Fem 7

Kiedy nie stosować leku Fem 7 • jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli u pacjentki występuje, podejrzewa się lub występował w przeszłości rak piersi (patrz podpunkt poniżej dot. raka piersi); • jeśli u pacjentki występuje lub podejrzewa się występowanie raka endometrium (endometrium - błona śluzowa macicy) lub jakikolwiek inny estrogenozależny nowotwór złośliwy (patrz podpunkty poniżej dot. raka endometrium i raka jajnika); • jeśli u pacjentki występuje nieleczona hiperplazja endometrium (zwiększenie ilości komórek błony śluzowej macicy wyściełającej jej jamę); • jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie; • jeśli u pacjentki występuje lub występowała w przeszłości zakrzepica żylna (zakrzepica żył głębokich) lub zatory przemieszczające się do płuc lub innych części ciała (patrz podpunkt poniżej dot. zakrzepów) • jeżeli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • jeśli u pacjentki występuje lub wystąpił niedawno atak serca, udar lub dusznica bolesna (patrz poniżej podpunkt dot. choroby serca i udaru); • jeśli u pacjentki występuje ostra choroba wątroby lub choroba wątroby wystąpiła w przeszłości, do czasu normalizacji wyników badań czynności wątroby; • jeśli u pacjentki występuje porfiria. Dzieci i młodzież Stosowanie leku Fem 7 u dzieci jest przeciwwskazane. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Fem 7 należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Badanie lekarskie / badania kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem hormonalnej terapii zastępczej lekarz przeprowadzi szczegółowy wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem narządów miednicy oraz piersi) powinno uwzględniać dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania HTZ. W czasie leczenia lekarz przeprowadzi okresowe badania kontrolne, których częstotliwość i rodzaj powinny być dostosowane do potrzeb danej pacjentki. HTZ powinna być stosowana tak długo, jak długo korzyść z jej stosowania przeważa nad ryzykiem. Jeśli pacjentka zauważy u siebie zmiany w piersiach odpowiadające guzkom piersi (patrz punkt „Rak piersi” poniżej), powinna zgłosić to lekarzowi, który może ją skierować na mammografię. Stany wymagające szczególnej kontroli Jeżeli którekolwiek z poniższych sytuacji lub stanów występują, występowały wcześniej i(lub) uległy znacznemu nasileniu w czasie ciąży lub poprzedniej hormonalnej terapii zastępczej, stan zdrowia pacjentki powinien być pod ścisłą obserwacją lekarza. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione zaburzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie stosowania leku Fem7. Dotyczy to zwłaszcza takich chorób, jak: - łagodne nowotwory macicy (mięśniaki gładkie/ włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza (występowanie fragmentów błony śluzowej trzonu macicy w różnych miejscach w obrębie miednicy); - przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ich ryzyka (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworu estrogenozależnego, np. rak piersi u bliskich krewnych; - nadciśnienie tętnicze; - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych; - kamica żółciowa; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy (choroba autoimmunologiczna); - hiperplazja endometrium w przeszłości (patrz niżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza (choroba dotycząca błędnika kostnego prowadząca do pogorszenia słuchu); - dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia. Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Fem 7” lub w przypadku wystąpienia: - żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby; - znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi; - pojawienia się migrenowych bólów głowy; - ciąży; - opuchnięcia twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywki, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy. Bezpieczeństwo stosowania HTZ Oprócz korzyści, HTZ jest związana z pewnym ryzykiem, które pacjentka powinna rozważyć decydując się na ten rodzaj leczenia lub jego kontynuację. Rak endometrium (rak błony śluzowej trzonu macicy) Podawanie samych estrogenów przez dłuższy czas zwiększa ryzyko raka błony śluzowej trzonu macicy (raka endometrium). Dodatkowe podawanie progestagenu znacznie zmniejsza to ryzyko. - Pacjentkom z zachowaną macicą lekarz zazwyczaj przepisuje terapię progestagenem i estrogenem. Substancje te mogą być przepisane oddzielnie lub w postaci leku złożonego w ramach HTZ. - W przypadku pacjentek z usuniętą macicą (po histerektomii) lekarz omówi z pacjentką bezpieczeństwo stosowania samego estrogenu bez progestagenu. - W przypadku pacjentek z usuniętą macicą z powodu endometriozy, u których istnieją resztkowe ogniska endometriozy, ryzyko może dotyczyć wszelkich fragmentów błony śluzowej macicy pozostających w organizmie. Dlatego lekarz może przepisać HTZ składającą się z progestagenu i estrogenu. Porównanie: Porównując kobiety z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ – u średnio 5 na 1 000 z nich lekarz rozpozna raka endometrium w wieku 50 – 65 lat. W przypadku kobiet stosujących HTZ samymi estrogenami, liczba ta będzie dodatkowo od 2 do 12 razy większa, w zależności od dawki i czasu trwania HTZ. Dodanie progestagenu do HTZ samymi estrogenami znacznie zmniejsza ryzyko raka endometrium. Jeśli u pacjentki wystąpi krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie, zazwyczaj nie powinno ono być powodem do niepokoju, zwłaszcza podczas pierwszych kilku miesięcy stosowania HTZ. Jeśli jednak krwawienie lub plamienie: - utrzymuje się dłużej niż przez kilka pierwszych miesięcy - występuje po raz pierwszy jakiś czas po rozpoczęciu HTZ - utrzymuje się nawet po przerwaniu HTZ należy poinformować lekarza. Może to oznaczać, że błona śluzowa trzonu macicy pogrubiała. Rak piersi Kobiety z rakiem piersi występującym obecnie lub w przeszłości nie powinny stosować HTZ. Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Ryzyko wystąpienia raka piersi jest również większe: - u pacjentek, których bliska krewna (matka, siostra lub babcia) miała raka piersi - u pacjentek ze znaczną nadwagą. Porównanie: W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Jeśli pacjentka zauważy wszelkie zmiany w piersiach, takie jak: - dołeczki w skórze piersi - zmiany brodawek - wszelkie widoczne lub wyczuwalne guzki powinna jak najszybciej zgłosić się do lekarza. Zakrzepy HTZ jest związana z większym ryzykiem wystąpienia zakrzepów żylnych (zakrzepicy żył głębokich), szczególnie w pierwszym roku stosowania HTZ. Te zakrzepy nie zawsze są groźne dla zdrowia i życia, jeśli jednak jeden z nich przemieści się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, zapaść, a nawet śmierć. Stan ten nazywa się zatorowością płucną. Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna są przykładami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Występowanie zakrzepów jest bardziej prawdopodobne: - u pacjentek ze znaczną nadwagą - u pacjentek z zakrzepami w przeszłości - jeśli w bliskiej rodzinie pacjentki występowały zakrzepy - jeśli u pacjentki wystąpiło co najmniej jedno poronienie - jeśli u pacjentki występują zaburzenia zakrzepowe wymagające leczenia lekami przeciwzakrzepowymi - u pacjentek unieruchomionych przez dłuższy czas z powodu dużej operacji, urazu lub choroby - u pacjentek z rzadko występującą chorobą zwaną toczniem rumieniowatym układowym. Jeśli którykolwiek z tych stanów występuje u danej pacjentki, należy skonsultować się z lekarzem, czy możliwe jest rozpoczęcie HTZ. Porównanie: U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, liczbę przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat szacuje się na 4 do 7 na 1000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ liczba przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat wyniesie 9 do 12 na 1000 kobiet (tj. 5 dodatkowych przypadków). Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ w ciągu 5 lat liczba przypadków zakrzepów krwi w żyłach wyniesie 5 do 8 na 1000 kobiet (tj. 1 dodatkowy przypadek). Jeśli u pacjentki wystąpi: - bolesny obrzęk nogi - nagły ból w klatce piersiowej - trudności w oddychaniu powinna jak najszybciej zgłosić się do lekarza i nie stosować HTZ, aż do chwili, gdy zgodę wyrazi lekarz. Mogą to być objawy zakrzepicy. Jeśli u pacjentki planuje się operację, powinna ona poinformować o tym lekarza. Może zajść konieczność przerwania HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją, aby zmniejszyć ryzyko powstania zakrzepu. Lekarz poinformuje pacjentkę, kiedy może wznowić HTZ. Choroba niedokrwienna serca HTZ nie jest zalecana u kobiet z chorobą serca występującą obecnie lub w niedalekiej przeszłości. Jeśli u pacjentki kiedykolwiek występowała choroba serca, należy skonsultować się z lekarzem, czy możliwe jest stosowanie HTZ. HTZ nie wspomaga profilaktyki chorób serca. Badania z jednym rodzajem HTZ (skoniugowanymi estrogenami i medroksyprogestogenem) wykazały, że ryzyko wystąpienia choroby serca może być nieznacznie wyższe podczas pierwszego roku stosowania leku. W przypadku innych HTZ, istnieje prawdopodobieństwo, że ryzyko będzie podobne, jednak co do tego nie ma pewności. Jeśli u pacjentki wystąpi: - ból w klatce piersiowej, promieniujący do ramienia i szyi powinna jak najszybciej zgłosić się do lekarza i nie stosować HTZ, aż do chwili, gdy zgodę wyrazi lekarz. Mogą to być objawy choroby serca. Udar Ostatnie badania sugerują, że HTZ nieznacznie zwiększa ryzyko wystąpienia udaru. Inne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko udaru to: - starzenie się - wysokie ciśnienie krwi - palenie tytoniu - nadużywanie alkoholu - nieregularne bicie serca Jeśli u pacjentki występują wyżej wymienione czynniki zwiększające ryzyko udaru, lub jeśli u pacjentki w przeszłości wystąpił udar, powinna skonsultować się z lekarzem, czy może stosować HTZ. Porównanie: U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, średnio u 8 na 1000 kobiet w ciągu 5 lat wystąpi udar. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących HTZ liczba przypadków udaru w ciągu 5 lat wyniesie 11 przypadków na 1000 kobiet (tj. 3 dodatkowe przypadki). Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i pogestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Inne zaburzenia Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego też należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być uważnie monitorowane, gdyż można spodziewać zwiększenia stężenia substancji czynnych leku Fem 7 w krwiobiegu. Pacjentki z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki, w których zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki przy stosowaniu terapii estrogenami. Estrogeny wpływają na stężenia innych hormonów i białek. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych (utrata pamięci, zaburzenia percepcji, uwagi). Istnieją dowody na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej 65 lat. Lek Fem 7 a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy również poinformować inne osoby należące do fachowego personelu medycznego przepisujące lub wydające inny lek o przyjmowaniu leku Fem 7. Metabolizm estrogenów i progestagenów może ulec nasileniu w czasie jednoczesnego stosowania substancji indukujących aktywność enzymów metabolizujących leki (głównie enzymów cytochromu P- 450), takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwzakaźne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory enzymów, wykazują właściwości pobudzające enzymy, gdy stosuje się je jednocześnie z hormonami steroidowymi. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Przy zastosowaniu przezskórnym nie występuje tzw. „efekt pierwszego przejścia” w wątrobie, dlatego też substancje pobudzające enzymy mają mniejszy wpływ na stosowane w ten sposób estrogeny i progestageny niż hormony przyjmowane doustnie. Pod względem klinicznym, przyspieszony metabolizm estrogenów i progestagenów może doprowadzić do osłabienia działania tych hormonów i zaburzeń w profilu krwawienia z dróg rodnych. Uwaga! Dotyczy to także leków przyjmowanych w ostatnim czasie. Hormonalna terapia zastępcza może wpływać na działanie innych leków: − leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może wpłynąć na zwiększenie częstości napadów drgawkowych; − Schematy leczenia skojarzonego zakażania wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4) mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Fem 7 zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Fem 7 jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek. Testy laboratoryjne Jeśli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o przyjmowaniu leku Fem 7, ponieważ lek ten może wpływać na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Lek Fem 7 nie jest wskazany do stosowania podczas ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lekiem Fem 7, lek należy natychmiast odstawić. Wyniki większości dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowej ekspozycji płodu na działanie estrogenów nie wykazały efektów szkodliwych dla zarodka i płodu. Karmienie piersią Lek Fem 7 nie jest wskazany do stosowania w czasie karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie zgłaszano wpływu leku Fem 7 na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poniżej wymieniono możliwe działania niepożądane, podczas stosowania terapii hormonalnej w okresie menopauzy. Bardzo częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u ponad 1 na 10 pacjentek): - Działanie niepożądane na skórę w miejscu naklejenia plastra w tym świąd, zaczerwienienie skóry (rumień), wyprysk, pokrzywka, opuchnięcie skóry i zmiany pigmentacji skóry. Działania te zazwyczaj ustępują po 2-3 dniach od odklejenia plastra. Częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentek): - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała - bóle głowy, - ból brzucha, nudności, - wysypka, świąd, - krwawienia lub plamienia z macicy lub pochwy Niezbyt częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentek): - reakcja nadwrażliwości, - depresyjny nastrój, - zaburzenia widzenia, - palpitacje, - rumień guzowaty, pokrzywka, - ból piersi, tkliwość piersi, - zawroty głowy, - niestrawność, - obrzęki, Rzadkie działania niepożądane (które mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1 000 pacjentek): - nerwowość, - zmniejszenie lub zwiększenie libido, - migrena, - nietolerancja soczewek kontaktowych, - wzdęcia i wymioty, - hirsutyzm, trądzik, - kurcze mięśni, - bolesne miesiączkowanie, upławy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi, - zmęczenie, - mięśniaki gładkie macicy. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy powiadomić lekarza, który dostosuje dawkowanie leku. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Produktu Fem 7 nie należy stosować w następujących przypadkach: - nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - rak piersi (stwierdzenie lub podejrzenie raka piersi oraz rak piersi w wywiadzie); - stwierdzenie lub podejrzenie estrogenozależnego nowotworu złośliwego (np. raka endometrium); - nieleczona hiperplazja endometrium; - krwawienie z dróg rodnych z nieustalonej przyczynie; - przebyta lub czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) 33 -- znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) - ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu normalizacji wyników badań czynności wątroby; - aktywne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego) - porfiria

• Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. • Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badania lekarskie i (lub) monitorowanie Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, “Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki. Stany wymagające monitorowania Jeżeli którekolwiek z poniższych zaburzeń występuje, występowało wcześniej i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, stan zdrowia pacjentki musi być ściśle monitorowany. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione zaburzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia ogólnoustrojowego estrogenami. Dotyczy to zwłaszcza takich chorób, jak: - mięśniaki gładkokomórkowe (włókniaki macicy) lub endometrioza; - przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ich ryzyka (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworu estrogenozależnego, np. rak piersi u krewnych 1-ego stopnia; - nadciśnienie tętnicze; - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych; - kamica żółciowa; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy; - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza. 44 Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania lub w przypadku wystąpienia: - żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby; - znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi; - migrenowych bólów głowy; - ciąży. Rozrost i rak endometrium • U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12- krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). • Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat. Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagenu kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów HTZ zawierających wyłącznie estrogen. Nie wykazano r yzyka wystąpienia hiperplazji endometrium podczas jednoczesnego stosowania progestagenu z estradiolem podanym doustnie w dawce > 2 mg, skoniugowanymi estrogenami końskimi w dawce > 0,625 mg lub estradiolem podawanym poprzez system transdermalny w dawce > 50 μg/dobę nie zostało wykazane. • W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. • Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy ze względu na endometriozę, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska. Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen • Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8). Leczenie samym estrogenem • W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ samymi estrogenami. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi, które było mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem (patrz punkt 4.8). 