Lenzetto

Historia choroby i regularne wizyty kontrolne Stosowanie Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ) niesie ze sobą ryzyko, które należy brać pod uwagę podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuacji leczenia. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u kobiet z przedwczesną menopauzą (spowodowaną zaburzeniami czynności jajników lub zabiegiem chirurgicznym) jest ograniczone. Stosowanie HTZ przez pacjentki z przedwczesną menopauzą może nieść ze sobą ryzyko różne od tego, jakie występuje u pacjentek po przebytej naturalnej menopauzie. Należy poradzić się lekarza. Przed rozpoczęciem lub przed ponownym rozpoczęciem stosowania HTZ, lekarz prowadzący przeprowadzi wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badania fizykalnego. Może ono obejmować badanie piersi i (lub), w razie konieczności, badanie ginekologiczne. Po rozpoczęciu stosowania leku Lenzetto należy wykonywać regularne badania (co najmniej raz w roku) oraz omówić z lekarzem ocenę stosunku korzyści do ryzyka wynikającego ze stosowania leku Lenzetto. Zgodnie z zaleceniami lekarza należy wykonywać regularne badania piersi. Kiedy nie stosować leku Lenzetto Jeżeli którykolwiek z poniższych punktów dotyczy pacjentki, lub pacjentka ma wątpliwości, przed rozpoczęciem stosowania leku Lenzetto, należy skonsultować się z lekarzem. Nie należy stosować leku Lenzetto: - jeśli u pacjentki występuje lub występował rak piersi lub istnieje jego podejrzenie; - jeśli u pacjentki występują lub istnieje podejrzenie występowania innych nowotworów estrogenozależnych, takich jak rak błony śluzowej trzonu macicy (endometrium); - jeśli u pacjentki występuje krwawienie z pochwy o nieustalonej przyczynie; - jeśli u pacjentki występuje nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (rozrost błony śluzowej macicy), które nie jest leczone; - jeśli u pacjentki występuje lub kiedykolwiek występowała żylna choroba zakrzepowo- zatorowa nóg (zakrzepica żył głębokich) lub płuc (zator tętnicy płucnej); - jeśli u pacjentki występują zaburzenia wpływające na krzepliwość krwi (takie jak niedobór białka C, niedobór białka S lub niedobór antytrombiny); - jeśli u pacjentki występują lub niedawno występowały choroby spowodowane przez zakrzepy krwi w tętnicach, takie jak zawał serca, udar mózgu lub dławica piersiowa; - jeśli u pacjentki występują lub kiedykolwiek w przeszłości występowały zaburzenia czynności wątroby, a wyniki testów czynnościowych wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; - jeśli u pacjentki występuje rzadka choroba krwi (porfiria), która występuje w rodzinie (jest to choroba dziedziczona); - jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli jakikolwiek z wymienionych objawów pojawi się po raz pierwszy w czasie stosowania leku Lenzetto, należy natychmiast przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczeciem stosowania leku Lenzetto należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli jakikolwiek z poniższych stanów wystepuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ zaostrzeniu podczas stosowania leku Lenzetto, należy poinformować o tym lekarza, ponieważ może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów. Jeśli tak, należy skonsultować się z lekarzem w celu wykonania częstszych badań kontrolnych: - mięśniaki macicy; - zwiększone ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (rozrost błony śluzowej macicy) oraz nowotworu błony śluzowej macicy (rak endometrium); - zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi (patrz "Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica)"); - zwiększone ryzyko nowotworów estrogenozależnych (takich jak występujący u matki, siostry lub babci rak piersi); - wysokie ciśnienie krwi; - zaburzenia czynności wątroby, takie jak łagodny guz wątroby; - cukrzyca; - kamienie żółciowe; - migrena lub silny ból głowy; - zaburzenia układu odpornościowego, które dotyczą wielu narządów (układowy toczeń rumieniowaty, SLE); - padaczka; - astma; - zaburzenia wpływajace na błonę bębenkową i słuch (otoskleroza); - bardzo wysokie stężenie tłuszczów we krwi (hipertrójglicerydemia); - zatrzymanie płynów z powodu zaburzeń serca lub nerek; - dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy przerwać stosowanie leku Lenzetto i niezwłocznie zwrócić się do lekarza Jeśli pacjentka zauważy którykolwiek z poniższych objawów podczas przyjmowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ): - którykolwiek ze stanów wymienionych w sekcji "Kiedy nie stosować lek Lenzetto"; - zażółcenie skóry i białek oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy zaburzeń wątroby. - opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywki, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy; - znaczny wzrost ciśnienia tętniczego (objawy mogą obejmować: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy); - migrenowe bóle głowy, które zdarzają się po raz pierwszy; - jeśli