Vagifem

Wywiad lekarski i regularne kontrole Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, kiedy pacjentka decyduje się czy zastosować hormonalną terapię zastępczą lub kontynuować jej stosowanie. Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (z powodu niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem. Przed rozpoczęciem stosowania (lub wznowieniem) HTZ lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badania np. badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeżeli będą konieczne. Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie leku Vagifem, powinna przynajmniej raz w roku konsultować się z lekarzem. Podczas wizyt kontrolnych powinna omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji stosowania leku Vagifem. Pacjentki powinny regularnie wykonywać badania przesiewowe piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Vagifem W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń lub wynikających z nich wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem przed rozpoczęciem stosowania leku Vagifem. Nie stosować leku Vagifem, jeśli u pacjentki: • stwierdzono alergię (nadwrażliwość) na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników leku Vagifem (wymienionych w punkcie 6, „Zawartość opakowania i inne informacje”); • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się raka piersi; • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się nowotwór zależny od estrogenów, np. rak endometrium (rak błony śluzowej macicy); • stwierdzono występowanie niewyjaśnionego krwawienia z pochwy; • stwierdzono nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (przerost endometrium), które nie było leczone; • rozpoznano lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica), np. w kończynach dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płucach (zatorowość płucna); • występuje zaburzenie krzepnięcia krwi (jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • występuje lub wystąpiła ostatnio choroba wywołana zakrzepami krwi w tętnicach, np. zawał mięśnia sercowego, udar lub dławica piersiowa; • rozpoznano lub występowała w przeszłości choroba wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy; • rozpoznano rzadkie zaburzenie krwi - porfirię, która jest przekazywana rodzinnie (dziedziczona). Jeśli którekolwiek z wyżej wymienionych schorzeń wystąpi po raz pierwszy w trakcie stosowania leku Vagifem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i skontaktować się jak najszybciej z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości niżej wymienionych chorób, gdyż podczas stosowania leku Vagifem mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się. W takich przypadkach lekarz może stwierdzić potrzebę częstszych kontroli. • astma; • padaczka; • cukrzyca; • kamica żółciowa; • zwiększone ciśnienie krwi; • migrena lub silne bóle głowy; • choroba wątroby, np. łagodny guz wątroby; • występowanie błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości; • choroba wpływająca na błonę bębenkową i słuch - otoskleroza; • choroba układu immunologicznego wpływająca na wiele narządów - toczeń rumieniowaty układowy; • zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów zależnych od estrogenów (rak piersi u matki, siostry lub babki); • zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów krwi (patrz „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył)”); • mięśniaki macicy; • bardzo duże stężenie tłuszczów (trójglicerydów) we krwi; • zatrzymanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek; • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy przerwać stosowanie leku Vagifem i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych stanów w trakcie stosowania HTZ: • migrenowy ból głowy, który pojawił się po raz pierwszy; • żółte zabarwienie skóry i oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby; • obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła, lub trudności z przełykaniem albo pokrzywka, jednocześnie z utrudnionym oddychaniem, które wskazują na obrzęk naczynioruchowy; • znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawy to np. ból głowy, uczucie zmęczenia i zawroty głowy); • wystąpienie któregokolwiek ze schorzeń wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Vagifem” powyżej; • jeśli pacjentka jest w ciąży; • jeśli u pacjentki wystąpią objawy zakrzepów krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie kończyn dolnych, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu. Więcej informacji, patrz w punkcie „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył)”. Uwaga: lek Vagifem nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy skonsultować się z lekarzem. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie przez długi czas w HTZ tabletek zawierających wyłącznie estrogen, może zwiększyć ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy (endometrium). Nie wiadomo czy podobne ryzyko istnieje podczas powtarzanego lub przedłużanego (dłuższego niż jeden rok) stosowania leku Vagifem. Jednak lek Vagifem w bardzo małym stopniu ulega wchłanianiu do krwi i dlatego dodawanie progestagenu nie jest konieczne. Krwawienie bądź plamienie nie jest zwykle powodem do niepokoju, ale należy skonsultować się z lekarzem. Może być to objaw pogrubienia endometrium. Opisane niżej zagrożenia dotyczą stosowanych w ramach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) leków, które krążą we krwi. Natomiast lek Vagifem przeznaczony jest do stosowania miejscowo w pochwie i wchłania się do krwi w bardzo niewielkim stopniu. Pogorszenie lub nawrót wspomnianych niżej zaburzeń w trakcie stosowania leku V agifem jest mniej prawdopodobne, ale w razie jakichkolwiek obaw należy zgłosić się do lekarza. Rak piersi Dane wskazują, że stosowanie leku Vagifem nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet, które nigdy wcześniej na niego nie chorowały. Nie wiadomo, czy lek Vagifem może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które chorowały na raka piersi. Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zauważenia którejkolwiek ze zmian: • zapadanie się skóry, • zmiany brodawki sutkowej, • obecność guzków, które są widoczne lub wyczuwalne. Dodatkowo, zaleca się wykonywanie przesiewowych badań mammograficznych zgodnie z zaleceniami lekarza. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Porównanie Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, występuje u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył) Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest od 1,3- do 3-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących, zwłaszcza w pierwszym roku stosowania. Powstanie zakrzepów krwi może mieć poważne konsekwencje, a jeśli przeniosą się do płuc, mogą spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć. Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku lub którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza jeżeli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3. „Jeśli planowana jest operacja”); • występuje znaczna nadwaga (WMC > 30 kg/m2); • występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe, które wymagają długotrwałego przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u pacjentki lub kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • występuje toczeń rumieniowaty układowy; • zdiagnozowano raka. Jeśli wystąpią objawy zakrzepów krwi, patrz „Należy przerwać stosowanie leku Vagifem i natychmiast skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat szacuje się na 4 do 7 na 1000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących wyłącznie estrogenową HTZ przez ponad 5 lat liczba przypadków wyniesie od 5 do 8 przypadków na 1000 (tzn. 1 dodatkowy przypadek). Choroba serca (zawał serca) U kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ nie występuje zwiększone ryzyko rozwoju choroby serca. Udar Ryzyko wystąpienia udaru jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru spowodowanych stosowaniem HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat szacuje się średnio na 8 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosują HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie 11 na 1000 kobiet (tzn. 3 dodatkowe przypadki). Inne stany HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Ryzyko prawdopodobnej utraty pamięci może być w pewnym stopniu większe u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy skonsultować się z lekarzem. Lek Vagifem a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach roślinnych lub innych produktach naturalnych. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami jest niewielkie, ponieważ lek Vagifem stosowany jest miejscowo dopochwowo. Lek Vagifem może wpływać na inne miejscowe leczenie stosowane dopochwowo. Ciąża i karmienie piersią Lek Vagifem jest przeznaczony do stosowania tylko przez kobiety w wieku pomenopauzalnym. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie wiadomo o wpływie leku Vagifem na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wymienione niżej schorzenia zgłaszane są częściej u kobiet stosujących w ramach HTZ leki, które krążą we krwi, niż u kobiet, które nie stosują HTZ. Ryzyko to w mniejszym stopniu dotyczy leków podawanych dopochwowo, takich jak lek Vagifem: • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); • udar; • prawdopodobnie utrata pamięci, jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2, „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Vagifem”. Często: może dotyczyć mniej niż 1 na 10 kobiet • ból głowy, • ból brzucha, • krwawienie z pochwy, upławy lub odczuwalny dyskomfort. Niezbyt często: może dotyczyć mniej niż 1 na 100 kobiet • zakażenia grzybicze narządów płciowych, • złe samopoczucie (nudności), • wysypka, • zwiększenie masy ciała, • uderzenia gorąca, • nadciśnienie tętnicze. Bardzo rzadko: może dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 kobiet • biegunka, • zatrzymanie płynów, • nasilenie migreny, • uogólniona nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny). W trakcie leczenia estrogenami stosowanymi ogólnoustrojowo zgłaszano następujące działania niepożądane: • kamica pęcherzyka żółciowego, • różne zaburzenia skóry: - odbarwienie skóry zwłaszcza twarzy lub szyi określane jako plamy ciążowe (ostuda); - bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty); - wysypka z charakterystycznym zaczerwienieniem lub bolesnością (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) • Niezdiagnozowane krwawienia z narządów płciowych • Nieleczona hiperplazja endometrium • Przebyta lub czynna idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) • Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) • Czynna lub przebyta niedawno choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń tętniczych (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego) • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą • Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych hormonalna terapia zastępcza (HTZ) powinna być stosowana jedynie w przypadku występowania objawów mających negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Badania lekarskie/badania kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem leczenia hormonalnego należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być wykonywane z uwzględnieniem informacji zebranych podczas wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W trakcie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Profil farmakokinetyczny produktu Vagifem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu podczas leczenia (patrz punkt 5.2), które powinno być wzięte pod uwagę przed rozpoczęciem stosowania HTZ, zwłaszcza w przypadku długoterminowego lub ponownego stosowania tego produktu. Stany wymagające szczególnej uwagi Jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje u pacjentki obecnie, występował w przeszłości i (lub) nasilił się w okresie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione stany, które mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w trakcie leczenia estrogenami: • mięśniaki gładkokomórkowe (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; 5 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl • czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz poniżej); • czynniki ryzyka guzów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych pierwszego stopnia; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca z lub bez powikłań naczyniowych; • kamica żółciowa; • migrena lub (silne) bóle głowy; • toczeń rumieniowaty układowy; • hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej); • padaczka; • astma; • otoskleroza. Podczas leczenia profil farmakokinetyczny produktu Vagifem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu (patrz punkt 5.2). Dlatego też ponowne wystąpienie lub nasilenie się wyżej wymienionych stanów jest mniej prawdopodobne niż podczas ogólnoustrojowego stosowania estrogenów. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w wypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących przypadkach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi; • napady bólów głowy o charakterze migrenowym; • ciąża. Hiperplazja i rak endometrium Kobiety z zachowaną macicą i nieprawidłowymi krwawieniami o nieznanej etiologii oraz kobiety z zachowaną macicą, które wcześniej były leczone estrogenami w monoterapii, przed rozpoczęciem leczenia produktem Vagifem powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia hiperstymulacji/nowotworu złośliwego endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. W przypadku stosowania produktów leczniczych, takich jak Vagifem, zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego, dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. W trakcie leczenia produktem Vagifem, u niektórych pacjentek może się on wchłaniać w niewielkim stopniu ogólnoustrojowo, szczególnie podczas pierwszych dwóch tygodni podawania leku raz na dobę. Jednakże, średnie stężenia (Cśr(0-24)) E2 w osoczu krwi mieściły się w zakresie wartości prawidłowych dla okresu pomenopauzalnego we wszystkich obserwowanych dniach u wszystkich pacjentek (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długoterminowego (dłużej niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego też, w przypadku ponownego zastosowania produktu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku, ze zwróceniem szczególnej uwagi na jakiekolwiek objawy hiperplazji lub raka endometrium. Zgodnie z ogólną zasadą terapia zastępcza estrogenem nie powinna być stosowana dłużej niż jeden rok bez wykonania dodatkowego badania lekarskiego, w tym badania ginekologicznego. Jeśli w dowolnym momencie leczenia pojawi się krwawienie lub plamienie, przyczynę należy zdiagnozować. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub plamień podczas leczenia produktem Vagifem. 6 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego też zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności, jeśli przetrwały u nich ogniska endometriozy. Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową HTZ ogólnoustrojowo. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zaburzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała, WMC > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i nowotwór. Nie ma zgodnego poglądu o możliwym wpływie żylaków na ŻChZZ. Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Zaleca się okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją w przypadku, gdy długotrwałe unieruchomienie jest związane z planową operacją. Leczenia nie należy wznawiać do czasu, aż pacjentka odzyska pełną zdolność ruchową. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń). 7 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku podejrzenia objawów mogących świadczyć o chorobie zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba naczyń wieńcowych Na podstawie danych z randomizowanych badań z grupą kontrolną wykazano brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby naczyń wieńcowych u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojową terapię wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowa terapia wyłącznie estrogenami związana jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne schorzenia Stosowanie estrogenów może powodować retencję płynów i dlatego pacjentki z chorobami serca lub nerek należy dokładnie obserwować. Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, które może prowadzić do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek. Estrogeny egzogenne mogą wywoływać albo zaostrzać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (ang. Corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex–hormone-binding globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Minimalne ogólnoustrojowe wchłanianie estradiolu podczas podawania miejscowego, dopochwowo (patrz punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”) prawdopodobnie skutkuje mniejszym wpływem na wiążące białka osocza w porównaniu z ogólnoustrojowym stosowaniem hormonów. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Dane pochodzące z badania WHI wskazują na to, że istnieje zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. 8 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Zastosowanie dopochwowego aplikatora może spowodować niewielkie miejscowe uszkodzenie, szczególnie u kobiet z ciężkimi zmianami zanikowymi pochwy. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Vagifem oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy spowoduje wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi miejscowymi metodami leczenia stosowanymi dopochwowo.

Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych W badaniach klinicznych z udziałem ponad 673 pacjentek stosujących produkt Vagifem 10 mikrogramów u ponad 497 pacjentek zastosowano leczenie trwające do 52 tygodni. Podczas leczenia produktem Vagifem 10 mikrogramów bardzo rzadko zgłaszano (tj. z porównywalnie małą częstością, jak przy podawaniu placebo) działania niepożądane zależne od estrogenu, takie jak ból piersi, obrzęki obwodowe i krwawienia pomenopauzalne. Nawet, jeśli się pojawiły, najczęściej występowały tylko w początkowym okresie leczenia. Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące częściej u pacjentek leczonych produktem Vagifem 10 mikrogramów niż u pacjentek, którym podawano placebo, i które mogą być związane z leczeniem. Niezbyt często: grzybicze zapalenie sromu i pochwy Często: ból głowy Często: ból brzucha Niezbyt często: nudności 8 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Często: krwawienie z dróg rodnych, upławy lub odczuwalny dyskomfort w obrębie pochwy Niezbyt często: wysypka Niezbyt często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, działania niepożądane wymienione poniżej były zgłaszane przez pacjentki leczone produktem Vagifem 10 mikrogramów i zostały uznane za potencjalnie związane z leczeniem. Nie można ocenić częstości występowania niżej wymienionych działań niepożądanych, ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i nie jest znana wielkość populacji: • nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): rak piersi, rak endometrium; • zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne/wstrząs anafilaktyczny); • zaburzenia metabolizmu i odżywiania: retencja płynów; • zaburzenia psychiczne: bezsenność; • zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny; • zaburzenia naczyniowe: zakrzepica żył głębokich; • zaburzenia żołądka i jelit: biegunka; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka; • zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, ból sromu i pochwy1, świąd narządów płciowych; • zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja w miejscu stosowania2, brak skuteczności leku, uraz związany z użyciem aplikatora3. 1 w tym uczucie pieczenia sromu i pochwy 2 miejscowe reakcje uczuleniowe, w tym rumień sromu i pochwy, rumień narządów płciowych, wysypka sromu i pochwy, wysypka narządów płciowych 3 niewielki miejscowy uraz spowodowany przez aplikator dopochwowy Inne działania niepożądane były zgłaszane w związku z ogólnoustrojowym stosowaniem estrogenów/progestagenów. Ponieważ ryzyko oszacowano na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji, nie wiadomo w jakim stopniu dotyczy ono stosowania miejscowego: • kamica żółciowa; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, choroba Schönleina-Henocha; • prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). 9 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Efekt klasy związany z ogólnoustrojową HTZ Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Nowotwór jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Często: Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Niezbyt często: Współczynnik ryzyka i 95% CI Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w czasie 5 lat Często: 8 Niezbyt często: 1,3 (1,1 – 1,6) Rzadko: 3 (1 – 5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania 10 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Wywiad lekarski i regularne kontrole Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, kiedy pacjentka decyduje się czy zastosować hormonalną terapię zastępczą lub kontynuować jej stosowanie. Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (z powodu niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem. Strona 2 z 9 Przed rozpoczęciem stosowania (lub wznowieniem) HTZ lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badania np. badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeżeli będą konieczne. Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie leku Vagifem, powinna przynajmniej raz w roku konsultować się z lekarzem. Podczas wizyt kontrolnych powinna omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji stosowania leku Vagifem. Pacjentki powinny regularnie wykonywać badania przesiewowe piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Vagifem W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń lub wynikających z nich wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem przed rozpoczęciem stosowania leku Vagifem. Nie stosować leku Vagifem, jeśli u pacjentki: • stwierdzono alergię (nadwrażliwość) na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników leku Vagifem (wymienionych w punkcie 6, „Zawartość opakowania i inne informacje”); • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się raka piersi; • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się nowotwór zależny od estrogenów, np. rak endometrium (rak błony śluzowej macicy); • stwierdzono występowanie niewyjaśnionego krwawienia z pochwy; • stwierdzono nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (przerost endometrium), które nie było leczone; • rozpoznano lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica), np. w kończynach dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płucach (zatorowość płucna); • występuje zaburzenie krzepnięcia krwi (jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • występuje lub wystąpiła ostatnio choroba wywołana zakrzepami krwi w tętnicach, np. zawał mięśnia sercowego, udar lub dławica piersiowa; • rozpoznano lub występowała w przeszłości choroba wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy; • rozpoznano rzadkie zaburzenie krwi - porfirię, która jest przekazywana rodzinnie (dziedziczona). Jeśli którekolwiek z wyżej wymienionych schorzeń wystąpi po raz pierwszy w trakcie stosowania leku Vagifem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i skontaktować się jak najszybciej z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości niżej wymienionych chorób, gdyż podczas stosowania leku Vagifem mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się. W takich przypadkach lekarz może stwierdzić potrzebę częstszych kontroli. • astma; • padaczka; • cukrzyca; • kamica żółciowa; • zwiększone ciśnienie krwi; • migrena lub silne bóle głowy; • choroba wątroby, np. łagodny guz wątroby; • występowanie błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości; • choroba wpływająca na błonę bębenkową i słuch - otoskleroza; • choroba układu immunologicznego wpływająca na wiele narządów - toczeń rumieniowaty układowy; • zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów zależnych od estrogenów (rak piersi u matki, siostry lub babki); • zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów krwi (patrz „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył)”); • mięśniaki macicy; Strona 3 z 9 • bardzo duże stężenie tłuszczów (trójglicerydów) we krwi; • zatrzymanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek; • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy przerwać stosowanie leku Vagifem i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych stanów w trakcie stosowania HTZ: • migrenowy ból głowy, który pojawił się po raz pierwszy; • żółte zabarwienie skóry i oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby; • obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła, lub trudności z przełykaniem albo pokrzywka, jednocześnie z utrudnionym oddychaniem, które wskazują na obrzęk naczynioruchowy; • znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawy to np. ból głowy, uczucie zmęczenia i zawroty głowy); • wystąpienie któregokolwiek ze schorzeń wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Vagifem” powyżej; • jeśli pacjentka jest w ciąży; • jeśli u pacjentki wystąpią objawy zakrzepów krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie kończyn dolnych, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu. Więcej informacji, patrz w punkcie „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył)”. Uwaga: lek Vagifem nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy skonsultować się z lekarzem. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie przez długi czas w HTZ tabletek zawierających wyłącznie estrogen, może zwiększyć ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy (endometrium). Nie wiadomo czy podobne ryzyko istnieje podczas powtarzanego lub przedłużanego (dłuższego niż jeden rok) stosowania leku Vagifem. Jednak lek Vagifem w bardzo małym stopniu ulega wchłanianiu do krwi i dlatego dodawanie progestagenu nie jest konieczne. Krwawienie bądź plamienie nie jest zwykle powodem do niepokoju, ale należy skonsultować się z lekarzem. Może być to objaw pogrubienia endometrium. Opisane niżej zagrożenia dotyczą stosowanych w ramach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) leków, które krążą we krwi. Natomiast lek Vagifem przeznaczony jest do stosowania miejscowo w pochwie i wchłania się do krwi w bardzo niewielkim stopniu. Pogorszenie lub nawrót wspomnianych niżej zaburzeń w trakcie stosowania leku V agifem jest mniej prawdopodobne, ale w razie jakichkolwiek obaw należy zgłosić się do lekarza. Rak piersi Dane wskazują, że stosowanie leku Vagifem nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet, które nigdy wcześniej na niego nie chorowały. Nie wiadomo, czy lek Vagifem może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które chorowały na raka piersi. Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zauważenia którejkolwiek ze zmian: • zapadanie się skóry, • zmiany brodawki sutkowej, • obecność guzków, które są widoczne lub wyczuwalne. Dodatkowo, zaleca się wykonywanie przesiewowych badań mammograficznych zgodnie z zaleceniami lekarza. Strona 4 z 9 Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Porównanie Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, występuje u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył) Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest od 1,3- do 3-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących, zwłaszcza w pierwszym roku stosowania. Powstanie zakrzepów krwi może mieć poważne konsekwencje, a jeśli przeniosą się do płuc, mogą spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć. Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku lub którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza jeżeli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3. „Jeśli planowana jest operacja”); • występuje znaczna nadwaga (WMC > 30 kg/m2); • występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe, które wymagają długotrwałego przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u pacjentki lub kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • występuje toczeń rumieniowaty układowy; • zdiagnozowano raka. Jeśli wystąpią objawy zakrzepów krwi, patrz „Należy przerwać stosowanie leku Vagifem i natychmiast skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat szacuje się na 4 do 7 na 1000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących wyłącznie estrogenową HTZ przez ponad 5 lat liczba przypadków wyniesie od 5 do 8 przypadków na 1000 (tzn. 1 dodatkowy przypadek). Choroba serca (zawał serca) U kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ nie występuje zwiększone ryzyko rozwoju choroby serca. Udar Ryzyko wystąpienia udaru jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru spowodowanych stosowaniem HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat szacuje się średnio na 8 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosują HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie 11 na 1000 kobiet (tzn. 3 dodatkowe przypadki). Inne stany Strona 5 z 9 HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Ryzyko prawdopodobnej utraty pamięci może być w pewnym stopniu większe u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy skonsultować się z lekarzem. Lek Vagifem a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach roślinnych lub innych produktach naturalnych. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami jest niewielkie, ponieważ lek Vagifem stosowany jest miejscowo dopochwowo. Lek Vagifem może wpływać na inne miejscowe leczenie stosowane dopochwowo. Ciąża i karmienie piersią Lek Vagifem jest przeznaczony do stosowania tylko przez kobiety w wieku pomenopauzalnym. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie wiadomo o wpływie leku Vagifem na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wymienione niżej schorzenia zgłaszane są częściej u kobiet stosujących w ramach HTZ leki, które krążą we krwi, niż u kobiet, które nie stosują HTZ. Ryzyko to w mniejszym stopniu dotyczy leków podawanych dopochwowo, takich jak lek Vagifem: • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); • udar; • prawdopodobnie utrata pamięci, jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2, „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Vagifem”. Często: może dotyczyć mniej niż 1 na 10 kobiet • ból głowy, • ból brzucha, • krwawienie z pochwy, upławy lub odczuwalny dyskomfort. Niezbyt często: może dotyczyć mniej niż 1 na 100 kobiet • zakażenia grzybicze narządów płciowych, • złe samopoczucie (nudności), • wysypka, • zwiększenie masy ciała, • uderzenia gorąca, • nadciśnienie tętnicze. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • biegunka, • zatrzymanie płynów, • nasilenie migreny, • uogólniona nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny), • problemy ze snem, • świąd pochwy i narządów płciowych, • świąd, • pokrzywka, • reakcja uczuleniowa w miejscu stosowania, jak wysypka narządów płciowych, • uraz związany z użyciem aplikatora, • brak działania leku, • rak piersi, • rak endometrium, • zakrzepica żył głębokich, • hiperplazja endometrium, • ból sromu i pochwy, • reakcja w miejscu stosowania. Strona 7 z 9 W trakcie leczenia estrogenami stosowanymi ogólnoustrojowo zgłaszano następujące działania niepożądane: • kamica pęcherzyka żółciowego, • różne zaburzenia skóry: - odbarwienie skóry zwłaszcza twarzy lub szyi określane jako plamy ciążowe (ostuda); - bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty); - wysypka z charakterystycznym zaczerwienieniem lub bolesnością (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) • Niezdiagnozowane krwawienia z narządów płciowych • Nieleczona hiperplazja endometrium • Przebyta lub czynna idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) • Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) • Czynna lub przebyta niedawno choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń tętniczych (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego) • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą • Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych hormonalna terapia zastępcza (HTZ) powinna być stosowana jedynie w przypadku występowania objawów mających negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Badania lekarskie/badania kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem leczenia hormonalnego należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być wykonywane z uwzględnieniem informacji zebranych podczas wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W trakcie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Profil farmakokinetyczny produktu Vagifem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu podczas leczenia (patrz punkt 5.2), które powinno być wzięte pod uwagę przed rozpoczęciem stosowania HTZ, zwłaszcza w przypadku długoterminowego lub ponownego stosowania tego produktu. Stany wymagające szczególnej uwagi Jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje u pacjentki obecnie, występował w przeszłości i (lub) nasilił się w okresie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione stany, które mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w trakcie leczenia estrogenami: • mięśniaki gładkokomórkowe (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; 5 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl • czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz poniżej); • czynniki ryzyka guzów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych pierwszego stopnia; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca z lub bez powikłań naczyniowych; • kamica żółciowa; • migrena lub (silne) bóle głowy; • toczeń rumieniowaty układowy; • hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej); • padaczka; • astma; • otoskleroza. Podczas leczenia profil farmakokinetyczny produktu Vagifem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu (patrz punkt 5.2). Dlatego też ponowne wystąpienie lub nasilenie się wyżej wymienionych stanów jest mniej prawdopodobne niż podczas ogólnoustrojowego stosowania estrogenów. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w wypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących przypadkach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi; • napady bólów głowy o charakterze migrenowym; • ciąża. Hiperplazja i rak endometrium Kobiety z zachowaną macicą i nieprawidłowymi krwawieniami o nieznanej etiologii oraz kobiety z zachowaną macicą, które wcześniej były leczone estrogenami w monoterapii, przed rozpoczęciem leczenia produktem Vagifem powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia hiperstymulacji/nowotworu złośliwego endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. W przypadku stosowania produktów leczniczych, takich jak Vagifem, zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego, dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. W trakcie leczenia produktem Vagifem, u niektórych pacjentek może się on wchłaniać w niewielkim stopniu ogólnoustrojowo, szczególnie podczas pierwszych dwóch tygodni podawania leku raz na dobę. Jednakże, średnie stężenia (Cśr(0-24)) E2 w osoczu krwi mieściły się w zakresie wartości prawidłowych dla okresu pomenopauzalnego we wszystkich obserwowanych dniach u wszystkich pacjentek (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długoterminowego (dłużej niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego też, w przypadku ponownego zastosowania produktu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku, ze zwróceniem szczególnej uwagi na jakiekolwiek objawy hiperplazji lub raka endometrium. Zgodnie z ogólną zasadą terapia zastępcza estrogenem nie powinna być stosowana dłużej niż jeden rok bez wykonania dodatkowego badania lekarskiego, w tym badania ginekologicznego. Jeśli w dowolnym momencie leczenia pojawi się krwawienie lub plamienie, przyczynę należy zdiagnozować. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub plamień podczas leczenia produktem Vagifem. 6 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego też zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności, jeśli przetrwały u nich ogniska endometriozy. Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową HTZ ogólnoustrojowo. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zaburzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała, WMC > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i nowotwór. Nie ma zgodnego poglądu o możliwym wpływie żylaków na ŻChZZ. Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Zaleca się okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją w przypadku, gdy długotrwałe unieruchomienie jest związane z planową operacją. Leczenia nie należy wznawiać do czasu, aż pacjentka odzyska pełną zdolność ruchową. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń). 7 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku podejrzenia objawów mogących świadczyć o chorobie zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba naczyń wieńcowych Na podstawie danych z randomizowanych badań z grupą kontrolną wykazano brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby naczyń wieńcowych u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojową terapię wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowa terapia wyłącznie estrogenami związana jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne schorzenia Stosowanie estrogenów może powodować retencję płynów i dlatego pacjentki z chorobami serca lub nerek należy dokładnie obserwować. Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, które może prowadzić do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek. Estrogeny egzogenne mogą wywoływać albo zaostrzać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (ang. Corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex–hormone-binding globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Minimalne ogólnoustrojowe wchłanianie estradiolu podczas podawania miejscowego, dopochwowo (patrz punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”) prawdopodobnie skutkuje mniejszym wpływem na wiążące białka osocza w porównaniu z ogólnoustrojowym stosowaniem hormonów. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Dane pochodzące z badania WHI wskazują na to, że istnieje zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. 8 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Zastosowanie dopochwowego aplikatora może spowodować niewielkie miejscowe uszkodzenie, szczególnie u kobiet z ciężkimi zmianami zanikowymi pochwy. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Vagifem oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy spowoduje wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi miejscowymi metodami leczenia stosowanymi dopochwowo.

Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych W badaniach klinicznych z udziałem ponad 673 pacjentek stosujących produkt Vagifem 10 mikrogramów u ponad 497 pacjentek zastosowano leczenie trwające do 52 tygodni. Podczas leczenia produktem Vagifem 10 mikrogramów bardzo rzadko zgłaszano (tj. z porównywalnie małą częstością, jak przy podawaniu placebo) działania niepożądane zależne od estrogenu, takie jak ból piersi, obrzęki obwodowe i krwawienia pomenopauzalne. Nawet, jeśli się pojawiły, najczęściej występowały tylko w początkowym okresie leczenia. Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące częściej u pacjentek leczonych produktem Vagifem 10 mikrogramów niż u pacjentek, którym podawano placebo, i które mogą być związane z leczeniem. Niezbyt często: grzybicze zapalenie sromu i pochwy Często: ból głowy Często: ból brzucha Niezbyt często: nudności 8 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Często: krwawienie z dróg rodnych, upławy lub odczuwalny dyskomfort w obrębie pochwy Niezbyt często: wysypka Niezbyt często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, działania niepożądane wymienione poniżej były zgłaszane przez pacjentki leczone produktem Vagifem 10 mikrogramów i zostały uznane za potencjalnie związane z leczeniem. Nie można ocenić częstości występowania niżej wymienionych działań niepożądanych, ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i nie jest znana wielkość populacji: • nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): rak piersi, rak endometrium; • zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne/wstrząs anafilaktyczny); • zaburzenia metabolizmu i odżywiania: retencja płynów; • zaburzenia psychiczne: bezsenność; • zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny; • zaburzenia naczyniowe: zakrzepica żył głębokich; • zaburzenia żołądka i jelit: biegunka; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka; • zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, ból sromu i pochwy1, świąd narządów płciowych; • zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja w miejscu stosowania2, brak skuteczności leku, uraz związany z użyciem aplikatora3. 1 w tym uczucie pieczenia sromu i pochwy 2 miejscowe reakcje uczuleniowe, w tym rumień sromu i pochwy, rumień narządów płciowych, wysypka sromu i pochwy, wysypka narządów płciowych 3 niewielki miejscowy uraz spowodowany przez aplikator dopochwowy Inne działania niepożądane były zgłaszane w związku z ogólnoustrojowym stosowaniem estrogenów/progestagenów. Ponieważ ryzyko oszacowano na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji, nie wiadomo w jakim stopniu dotyczy ono stosowania miejscowego: • kamica żółciowa; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, choroba Schönleina-Henocha; • prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). 9 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Efekt klasy związany z ogólnoustrojową HTZ Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Nowotwór jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Często: Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Niezbyt często: Współczynnik ryzyka i 95% CI Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w czasie 5 lat Często: 8 Niezbyt często: 1,3 (1,1 – 1,6) Rzadko: 3 (1 – 5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania 10 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Wywiad lekarski i regularne kontrole Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, kiedy pacjentka decyduje się czy zastosować hormonalną terapię zastępczą lub kontynuować jej stosowanie. Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (z powodu niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem. Strona 2 z 9 Przed rozpoczęciem stosowania (lub wznowieniem) HTZ lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badania np. badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeżeli będą konieczne. Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie leku Vagifem, powinna przynajmniej raz w roku konsultować się z lekarzem. Podczas wizyt kontrolnych powinna omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji stosowania leku Vagifem. Pacjentki powinny regularnie wykonywać badania przesiewowe piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Vagifem W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń lub wynikających z nich wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem przed rozpoczęciem stosowania leku Vagifem. Nie stosować leku Vagifem, jeśli u pacjentki: • stwierdzono alergię (nadwrażliwość) na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników leku Vagifem (wymienionych w punkcie 6, „Zawartość opakowania i inne informacje”); • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się raka piersi; • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się nowotwór zależny od estrogenów, np. rak endometrium (rak błony śluzowej macicy); • stwierdzono występowanie niewyjaśnionego krwawienia z pochwy; • stwierdzono nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (przerost endometrium), które nie było leczone; • rozpoznano lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica), np. w kończynach dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płucach (zatorowość płucna); • występuje zaburzenie krzepnięcia krwi (jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • występuje lub wystąpiła ostatnio choroba wywołana zakrzepami krwi w tętnicach, np. zawał mięśnia sercowego, udar lub dławica piersiowa; • rozpoznano lub występowała w przeszłości choroba wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy; • rozpoznano rzadkie zaburzenie krwi - porfirię, która jest przekazywana rodzinnie (dziedziczona). Jeśli którekolwiek z wyżej wymienionych schorzeń wystąpi po raz pierwszy w trakcie stosowania leku Vagifem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i skontaktować się jak najszybciej z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości niżej wymienionych chorób, gdyż podczas stosowania leku Vagifem mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się. W takich przypadkach lekarz może stwierdzić potrzebę częstszych kontroli. • astma; • padaczka; • cukrzyca; • kamica żółciowa; • zwiększone ciśnienie krwi; • migrena lub silne bóle głowy; • choroba wątroby, np. łagodny guz wątroby; • występowanie błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości; • choroba wpływająca na błonę bębenkową i słuch - otoskleroza; • choroba układu immunologicznego wpływająca na wiele narządów - toczeń rumieniowaty układowy; • zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów zależnych od estrogenów (rak piersi u matki, siostry lub babki); • zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów krwi (patrz „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył)”); • mięśniaki macicy; Strona 3 z 9 • bardzo duże stężenie tłuszczów (trójglicerydów) we krwi; • zatrzymanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek; • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy przerwać stosowanie leku Vagifem i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych stanów w trakcie stosowania HTZ: • migrenowy ból głowy, który pojawił się po raz pierwszy; • żółte zabarwienie skóry i oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby; • obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła, lub trudności z przełykaniem albo pokrzywka, jednocześnie z utrudnionym oddychaniem, które wskazują na obrzęk naczynioruchowy; • znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawy to np. ból głowy, uczucie zmęczenia i zawroty głowy); • wystąpienie któregokolwiek ze schorzeń wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Vagifem” powyżej; • jeśli pacjentka jest w ciąży; • jeśli u pacjentki wystąpią objawy zakrzepów krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie kończyn dolnych, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu. Więcej informacji, patrz w punkcie „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył)”. Uwaga: lek Vagifem nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy skonsultować się z lekarzem. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie przez długi czas w HTZ tabletek zawierających wyłącznie estrogen, może zwiększyć ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy (endometrium). Nie wiadomo czy podobne ryzyko istnieje podczas powtarzanego lub przedłużanego (dłuższego niż jeden rok) stosowania leku Vagifem. Jednak lek Vagifem w bardzo małym stopniu ulega wchłanianiu do krwi i dlatego dodawanie progestagenu nie jest konieczne. Krwawienie bądź plamienie nie jest zwykle powodem do niepokoju, ale należy skonsultować się z lekarzem. Może być to objaw pogrubienia endometrium. Opisane niżej zagrożenia dotyczą stosowanych w ramach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) leków, które krążą we krwi. Natomiast lek Vagifem przeznaczony jest do stosowania miejscowo w pochwie i wchłania się do krwi w bardzo niewielkim stopniu. Pogorszenie lub nawrót wspomnianych niżej zaburzeń w trakcie stosowania leku V agifem jest mniej prawdopodobne, ale w razie jakichkolwiek obaw należy zgłosić się do lekarza. Rak piersi Dane wskazują, że stosowanie leku Vagifem nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet, które nigdy wcześniej na niego nie chorowały. Nie wiadomo, czy lek Vagifem może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które chorowały na raka piersi. Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zauważenia którejkolwiek ze zmian: • zapadanie się skóry, • zmiany brodawki sutkowej, • obecność guzków, które są widoczne lub wyczuwalne. Dodatkowo, zaleca się wykonywanie przesiewowych badań mammograficznych zgodnie z zaleceniami lekarza. Strona 4 z 9 Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Porównanie Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, występuje u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żył) Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest od 1,3- do 3-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących, zwłaszcza w pierwszym roku stosowania. Powstanie zakrzepów krwi może mieć poważne konsekwencje, a jeśli przeniosą się do płuc, mogą spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć. Ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku lub którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza jeżeli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3. „Jeśli planowana jest operacja”); • występuje znaczna nadwaga (WMC > 30 kg/m2); • występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe, które wymagają długotrwałego przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u pacjentki lub kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • występuje toczeń rumieniowaty układowy; • zdiagnozowano raka. Jeśli wystąpią objawy zakrzepów krwi, patrz „Należy przerwać stosowanie leku Vagifem i natychmiast skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat szacuje się na 4 do 7 na 1000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących wyłącznie estrogenową HTZ przez ponad 5 lat liczba przypadków wyniesie od 5 do 8 przypadków na 1000 (tzn. 1 dodatkowy przypadek). Choroba serca (zawał serca) U kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ nie występuje zwiększone ryzyko rozwoju choroby serca. Udar Ryzyko wystąpienia udaru jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru spowodowanych stosowaniem HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, liczbę przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat szacuje się średnio na 8 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosują HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie 11 na 1000 kobiet (tzn. 3 dodatkowe przypadki). Inne stany Strona 5 z 9 HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Ryzyko prawdopodobnej utraty pamięci może być w pewnym stopniu większe u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy skonsultować się z lekarzem. Lek Vagifem a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach roślinnych lub innych produktach naturalnych. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami jest niewielkie, ponieważ lek Vagifem stosowany jest miejscowo dopochwowo. Lek Vagifem może wpływać na inne miejscowe leczenie stosowane dopochwowo. Ciąża i karmienie piersią Lek Vagifem jest przeznaczony do stosowania tylko przez kobiety w wieku pomenopauzalnym. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie wiadomo o wpływie leku Vagifem na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wymienione niżej schorzenia zgłaszane są częściej u kobiet stosujących w ramach HTZ leki, które krążą we krwi, niż u kobiet, które nie stosują HTZ. Ryzyko to w mniejszym stopniu dotyczy leków podawanych dopochwowo, takich jak lek Vagifem: • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); • udar; • prawdopodobnie utrata pamięci, jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2, „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Vagifem”. Często: może dotyczyć mniej niż 1 na 10 kobiet • ból głowy, • ból brzucha, • krwawienie z pochwy, upławy lub odczuwalny dyskomfort. Niezbyt często: może dotyczyć mniej niż 1 na 100 kobiet • zakażenia grzybicze narządów płciowych, • złe samopoczucie (nudności), • wysypka, • zwiększenie masy ciała, • uderzenia gorąca, • nadciśnienie tętnicze. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • biegunka, • zatrzymanie płynów, • nasilenie migreny, • uogólniona nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny), • problemy ze snem, • świąd pochwy i narządów płciowych, • świąd, • pokrzywka, • reakcja uczuleniowa w miejscu stosowania, jak wysypka narządów płciowych, • uraz związany z użyciem aplikatora, • brak działania leku, • rak piersi, • rak endometrium, • zakrzepica żył głębokich, • hiperplazja endometrium, • ból sromu i pochwy, • reakcja w miejscu stosowania. Strona 7 z 9 W trakcie leczenia estrogenami stosowanymi ogólnoustrojowo zgłaszano następujące działania niepożądane: • kamica pęcherzyka żółciowego, • różne zaburzenia skóry: - odbarwienie skóry zwłaszcza twarzy lub szyi określane jako plamy ciążowe (ostuda); - bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty); - wysypka z charakterystycznym zaczerwienieniem lub bolesnością (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub importerowi równoległemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) • Niezdiagnozowane krwawienia z narządów płciowych • Nieleczona hiperplazja endometrium • Przebyta lub czynna idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) • Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) • Czynna lub przebyta niedawno choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń tętniczych (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego) • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą • Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych hormonalna terapia zastępcza (HTZ) powinna być stosowana jedynie w przypadku występowania objawów mających negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Badania lekarskie/badania kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem leczenia hormonalnego należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być wykonywane z uwzględnieniem informacji zebranych podczas wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W trakcie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Profil farmakokinetyczny produktu Vagifem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu podczas leczenia (patrz punkt 5.2), które powinno być wzięte pod uwagę przed rozpoczęciem stosowania HTZ, zwłaszcza w przypadku długoterminowego lub ponownego stosowania tego produktu. Stany wymagające szczególnej uwagi Jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje u pacjentki obecnie, występował w przeszłości i (lub) nasilił się w okresie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione stany, które mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w trakcie leczenia estrogenami: • mięśniaki gładkokomórkowe (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; 5 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl • czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz poniżej); • czynniki ryzyka guzów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych pierwszego stopnia; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca z lub bez powikłań naczyniowych; • kamica żółciowa; • migrena lub (silne) bóle głowy; • toczeń rumieniowaty układowy; • hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej); • padaczka; • astma; • otoskleroza. Podczas leczenia profil farmakokinetyczny produktu Vagifem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu (patrz punkt 5.2). Dlatego też ponowne wystąpienie lub nasilenie się wyżej wymienionych stanów jest mniej prawdopodobne niż podczas ogólnoustrojowego stosowania estrogenów. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w wypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących przypadkach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi; • napady bólów głowy o charakterze migrenowym; • ciąża. Hiperplazja i rak endometrium Kobiety z zachowaną macicą i nieprawidłowymi krwawieniami o nieznanej etiologii oraz kobiety z zachowaną macicą, które wcześniej były leczone estrogenami w monoterapii, przed rozpoczęciem leczenia produktem Vagifem powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia hiperstymulacji/nowotworu złośliwego endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. W przypadku stosowania produktów leczniczych, takich jak Vagifem, zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego, dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. W trakcie leczenia produktem Vagifem, u niektórych pacjentek może się on wchłaniać w niewielkim stopniu ogólnoustrojowo, szczególnie podczas pierwszych dwóch tygodni podawania leku raz na dobę. Jednakże, średnie stężenia (Cśr(0-24)) E2 w osoczu krwi mieściły się w zakresie wartości prawidłowych dla okresu pomenopauzalnego we wszystkich obserwowanych dniach u wszystkich pacjentek (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długoterminowego (dłużej niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego też, w przypadku ponownego zastosowania produktu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku, ze zwróceniem szczególnej uwagi na jakiekolwiek objawy hiperplazji lub raka endometrium. Zgodnie z ogólną zasadą terapia zastępcza estrogenem nie powinna być stosowana dłużej niż jeden rok bez wykonania dodatkowego badania lekarskiego, w tym badania ginekologicznego. Jeśli w dowolnym momencie leczenia pojawi się krwawienie lub plamienie, przyczynę należy zdiagnozować. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub plamień podczas leczenia produktem Vagifem. 6 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego też zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności, jeśli przetrwały u nich ogniska endometriozy. Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową HTZ ogólnoustrojowo. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zaburzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała, WMC > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i nowotwór. Nie ma zgodnego poglądu o możliwym wpływie żylaków na ŻChZZ. Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Zaleca się okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją w przypadku, gdy długotrwałe unieruchomienie jest związane z planową operacją. Leczenia nie należy wznawiać do czasu, aż pacjentka odzyska pełną zdolność ruchową. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń). 7 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku podejrzenia objawów mogących świadczyć o chorobie zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba naczyń wieńcowych Na podstawie danych z randomizowanych badań z grupą kontrolną wykazano brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby naczyń wieńcowych u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojową terapię wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowa terapia wyłącznie estrogenami związana jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne schorzenia Stosowanie estrogenów może powodować retencję płynów i dlatego pacjentki z chorobami serca lub nerek należy dokładnie obserwować. Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, które może prowadzić do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek. Estrogeny egzogenne mogą wywoływać albo zaostrzać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (ang. Corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex–hormone-binding globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Minimalne ogólnoustrojowe wchłanianie estradiolu podczas podawania miejscowego, dopochwowo (patrz punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”) prawdopodobnie skutkuje mniejszym wpływem na wiążące białka osocza w porównaniu z ogólnoustrojowym stosowaniem hormonów. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Dane pochodzące z badania WHI wskazują na to, że istnieje zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. 8 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Zastosowanie dopochwowego aplikatora może spowodować niewielkie miejscowe uszkodzenie, szczególnie u kobiet z ciężkimi zmianami zanikowymi pochwy. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Vagifem oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy spowoduje wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi miejscowymi metodami leczenia stosowanymi dopochwowo.

Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych W badaniach klinicznych z udziałem ponad 673 pacjentek stosujących produkt Vagifem 10 mikrogramów u ponad 497 pacjentek zastosowano leczenie trwające do 52 tygodni. Podczas leczenia produktem Vagifem 10 mikrogramów bardzo rzadko zgłaszano (tj. z porównywalnie małą częstością, jak przy podawaniu placebo) działania niepożądane zależne od estrogenu, takie jak ból piersi, obrzęki obwodowe i krwawienia pomenopauzalne. Nawet, jeśli się pojawiły, najczęściej występowały tylko w początkowym okresie leczenia. Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące częściej u pacjentek leczonych produktem Vagifem 10 mikrogramów niż u pacjentek, którym podawano placebo, i które mogą być związane z leczeniem. Niezbyt często: grzybicze zapalenie sromu i pochwy Często: ból głowy Często: ból brzucha Niezbyt często: nudności 8 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Często: krwawienie z dróg rodnych, upławy lub odczuwalny dyskomfort w obrębie pochwy Niezbyt często: wysypka Niezbyt często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, działania niepożądane wymienione poniżej były zgłaszane przez pacjentki leczone produktem Vagifem 10 mikrogramów i zostały uznane za potencjalnie związane z leczeniem. Nie można ocenić częstości występowania niżej wymienionych działań niepożądanych, ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i nie jest znana wielkość populacji: • nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): rak piersi, rak endometrium; • zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne/wstrząs anafilaktyczny); • zaburzenia metabolizmu i odżywiania: retencja płynów; • zaburzenia psychiczne: bezsenność; • zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny; • zaburzenia naczyniowe: zakrzepica żył głębokich; • zaburzenia żołądka i jelit: biegunka; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, pokrzywka; • zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, ból sromu i pochwy1, świąd narządów płciowych; • zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja w miejscu stosowania2, brak skuteczności leku, uraz związany z użyciem aplikatora3. 1 w tym uczucie pieczenia sromu i pochwy 2 miejscowe reakcje uczuleniowe, w tym rumień sromu i pochwy, rumień narządów płciowych, wysypka sromu i pochwy, wysypka narządów płciowych 3 niewielki miejscowy uraz spowodowany przez aplikator dopochwowy Inne działania niepożądane były zgłaszane w związku z ogólnoustrojowym stosowaniem estrogenów/progestagenów. Ponieważ ryzyko oszacowano na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji, nie wiadomo w jakim stopniu dotyczy ono stosowania miejscowego: • kamica żółciowa; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, choroba Schönleina-Henocha; • prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). 9 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl Efekt klasy związany z ogólnoustrojową HTZ Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Nowotwór jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ * Badanie u kobiet bez zachowanej macicy. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ Często: Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w czasie 5 lat Niezbyt często: Współczynnik ryzyka i 95% CI Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w czasie 5 lat Często: 8 Niezbyt często: 1,3 (1,1 – 1,6) Rzadko: 3 (1 – 5) * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania 10 20241209_Vagifem 10 mcg_QRD_PL_version 9_cl produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.