55 Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Hormonalna terapia zastępcza, a w szczególności złożona estrogenowo -progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) • Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3 -krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). • Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m 2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy ( ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. • Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. • U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) estradiol może być stosowany wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. • U pacjentek stosujących już długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. • Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy produkt odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). 66 Choroba wieńcowa • Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Skojarzona terapia estrogenem i progestagenem Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Leczenie samym estrogenem Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu • Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu C • Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. • U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Inne stany • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego też należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być uważnie monitorowane, gdyż można spodziewać się zwiększenia stężenia substancji czynnej produktu Fem 7 w krwiobiegu. • Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami. 77 • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), za pomocą stężenia T4 (poprzez chromatografię kolumnową lub metodą RIA) lub stężenia T3 (metodą RIA). Wychwyt wolnego T3 zostaje zmniejszony, wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą zwiększyć się (angiotensynogen / substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina). • Brak ostatecznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody z badania WHI wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65 lat. Nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inne rodzaje HTZ. . • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego

Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu pod wpływem jednoczesnego stosowania substancji nasilających aktywność enzymów metabolizujących leki (szczególnie enzymów cytochromu P-450) takich, jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory enzymów, wykazują właściwości pobudzające enzymy, gdy stosuje się je jednocześnie z hormonami steroidowymi. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Podczas stosowania systemów transdermalnych nie występuje „efekt pierwszego przejścia” przez wątrobę dlatego też substancje pobudzające enzymy mają mniejszy wpływ na stosowane w ten sposób estrogeny niż na hormony przyjmowane doustnie. Pod względem klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów może doprowadzić do osłabienia działania tych hormonów i zaburzeń w profilu krwawień z dróg rodnych. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewane jest, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Pozostałe interakcje Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub 88 sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. (Patrz punkt 4.4).

Poważne działania niepożądane powiązane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej są wymienione również w punkcie „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”. Tabela działań niepożądanych Tabela poniżej zawiera działania niepożądane występujące u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępcza (HTZ) uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Klasyfikacja układów i narządów Częste (≥1/100 do <1/10) Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała Zaburzenia psychiczne depresyjny nastrój nerwowość, zmniejszenie libido lub zwiększenie libido Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy migrena Zaburzenia oka zaburzenia widzenia nietolerancja soczewek kontaktowych Zaburzenia serca palpitacje Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności niestrawność wzdęcia i wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd rumień guzowaty, pokrzywka hirsutyzm, trądzik 99 Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi krwawienia lub plamienia z macicy lub pochwy ból piersi, tkliwość piersi bolesne miesiączkowanie, upławy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęk zmęczenie Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. Ryzyko raka piersi • U kobiet przyjmujących produkty złożone zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi. • Zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo -progestagenowe. Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 13,3 1,2 2,7 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 13,3 1,6 8,0 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 26,6 1,3 7,1 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 26,6 1,8 20,8 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. 1100 Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu) ** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *Badanie WHI u kobiet z usuniętą m acicą, w którym nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi. ** Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]). Ryzyko raka jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3 -3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: 1111 Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia Zakres wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustne leczenie samymi estrogenami* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej • Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego • Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże sie z maksymalnie 1,5 -krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. • To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia Zakres wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ przez 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym. Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. - Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 1122