pacjentka jest w ciąży; - jeśli pacjentka zauważy objawy zakrzepu krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt: "Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica)". Uwaga: Lek Lenzetto nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli od wystąpienia ostatniej, miesiączki upłynęło mniej niż 12 miesięcy, lub jeżeli pacjentka ma mniej niż 50 lat, może być konieczne stosowanie dodatkowo metody antykoncepcji w celu ochrony przed zajściem w ciążę. Należy poradzić się lekarza. HTZ a rak Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (rozrost błony śluzowej macicy) oraz nowotwór błony śluzowej macicy (rak endometrium). Stosowanie jako HTZ leków zawierających wyłącznie estrogen zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (rozrost błony śluzowej macicy) oraz nowotworu błony śluzowej macicy (rak endometrium). Ryzyka tego można uniknąć przez jednoczesne przyjmowanie oprócz estrogenu również progestagenu, przez co najmniej 12 dni każdego 28-dniowego cyklu. Dlatego, pacjentkom z zachowaną macicą lekarz prowadzący przepisze osobno progestagen. Jeżeli pacjentce usunięto macicę (histerektomia), powinna poradzić się lekarza, czy może bezpiecznie stosować ten lek bez jednoczesnego przyjmowania progestagenu. Spośród pacjentek z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, średnio u 5 z nich na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium pomiędzy 50 a 65 rokiem życia. Spośród kobiet pomiędzy 50 a 65 rokiem życia, z zachowaną macicą, które stosują jako HTZ produkty zawierające wyłącznie estrogen, u 10 do 60 z nich na 1000 zdiagnozowany zostanie rak endometrium (tzn. od 5 do 55 przypadków więcej), w zależności od wielkości dawki oraz czasu trwania leczenia. Lek Lenzetto zawiera większą dawkę estrogenów niż inne leki zawierające wyłącznie estrogen, stosowane jako HTZ. Nie wiadomo, jakie ryzyko wystąpienia raka endometrium niesie ze sobą stosowanie leku Lenzetto w połączeniu z progestagenem. Niespodziewane krwawienia Podczas stosowania leku Lenzetto u pacjentki będzie występować raz w miesiącu krwawienie (tzw. krwawienie z odstawienia), jeśli pacjentka jednocześnie stosuje leki sekwencyjnie dostarczające progestagen. Jeśli u pacjentki wystąpią niespodziewane krwawienia lub plamienia niezwiązane z comiesięcznym krwawieniem, które - występują nadal pomimo upływu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia; - pojawiąją się po raz pierwszy po upływie 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku Lenzetto; - występują nadal pomimo przerwania stosowania leku Lenzetto; to należy udać się jak najszybciej do lekarza. Rak piersi Zgromadzone dane potwierdzają zwiększone ryzyko występowania raka piersi w przypadku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci leków zawierających skojarzenie estrogenu z progestagenem lub leków zawierających wyłącznie estrogen. To zwiększone ryzyko zależy od tego, jak długo stosowana jest HTZ. Wyższe ryzyko wyraźnie widać po upływie 3 lat stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie Spośród kobiet pomiędzy 50 a 54 rokiem życia, które nie stosują HTZ, średnio u 13 do 17 z nich na 1000 zdiagnozowany zostanie rak piersi w ciągu 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16 – 17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). Wśród kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba takich przypadków będzie wynosić 21 na 1000 kobiet (tj. od 4 do 8 przypadków więcej). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Należy regularnie badać swoje piersi. W przypadku stwierdzenia zmian, takich jak wymienione poniżej, należy skonsultować się z lekarzem: - dołeczki w skórze piersi, - zmiany w sutkach, - wszelkie widoczne lub wyczuwalne guzki. Ponadto, zaleca się, aby pacjentka, gdy zostanie jej to zaoferowane, uczestniczyła w programach przesiewowych badań mammograficznych. Istotne jest, aby przy badaniu mammograficznym poinformować pielęgniarkę lub osobę przeprowadzającą badanie, o stosowaniu HTZ, ponieważ leczenie może powodować wzrost gęstość piersi, co może wpływać na wynik badania mammograficznego. W przypadku zwiększonej gęstości piersi, badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków. Rak jajników Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u średnio około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 (tj. do około 1 dodatkowego przypadku). Wpływ HRT na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica) Ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach jest około 1,3 do 3-krotnie wyższe u kobiet stosujących HTZ, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ, szczególnie w ciągu pierwszego roku leczenia. Jeżeli zakrzep dostanie się do płuc może spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet może doprowadzić do zgonu. Prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach wzrasta wraz z wiekiem, a także w przypadku, gdy którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza, jeśli jakakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki. - jeśli pacjentka nie jest w stanie chodzić przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz punkt 3 „Jeśli pacjentka musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu”), - jeśli pacjentka jest otyła (BMI > 30 kg/m2), - jeśli u pacjentki występuje choroba związana z krzepnięciem krwi i pacjentka potrzebuje wdrożenia długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego, - jeśli którykolwiek z bliskich krewnych pacjentki miał zakrzep krwi w nodze, płucach lub w innym narządzie, - jeśli u pacjentki występuje toczeń rumieniowaty układowy (SLE), - jeśli u pacjentki występuje rak. Do objawów zakrzepu krwi należą, patrz punkt: „Wskazania do natychmiastowego zaprzestania stosowania leku Lenzetto i skontaktowania się z lekarzem”. W grupie kobiet po 50 roku życia, które nie stosują HTZ, średnio u 4 do 7 z nich na 1000 należy spodziewać się wystąpienia w ciągu 5 lat zakrzepów krwi w żyłach. Spośród kobiet po 50 roku życia, które przez 5 lat stosowały jako HTZ produkty zawierające estrogen i progestagen, przypadków takich będzie od 9 do 12 na 1000 kobiet (tzn. o 5 przypadków więcej). Spośród kobiet po 50 roku życia, którym usunięto macicę i które przez 5 lat stosowały jako HTZ produkty zawierające wyłącznie estrogen, przypadków takich będzie od 5 do 8 na 1000 kobiet (tzn. o 1 przypadek więcej). Choroba serca (zawał serca) Nie ma danych wskazujących na to, iż stosowanie HTZ zapobiega zawałowi serca. U kobiet powyżej 60 roku życia, które stosują jako HTZ leki zawierające estrogen i progestagen, nieznacznie wzrasta ryzyko chorób serca, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko chorób serca nie wzrasta u kobiet, którym usunięto macicę i które stosują jako HTZ leki zawierające wyłącznie estrogen. Udar mózgu Ryzyko udaru mózgu jest około 1,5-krotnie wyższe u kobiet stosujących HTZ, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ. Wzrost liczby przypadków udaru mózgu spowodowany stosowaniem HTZ jest proporcjonalny do wieku w danej populacji. Porównanie: W grupie kobiet po 50 roku życia, które nie stosują HTZ, średnio u 8 z nich na 1000 udar mózgu wystąpi w ciągu 5 lat. Spośród kobiet po 50 roku życia, które stosują HTZ, przypadków udaru mózgu w ciągu 5 lat będzie około 11 na 1000 (tzn. o 3 przypadki więcej). Inne stany HTZ nie chroni przed utratą pamięci. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka utraty pamięci u kobiet, które rozpoczynają stosowanie HTZ po 65 roku życia. Należy poradzić się lekarza. Dzieci Estradiol w postaci aerozolu może zostać przypadkowo przeniesiony ze skóry pacjenta na inne osoby. Nie należy dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry pacjenta i w razie potrzeby przykryć to miejsce po wyschnięciu aerozolu. Jeśli dziecko wejdzie w kontakt z obszarem skóry, na który rozpylono estradiol, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Ze względu na przeniesienie estradiolu, małe dzieci mogą wykazywać nieoczekiwane objawy dojrzewania płciowego (np. pączkowanie piersi). W większości przypadków objawy te ustępują, gdy dziecko nie jest już narażone na działanie estradiolu w postaci aerozolu. Jeśli u dziecka, które mogło być przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci aerozolu zaobserwuje się jakiekolwiek oznaki lub objawy dojrzewania (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe), należy skontaktować się z lekarzem. Lenzetto a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Lenzetto. Może to prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: - leki stosowane w leczeniu padaczki (takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), - leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), - leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV (takie jak newirapina, efawirenz rytonawir i nelfinawir), - produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). HTZ może wpływać na sposób działania niektórych innych leków: - lek na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może to zwiększać częstotliwość napadów, - schematy leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru) mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Lenzetto zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Lenzetto jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach dostępnych bez recepty, lekach ziołowych i produktach naturalnych. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek. Badania laboratoryjne Jeśli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować o stosowaniu leku Lenzetto lekarza lub personel laboratorium, ponieważ lek ten może wpływać na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Lek Lenzetto jest przeznaczony tylko dla kobiet po menopauzie. W przypadku, gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast zaprzestać stosowania leku Lenzetto i skontaktować się z lekarzem. Nie należy stosować leku Lenzetto podczas karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu leku Lenzetto na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Lek Lenzetto zawiera alkohol Ten lek zawiera 65,47 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce, co jest równoważne 72,74% w/v. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry. Płyny na bazie alkoholu są łatwopalne. Przechowywać z dala od ognia. Podczas stosowania aerozolu na skórę, do momentu wyschnięcia naniesionej dawki, należy unikać otwartego ognia, zapalonego papierosa lub niektórych gorących urządzeń (np. suszarki do włosów).

