spojówkowy Często: wysięk osierdziowy Niezbyt często: zapalenie osierdzia Często: Niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiak Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa Często: wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani Rzadko: choroba śródmiąższowa płuc Bardzo często: biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu i w obrębie brzucha) Często: krwotok żołądkowojelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, dyspepsja Niezbyt często: niewydolność wątroby*, postępująca śpiączka wątrobowa Bardzo często: wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe Często: plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wysypka plamkowa Niezbyt często: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry Częstość nieznana: zapalenie naczyń skóry Bardzo często: bóle stawów, bóle mięśniowoszkieletowe (w tym pleców, kości i kończyn) Często: skurcze mięśni, ból mięśni Często: niewydolność nerek*, Niezbyt często: nerkowa kwasica 8 Często: krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy Niezbyt często: cewkowa Bardzo często: gorączka*, zmęczenie, astenia, ból w klatce piersiowej, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia (nieokreślona) Często: siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu wstrzyknięcia), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika Rzadko: martwica w miejscu wstrzyknięcia Bardzo często: zmniejszenie masy ciała * = zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną obejmują niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i leukopenię, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia, po czym występują one z mniejszą częstością u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i (lub) w miarę potrzeb wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G- CSF) w neutropenii oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości. Zakażenia Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna, i zapalenie płuc, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Zakażenia można leczyć, stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienie U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok z przewodu pokarmowego i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem małopłytkowością. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej należy natychmiast przerwać stosowanie azacytydyny i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem wstrzyknięcia. Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia azacytydyną ani do zmniejszenia dawki azacytydyny w badaniach głównych. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w kolejnych cyklach. Działania 9 niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, rumień i zmiany skórne, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Te reakcje skórne należy odróżnić od zakażeń tkanek miękkich, występujących czasami w miejscu wstrzyknięcia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit związane z leczeniem azacytydyną obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi w przypadku nudności i wymiotów, lekami przeciwbiegunkowymi w przypadku biegunki oraz lekami przeczyszczającymi i (lub) środkami zmiękczającymi stolec w przypadku zaparć. Działania niepożądane dotyczące nerek U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i zgon (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki zgonu podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego umożliwiającego włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo- naczyniowego lub chorobą płuc w wywiadzie wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥85 lat [dla 14 (5,9%) pacjentów w wieku ≥85 lat leczonych w badaniu AZA-AML-001]. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 28 dzieci i nastolatków (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat) leczono azacytydyną z powodu MDS (n = 10) lub młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (ang. juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML) (n = 18) (patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w całej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, małopłytkowość i gorączka neutropeniczna, oraz zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia i wymioty. U trzech (3) pacjentów wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA-AML-004 7 dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) było leczonych azacytydyną z powodu AML w celu leczenia nawrotu molekularnego po pierwszej całkowitej remisji [CR1] (patrz punkt 5.1). U wszystkich 7 pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, 10 małopłytkowość, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania podawania leku (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby dzieci i młodzieży leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21- 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.