Azacitidine Pharmascience

Kiedy nie stosować leku Azacitidine Pharmascience • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby, • jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azacitidine Pharmascience należy omówić z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta: • występuje zmniejszona liczba płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych, • występuje choroba nerek, • występuje choroba wątroby, • w przeszłości występowała choroba serca, zawał mięśnia sercowego lub jakakolwiek choroba płuc. Lek Azacitidine Pharmascience może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4). Badania krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azacitidine Pharmascience i na początku każdego okresu leczenia (tzw. „cyklu”) będą wykonane badania krwi. Celem tych badań jest sprawdzenie czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek, i czy wątroba oraz nerki pracują prawidłowo. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Azacitidine Pharmascience u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Azacitidine Pharmascience a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Azacitidine Pharmascience może bowiem wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Również niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania leku Azacitidine Pharmascience. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Nie należy stosować leku Azacitidine Pharmascience w czasie ciąży, ponieważ może być szkodliwy dla dziecka. Kobiety, które mogą zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Pharmascience i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o zajściu w ciążę w trakcie leczenia tym lekiem. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azacitidine Pharmascience. Nie wiadomo, czy azacytydyna przenika do mleka kobiecego. Wpływ na płodność Mężczyźni nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia lekiem Azacitidine Pharmascience. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Pharmascience i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie przed rozpoczęciem tego leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Jeżeli wystąpią działania niepożądane takie, jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy wystąpienie któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych: • Senność, drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą być to objawy niewydolności wątroby i mogą zagrażać życiu. • Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub osłabienie apetytu oraz uczucie dezorientacji, niepokój lub zmęczenie. Mogą być to objawy niewydolności nerek, które mogą zagrażać życiu. • Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby białych krwinek, które może zagrażać życiu. • Ból w klatce piersiowej lub zadyszka, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane „zapaleniem płuc” i może ono zagrażać życiu. • Krwawienie. Takie, jak krew w stolcu z powodu krwawienia w żołądku lub jelicie lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. • Trudności z oddychaniem, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Przyczyną może być reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości). Inne działania niepożądane to: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Pacjent może czuć się zmęczony i być blady. • Zmniejszona liczba białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent ma również większą podatność na zakażenia. • Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent ma większą podatność na krwawienia i siniaki. • Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. • Zapalenie płuc. • Bóle w klatce piersiowej, zadyszka. • Zmęczenie. • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. • Utrata apetytu. • Bóle stawów. • Siniaki. • Wysypka. • Czerwone lub fioletowe kropki pod skórą. • Bóle brzucha. • Świąd. • Gorączka. • Ból nosa i gardła. • Zawroty głowy. • Ból głowy. • Kłopoty ze spaniem (bezsenność). • Krwawienie z nosa. • Bóle mięśni. • Osłabienie. • Zmniejszenie masy ciała. • Małe stężenie potasu we krwi. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) • Krwawienie wewnątrz czaszki. • Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Przyczyną może być mała liczba białych krwinek we krwi. • Niewydolność szpiku kostnego. Może prowadzić do małej liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. • Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejszona jest liczba czerwonych i białych krwinek i płytek krwi. • Zakażenie moczu. • Zakażenie wirusowe wywołujące opryszczkę na wardze. • Krwawiące dziąsła, krwawienia w żołądku lub jelicie, krwawienia z okolicy odbytu z powodu hemoroidów (krwotok hemoroidalny), krwawienie w oku, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). • Krew w moczu. • Owrzodzenie jamy ustnej lub języka. • Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich: obrzęk, twarde guzki, siniaki, krwawienie w skórze (krwiaki), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. • Zaczerwienienie skóry. • Zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej). • Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła. • Bóle nosa lub katar, lub ból zatok (zapalenie zatok). • Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie). • Zadyszka podczas poruszania się. • Bóle gardła i krtani. • Niestrawność. • Ospałość. • Ogólne złe samopoczucie. • Lęk. • Dezorientacja. • Nadmierne wypadanie włosów. • Niewydolność nerek. • Odwodnienie. • Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). • Omdlenie. • Spadek ciśnienia krwi po powstaniu (niedociśnienie ortostatyczne), który prowadzi do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. • Senność. • Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. • Choroba wpływająca na jelita, która może powodować gorączkę, wymioty oraz ból brzucha (zapalenie uchyłków). • Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). • Dreszcze. • Skurcze mięśni. • Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). • Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100) • Reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości). • Drżenia. • Niewydolność wątroby. • Duże, koloru śliwkowego, wypukłe, bolesne plamy na skórze, z gorączką. • Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry). • Stan zapalny zewnętrznej błony serca (zapalenie osierdzia). Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000) • Suchy kaszel. • Niebolesne obrzmienie koniuszków palców (palce pałeczkowate). • Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt obumierających komórek nowotworowych i mogą to być: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego, oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zakażenie głębokich warstw skóry, które się szybko rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanki, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). • Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie naczyń skóry). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem leczonych azacytydyną z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyaana jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, zgłaszano u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali personelowi medycznemu wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz wodorowęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca, związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachować ostrożności przepisując azacytydynę tym pacjentom. Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano martwicze zapalenie powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy przerwać podawanie azacytydyny pacjentom, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia. Należy tych pacjentów starannie monitorować i zastosować odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące działanie azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, odnotowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) to neutropenia z gorączką (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), które zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach to zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenia (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowo- jelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.- 2.) lub odczyny w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.- 2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA-AML-001 w grupie azacytydyny to gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączka (10,6%). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie azacytydyny to posocznica (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznica neutropeniczna (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.- 2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%; zazwyczaj stopnia 1.- 2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%; zazwyczaj stopnia 3.- 4.). 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1: działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu) Bardzo często: zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zapalenie jamy nosowo-gardłowej Często: posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi* Częstość nieznana: zespół różnicowaa nia*, Bardzo często: gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często: pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości Bardzo często: anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia Często: odwodnienie Rzadko: zespół rozpadu guza Bardzo często: bezsenność Często: stan splątania, lęk Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy Często: krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg Często: krwotok oczny, krwotok spojówkowy unkarłazdądówów i nieznana Zakażenia zapalenie płuc* (w posocznica* (w tym martwicze i zarażenia tym bakteryjne, bakteryjna, wirusowa i zapalenie pasożytnicze wirusowe grzybicza), posocznica powięzi* i grzybicze), neutropeniczna*, zapalenie jamy zakażenie dróg nosowo-gardłowej oddechowych (w tym górnych dróg oddechowych i oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry Nowotwory zespół łagodne, złośliwe i różnicowa- nieokreślone nia*, a (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i gorączka pancytopenia*, układu chłonnego neutropeniczna*, niewydolność szpiku neutropenia, kostnego leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość Zaburzenia reakcje układu nadwrażliwości immunologicznego Zaburzenia anoreksja, odwodnienie zespół metabolizmu i zmniejszone rozpadu guza odżywiania łaknienie, hipokaliemia Zaburzenia bezsenność stan splątania, lęk psychiczne Zaburzenia zawroty głowy, ból krwotok układu głowy śródczaszkowy*, nerwowego omdlenie, senność, letarg Zaburzenia oka krwotok oczny, krwotok spojówkowy 7 Często: wysięk osierdziowy Niezbyt często: zapalenie osierdzia Często: niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa Często: wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani Rzadko: choroba śródmiąższowa płuc Bardzo często: biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza) Często: krwotok żołądkowojelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja Niezbyt często: niewydolność wątroby*, postępująca śpiączka wątrobowa Bardzo często: wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe Często: plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe Niezbyt często: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac. pyoderma gangrenosum) Częstość nieznana: zapalenie naczyń skóry Bardzo często: bóle stawów, bóle mięśniowoszkieletowe (w tym pleców, kości i ból w kończynie) Często: skurcze mięśni, bóle mięśniowe Często: niewydolność nerek*, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy Niezbyt często: nerkowa kwasica cewkowa Bardzo często: gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony) Często: siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu wstrzyknięcia), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika Rzadko: martwica miejsca wstrzyknięcia (w miejscu wstrzyknięcia) Bardzo często: zmniejszenie masy ciała unkarłazdądówów i nieznana Zaburzenia serca wysięk osierdziowy zapalenie osierdzia Zaburzenia niedociśnienie naczyniowe tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki Zaburzenia duszność, wysięk opłucnowy, choroba układu krwawienie z nosa duszność wysiłkowa, ból śródmiąższow oddechowego, gardła i krtani a płuc klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia biegunka, wymioty, krwotok żołądkowo- żołądka i jelit zaparcia, nudności, jelitowy* (w tym krwotok ból brzucha (w tym z jamy ustnej), krwotok dyskomfort brzucha i hemoroidalny, zapalenie nadbrzusza) jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja Zaburzenia niewydolność wątroby i dróg wątroby*, żółciowych postępująca śpiączka wątrobowa Zaburzenia skóry wybroczyny plamica, łysienie, ostra zapalenie i tkanki punktowe, świąd (w pokrzywka, rumień, gorączkowa naczyń skóry podskórnej tym uogólniony), wybroczyny plamkowe dermatoza wysypka, podskórne neutrofilowa, wylewy krwawe ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac. pyoderma gangrenosum) Zaburzenia bóle stawów, bóle skurcze mięśni, bóle mięśniowo- mięśniowo- mięśniowe szkieletowe szkieletowe (w tym i tkanki łącznej pleców, kości i ból w kończynie) Zaburzenia nerek niewydolność nerkowa i dróg moczowych nerek*, krwiomocz, kwasica podwyższone stężenie cewkowa kreatyniny w surowicy Zaburzenia ogólne gorączka*, siniaki, krwiaki, martwica i stany w miejscu zmęczenie, stwardnienie, wysypka, miejsca podania osłabienie, bóle klatki świąd, stan zapalny, wstrzyknięcia piersiowej, odbarwienie, guzki i (w miejscu rumień w miejscu krwotok (w miejscu wstrzyknięcia) podania, ból w wstrzyknięcia), złe miejscu podania, samopoczucie, dreszcze, odczyn w miejscu krwawienie w miejscu podania wkłucia cewnika (nieokreślony) Badania zmniejszenie masy diagnostyczne ciała *= rzadko zgłaszano przypadki zgonów a = patrz punkt 4.4 8 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną to niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i(lub) w razie konieczności wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Zakażenia Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka zakażeń. U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G- CSF) w neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio lub związaną z leczeniem - trombocytopenią. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych, leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania stosowania azacytydyny, ani do zmniejszenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia. Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, to zaparcia, biegunka, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i (lub) produktami na zaparcia, zmiękczającymi stolec. Działania niepożądane ze strony nerek U pacjentów leczonych azacytydyną były zgłaszane zaburzenia czynności nerek, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek i śmierć (patrz punkt 4.4). 9 Działania niepożądane ze strony wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, podczas leczenia azacytydyną zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo- naczyniowego lub chorobą płuc, wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML), leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 wzięło udział 14 [5,9%] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 azacytydyną leczono 28 pacjentów (dzieci i młodzież w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. Juvenile Myelomonocytic Leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów (dzieci w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów w populacji dzieci i młodzieży leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 10