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet nie stosujących HTZ częściej zgłaszano następujące choroby: - rak piersi; - nieprawidłowy wzrost lub rak błony śluzowej macicy (rozrost endometrium lub rak); - rak jajnika; - zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płuc (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); - choroby serca; - udar; - choroba pęcherzyka żółciowego; - wysokie ciśnienie krwi; - zaburzenia czynności wątroby; - wysoki poziom cukru we krwi; - prawdopodobna utrata pamięci, jeśli stosowanie HTZ pacjentka rozpoczyna w wieku powyżej 65 lat. Aby uzyskać więcej informacji na temat powyższych działań niepożądanych, patrz punkt 2. Niektóre działania niepożądane mogą być poważne. Następujące objawy wymagają natychmiastowej pomocy medycznej: - nagły ból w klatce piersiowej; - ból w klatce piersiowej, który rozprzestrzenia się do ramienia lub szyi; - trudności w oddychaniu; - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg; - zażółcenie oczu i twarzy (żółtaczka); - niespodziewane krwawienie z pochwy (krwawienia śródcykliczne) lub plamienia po zastosowaniu leku Lenzetto przez pewien czas lub po przerwaniu leczenia; - zmiany w piersiach, w tym wgłębienia skóry piersi, zmiany w sutkach, grudki, które pacjentka może zobaczyć lub poczuć; - bolesne miesiączki; - zawroty głowy i omdlenia; - zmiany w mowie; - zmiany w widzeniu; - niewyjaśnione bóle głowy przypominające migrenę. Jeżeli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się lub jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Po zastosowaniu leku Lenzetto zgłaszano następujące działania niepożądane: Częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 10 osób) Ból głowy, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd (swędzenie), nieregularne krwawienie z macicy lub krwawienie z pochwy, w tym plamienia, tkliwość piersi, ból piersi, zwiększenie masy ciała lub zmniejszenie masy ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 100 osób) Reakcje nadwrażliwości, nastrój depresyjny, bezsenność (trudności z zasypianiem), zawroty głowy (uczucie zawrotów głowy lub "wirowania"), zaburzenia widzenia, kołatanie serca (uczucie bicia serca), biegunka, dyspepsja (niestrawność), podwyższone ciśnienie krwi, rumień guzowaty (charakteryzujący się bolesnymi czerwonymi guzkami na skórze), pokrzywka (uogólniona lub miejscowa wysypka lub grudki), podrażnienie skóry, obrzęk wywołany zatrzymaniem płynów (obrzęki), bóle mięśni, przebarwienia piersi, wydzielina z piersi, polipy (niewielkich rozmiarów) w macicy lub szyjce macicy, przerost endometrium, torbiel jajnika, zapalenie narządów płciowych (zapalenie pochwy), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia cholesterolu we krwi, ból okolicy pach. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 1000 osób) Niepokój, zmniejszenie lub zwiększenie popędu seksualnego, migreny, nietolerancja soczewek kontaktowych, wzdęcia, wymioty, wzrost włosów na ciele, trądzik, skurcze mięśni, bolesne miesiączki, zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi, zmęczenie. Po wprowadzeniu leku Lenzetto do obrotu zgłaszano inne działania niepożądane, z częstością "nieznana" (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych): utrata włosów (łysienie), ostuda (złote-brązowe plamy barwnikowe, tzw "plamy ciążowe" szczególnie na twarzy), przebarwienia skóry. Po zastosowaniu innych leków stosowanych w HTZ zgłaszano następujące działania niepożądane: Ciężka reakcja alergiczna, która powoduje obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk naczynioruchowy), anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne (ciężka reakcja alergiczna, która powoduje trudności w oddychaniu lub zawroty głowy), nietolerancja glukozy, depresja, zaburzenia nastroju, drażliwość, zaostrzenie pląsawicy (taniec Świętego Wita), zaostrzenie padaczki, otępienie, zaostrzenie astmy, choroba pęcherzyka żółciowego, zażółcenie skóry (żółtaczka), zapalenie trzustki, nowotwór łagodny mięśni gładkich macicy, zaburzenia skóry, przebarwienia skóry, szczególnie na twarzy lub szyi, znane jako "plamy ciążowe" (ostuda), bolesne czerwonawe guzki na skórze (rumień guzowaty); wysypka w kształcie tarczowatych zmian rumieniowych lub owrzodzenia (rumień wielopostaciowy), zmiany krwotoczne (wybroczyny), wypadanie włosów, bóle stawów, wydzielanie mleka z piersi, guzki w piersi, zwiększenie wielkości łagodnych nowotworów mięśni gładkich macicy, zmiany w złuszczaniu wewnętrznej wyściółki szyjki macicy, zapalenie pochwy, grzybicze zakażenie pochwy (drożdżyca pochwy), nieprawidłowo niski poziom wapnia w krwi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Zdiagnozowany rak piersi, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi; - Estrogenozależne złośliwe guzy występujące obecnie lub ich podejrzenie (np. rak endometrium); - Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych; - Nieleczony rozrost endometrium; - Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub obecnie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); - Zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); - Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica, zawał mięśnia sercowego); - Czynna choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu powrotu wyników badań czynności wątroby do wartości prawidłowych; - Porfiria; - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy rozpoczynać jedynie w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka co najmniej raz w roku, a HTZ należy kontynuować jedynie dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody odnośnie ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka dla tej grupy może być bardziej korzystny niż w przypadku kobiet starszych. Badanie lekarskie, badanie kontrolne Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania HTZ należy zebrać kompletny wywiad lekarski (osobisty i rodzinny). Badanie lekarskie (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić w oparciu o powyższe dane, jak również z uwzględnieniem przeciwwskazań i środków ostrożności. Podczas leczenia, zalecane jest przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstość i rodzaj należy dostosować do wymagań poszczególnych pacjentek. Należy poinstruować pacjentki na temat zmian w piersiach, które powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammograficzne, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętym praktykami, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku, gdy występuje którykolwiek z wymienionych stanów, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży lub w czasie poprzednio prowadzonego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy uważnie kontrolować. Należy uwzględnić możliwość nawrotu lub pogorszenia tych stanów podczas leczenia produktem leczniczym Lenzetto, w szczególności: - Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; - Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); - Czynniki ryzyka guzów zależnych od estrogenu, np. dziedziczność pierwszego stopnia w raku piersi; - Nadciśnienie tętnicze; - Zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby); - Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich; - Kamica żółciowa; - Migrena lub ciężki ból głowy; - Toczeń rumieniowaty układowy; - Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej); - Padaczka; - Astma; - Otoskleroza. Stany wymagające natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia któregoś przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach: - Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; - Znaczące zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego; - Nowy epizod migrenowego bólu głowy; - Ciąża. Rozrost endometrium i rak U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i raka jest zwiększone podczas podawania estrogenów w monoterapii przez długi okres czasu. Zgłaszane ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet nie stosujących takiego leczenia, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia, ryzyko może być w dalszym ciągu zwiększone przez co najmniej 10 lat. Dodatkowe cykliczne stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe stosowanie leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększonemu ryzyku związanemu z wyłącznie estrogenową HTZ. Dla produktu leczniczego Lenzetto nie badano ochrony endometrium podczas stosowania z progestagenami. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienia. Jeżeli krwawienie śródcykliczne lub plamienie pojawia się po upływie pewnego czasu od rozpoczęcia leczenia lub trwa po odstawieniu leczenia, należy wówczas ustalić przyczynę, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia raka endometrium. Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do wystąpienia stanów przedrakowych lub transformacji nowotworowej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego dodanie progestagenów do wyłącznie estrogenowej hormonalnej terapii zastępczej należy rozważać u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy z powodu endometriozy, jeśli występuje u nich resztkowa endometrioza. Rak piersi Istnieją dowody potwierdzające zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe lub wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to jest zależne od czasu stosowania HTZ. Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe - Zarówno w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (Badanie WHI – ang. Women’s Heath Initiative), jak również w metaanalizie prospektywnych badań epidemiologicznych pojawił się wspólny wniosek, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe w HTZ oraz że staje się ono widoczne po 3 (1 - 4) latach stosowania (patrz punkt 4.8). Leczenie estrogenem w monoterapii - W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych w większości przypadków stwierdzono niewielkie zwiększenie ryzyka diagnozy raka piersi, które jest mniejsze niż u pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, a szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość radiologiczną mammogramów, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Niektóre inne badania (w tym badanie WHI) sugerowały, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). - U pacjentek ze stwierdzonymi zaburzeniami krzepnięcia stwierdzono zwiększone ryzyko ŻChZZ, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). - Ogólnie znane czynniki ryzyka ŻChZZ to stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe zabiegi operacyjne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m2), ciąża i okres poporodowy, toczeń rumieniowy układowy (SLE) oraz nowotwór. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. U wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy rozważyć środki profilaktyczne w celu zapobiegania wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowanym zabiegiem operacyjnym, jeśli po nim pacjentka będzie przewlekle unieruchomiona. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu całkowitego powrotu do normalnej sprawności ruchowej. - U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, lecz z zakrzepicą występującą w przeszłości u krewnego pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po starannym poinformowaniu o ich ograniczeniach (tylko niewielki procent zaburzeń krzepnięcia wykrywany jest przy okazji badań przesiewowych). Jeśli wykryto zaburzenia krzepnięcia, które powodują występowanie zakrzepicy u niektórych członków rodziny lub jeśli zaburzenia są ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub skojarzenie niedoborów) stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. - Kobiety stosujące długoterminowe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają uważnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ. - Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpi ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Należy powiedzieć pacjentkom, aby skontaktowały się natychmiast z lekarzem prowadzącym jeżeli będą miały wrażenie, że występują u nich objawy choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesne obrzęki nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa (CAD) W randomizowanych badaniach klinicznych nie wykazano ochronnego działania przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z CAD lub bez tej choroby, które otrzymywały HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego lub monoterapii estrogenowej. Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe Względne ryzyko CAD podczas stosowania HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowo- progestagenowego jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowa wartość bezwzględnego ryzyka wystąpienia CAD silnie zależy od wieku, ilość dodatkowych przypadków CAD z powodu stosowania skojarzonego leczenia estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, lecz będzie rosnąć w późniejszych latach życia. Monoterapia estrogenowa Dane z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju CAD u kobiet z usuniętą macicą stosujących monoterapię estrogenową jako formę HTZ. Udar niedokrwienny Leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe i monoterapia estrogenowa związane są z nawet 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowa wartość ryzyka udaru niedokrwiennego jest silnie związana z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się z wiekiem (patrz punkt 4.8). Zaburzenia widzenia Zgłaszano występowanie zakrzepicy naczyń siatkówki u kobiet otrzymujących estrogeny. Należy natychmiast odstawić leczenie przed otrzymaniem wyników badań, jeśli wystąpiła nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagłe pojawienie się wytrzeszczu gałek ocznych, podwójnego widzenia lub migrena. Jeśli badanie wykazało obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany w obrębie naczyń siatkówki, należy trwale odstawić estrogeny. Zwiększenie aktywności AlAT Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Inne stany Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy też uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynność serca lub nerek. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. U kobiet ze stwierdzoną hipertriglicerydemią należy prowadzić ścisłą obserwację podczas leczenia estrogenowego lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano występowanie rzadkich przypadków znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, związanego ze stosowaniem leczenia estrogenowego, które prowadziło do zapalenia trzustki. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, wyrażone jako jod związany z białkami, stężenie trójjodotyroniny (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) lub tyroksyny (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższony poziom TBG. Stężenia wolnych T3 i T4 pozostają niezmienione. Stężenia innych białek wiążących w surowicy mogą być podwyższone, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia odpowiednio kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów w postaci wolnej lub biologicznie czynnej są niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen, substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Pewne dane wskazują na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które zaczynają stosowanie złożonej lub estrogenowej HTZ po ukończeniu 65 roku życia. Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego Wchłanianie estradiolu może być zmniejszone o 10% po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę po zastosowaniu produktu leczniczego Lenzetto. Nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę przed zastosowaniem produktu leczniczego Lenzetto (patrz punkt 5.2). Podwyższona temperatura skóry Badano wpływ podwyższonej temperatury otoczenia i zaobserwowano różnicę we wchłanianiu produktu leczniczego Lenzetto wynoszącą około 10%. Nie należy spodziewać się, że działanie to będzie miało znaczenie kliniczne podczas codziennego stosowania produktu leczniczego Lenzetto (patrz punkt 5.2). Niemniej jednak, produkt leczniczy Lenzetto należy ostrożnie stosować w warunkach ekstremalnych temperatur, takich jak opalanie się lub podczas korzystania z sauny. Dzieci i młodzież Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci Estradiol w postaci aerozolu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został rozpylony. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci aerozolu. W większości przypadków stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu. Należy poinformować pacjentki, aby: - nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. - skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci aerozolu. W przypadku możliwości wystąpienia niezamierzonego, wtórnego narażenia na produkt leczniczy Lenzetto lekarz powinien wykryć przyczynę nieprawidłowego rozwoju płciowego dziecka. Jeśli wykazano, że niespodziewany rozwój lub obecność zmian w piersiach są skutkiem niezamierzonego narażenia na produkt leczniczy Lenzetto, lekarz powinien wyjaśnić kobiecie zasady prawidłowego stosowania i przechowywania produktu leczniczego Lenzetto w obecności dzieci. Jeśli inna osoba (szczególnie dzieci) może wejść w kontakt z miejscem podania produktu leczniczego Lenzetto, należy je okryć ubraniem. Należy wziąć pod uwagę całkowite odstawienie produktu leczniczego Lenzetto jeśli nie można zapewnić zasad bezpiecznego stosowania. Substancja pomocnicza Ten lek zawiera 65,47 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce, co jest równoważne 72,74% w/v. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry. Płyny na bazie alkoholu są łatwopalne. Przechowywać z dala od ognia. Podczas używania pojemnika z pompką, do momentu wyschnięcia aerozolu naniesionego na skórę, należy unikać otwartego ognia, zapalonego papierosa lub niektórych gorących urządzeń (np. suszarki do włosów).

Metabolizm estrogenów może być zwiększony podczas jednoczesnego stosowania substancji, które indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P450, takich jak produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz produkty lecznicze stosowane w zakażeniach (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Chociaż wiadomo, że rytonawir i nelfinawir są silnymi inhibitorami, wykazują one właściwości indukujące podczas jednoczesnego stosowania ze steroidami płciowymi. Produkty ziołowe w tym produkty tradycyjne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Podczas podania transdermalnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dlatego też induktory enzymów mogą mieć mniejszy wpływ na poziom estrogenów i progestagenów HTZ przyjmowanych transdermalnie niż w przypadku hormonów stosowanych doustnie. W aspekcie klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia ich działania leczniczego i zmian w profilu krwawień macicznych. Wpływ HTZ zawierającej estrogeny na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu, gdy są podawane jednocześnie, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów u kobiet przyjmujących jednocześnie oba produkty lecznicze. Interakcje farmakodynamiczne Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiruoraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących produktu leczniczego Lenzetto.

W trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym stosowania produktu leczniczego Lenzetto u 454 kobiet, 80-90% kobiet, które losowo przydzielono do grupy przyjmujących substancję czynną, otrzymywało leczenie przez co najmniej 70 dni, natomiast w grupie placebo 75-85% pacjentek otrzymywało leczenie przez co najmniej 70 dni. Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowanie zgodnie z konwencją częstości MedDRA: Często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000). Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane. Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA 12.0) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja nadwrażliwości Zaburzenia psychiczne Nastrój depresyjny, bezsenność Lęk, zmniejszenie libido, zwiększenie libido Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Migrena Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Nietolerancja soczewek kontaktowych Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, nudności Biegunka, niestrawność Wzdęcia, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, świąd Rumień guzowaty, pokrzywka, podrażnienie skóry Hirsutyzm, trądzik Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni Kurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból piersi, tkliwość piersi, krwawienie z macicy i (lub) pochwy, w tym plamienia, krwotok maciczny Odbarwienia piersi, wydzielina z piersi, polipy szyjki macicy, rozrost endometrium, torbiel jajnika, zapalenie pochwy Bolesne miesiączkowanie, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk, ból w okolicach pachy Zmęczenie Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi Po wprowadzenie produktu leczniczego do obrotu dodatkowo zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Łysienie, - Ostuda, - Odbarwienie skóry. Ryzyko rozwoju raka piersi - U kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe przez okres powyżej 5 lat zgłaszano nawet 2-krotny wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi. - Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących monoterapię estrogenową jest mniejsze niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe. - Stopień ryzyka zależy od długości stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). - Przedstawiono ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) oraz największej metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych – oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet nigdy nie stosujących HTZ przez okres 5 lat (50- 54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat) * Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 Współczynnik ryzyka oraz 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ przez (lata) lat okres 5 lat (95%CI) Monoterapia CEE 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*2 CEE+MPA estrogen i progestagen‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *2 Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi. ‡Gdy analizę ograniczono do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po upływie 5 lat ryzyko było większe niż w przypadku kobiet nie stosujących leczenia. CEE – koniugowany estrogen koński MPA – octan medroksyprogesteronu Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania wyłącznie estrogenowej HTZ ponieważ zwiększa ona ryzyko wystąpienia raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości trwania monoterapii estrogenowej i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło pomiędzy 5, a 55 zdiagnozowanych przypadków dodatkowych u każdego 1000 kobiet w wieku pomiędzy 50 i 65 lat. Dodanie progestagenu do monoterapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu może przeciwdziałać zwiększonemu ryzyku. W badaniu Milion Women stosowanie przez 5 lat skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększało ryzyka raka endometrium (RR 1,0 (0,8-1,2)). Rak jajnika Stosowanie estrogenowej lub skojarzonej HTZ estrogenowo-progestagenowej było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w ciągu 5 lat stosowania Zakres wieku (lata) Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka oraz 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna monoterapia estrogenowa3 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustne leczenie skojarzone estrogen-progestagen 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) 3 Badanie u kobiet z usunięta macicą. Ryzyko choroby wieńcowej - ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących skojarzoną HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego - Stosowanie monoterapii estrogenowej lub leczenia skojarzonego estrogenowo- progestagenowego związane jest z nawet 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. - Powyższe ryzyko względne nie zależy od wieku lub czasu stosowania, lecz ponieważ wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastało z wiekiem, patrz punkt 4.4. Dane z badań WHI - Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego4 w ciągu 5 lat stosowania Zakres wieku (lata) Częstość na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka oraz 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w ciągu 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) 4 Nie rozróżniano udaru niedokrwiennego i krwotocznego. Następujące dodatkowe działania niepożądane zgłaszano również w związku z leczeniem estrogenowym i (lub) progestagenowym: obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne, anafilaktoidalne, nietolerancja glukozy, depresja, zaburzenia nastroju, drażliwość, zaostrzenie pląsawicy, zaostrzenie padaczki, otępienie (patrz punkt 4.4), zaostrzenie astmy, żółtaczka cholestatyczna, zwiększona częstość choroby pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, ostuda, które mogą się utrzymywać po odstawieniu produktu leczniczego; rumień wielopostaciowy, wykwity krwotoczne, wypadanie włosów, bóle stawów, mlekotok, włókniste zmiany w piersiach, powiększenie rozmiarów mięśniaka macicy, zmiana ilości wydzieliny szyjkowej, zmiany w wywinięciu szyjkowym, kandydoza pochwy, hipokalcemia (istniejąca wcześniej). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.