Estreva

Kiedy nie stosować leku Estreva: - jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeżeli pacjentka choruje obecnie lub chorowała na nowotwór piersi lub jeśli występuje jego podejrzenie; - jeżeli pacjentka choruje na nowotwór złośliwy wrażliwy na działanie estrogenów, jak na przykład nowotwór błony śluzowej macicy (endometrium) lub jeśli występuje jego podejrzenie; - jeśli występują niezdiagnozowane krwawienia z pochwy; - jeśli występuje nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy; - jeśli pacjentka ma lub miała żylną chorobę zakrzepowo - zatorową (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); - jeżeli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); - jeżeli pacjentka choruje lub w niedalekiej przeszłości chorowała na chorobę spowodowaną zakrzepami tętnic, na przykład zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dusznicę bolesną; - jeżeli pacjentka ma lub miała w przeszłości chorobę wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy; - jeżeli pacjentka choruje na rzadką dziedziczną chorobę krwi zwaną porfirią. Jeżeli którykolwiek z powyższych czynników wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania produktu Estreva, należy natychmiast zaprzestać stosowania leku i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Estrevy należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Specjalne środki ostrożności HTZ powinno się stosować tylko w leczeniu tych objawów menopauzy, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. W regularnych odstępach czasu (co najmniej raz do roku) pacjentka powinna mieć przeprowadzane badanie kontrolne. Jeśli w trakcie leczenia pacjentka zaobserwuje jakiekolwiek zmiany w piersiach należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Kobiety z zachowaną macicą przez co najmniej 12 dni cyklu powinny zażywać też progestagen. W przypadku, gdy którakolwiek z wymienionych niżej chorób została rozpoznana obecnie, występowała w przeszłości i (lub) nasilała się w okresie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego pacjentka powinna pozostawać pod ścisłą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, że choroby te mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w okresie leczenia lekiem Estreva; w szczególności należy tu wymienić: - mięśniaki macicy - rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub wcześniejsze przypadki nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) - zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub istnienie czynników podwyższających ryzyko ich wystąpienia (patrz niżej) - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworu wrażliwego na estrogen, np. pokrewieństwo pierwszego stopnia z chorą na raka piersi - nadciśnienie tętnicze - zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca, niezależnie od tego czy towarzyszą jej zmiany naczyniowe czy też nie - kamica pęcherzyka żółciowego - migrena lub silne bóle głowy - choroba układu odpornościowego, która wpływa na wiele narządów w organizmie (toczeń rumieniowaty układowy) - padaczka - astma - otoskleroza (choroba ucha prowadząca do głuchoty) - dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Lekarz podejmie decyzję o przerwaniu leczenia, jeżeli wystąpią przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach: - zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka) lub narastające zaburzenia czynności wątroby - znaczny wzrost ciśnienia tętniczego krwi - nowy napad migrenowego bólu głowy - ciąża - opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywki, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy. HTZ i nowotwory złośliwe Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) oraz nowotwór złośliwy błony śluzowej macicy (nowotwór endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz nowotworu złośliwego błony śluzowej macicy (nowotworu endometrium). Dodatkowe stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w każdym 28-dniowym cyklu chroni pacjentkę przed tym zwiększonym ryzykiem. Lekarz przepisze osobno progesteron, jeżeli pacjentka ma zachowaną macicę. Jeżeli macica została usunięta (histerektomia), należy omówić z lekarzem, czy stosowanie tego leku bez progesteronu jest bezpieczne. W przypadku kobiet z zachowaną macicą, które nie korzystają z HTZ, średnio u 5 na 1 000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat zostanie zdiagnozowany nowotwór endometrium. U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, u 10-60 kobiet na 1 000 zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium (tj. od 5 do 55 dodatkowych przypadków), w zależności od dawki oraz okresu przyjmowania leku. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). • Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli pojawią się zmiany takie jak: • zmarszczenia skóry, • zmiany w obrębie sutka, • wszelkie widoczne lub wyczuwalne zgrubienia. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2 000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2 000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko zakrzepów żylnych jest ok. 1,3 do 3-krotnie większe w przypadku kobiet stosujących HTZ, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia, niż u kobiet, które jej nie stosują. Jeśli zakrzep dostanie się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, duszności, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem i w zależności od występowania następujących czynników. Należy poinformować lekarza, jeżeli ma miejsce którakolwiek z poniższych sytuacji: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu rozległego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (zobacz również punkt 3 „Jeżeli konieczna jest operacja”), • pacjentka jest otyła (Wskaźnik Masy Ciała, WMC >30 kg/m2), • pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi i wymaga długotrwałego leczenia z wykorzystaniem leku przeciwzakrzepowego, • jeżeli którykolwiek z bliskich krewnych miał zakrzep w kończynie dolnej, płucu lub innym narządzie, • pacjentka jest w ciąży i (lub) okresie poporodowym, • pacjentka choruje na toczeń rumieniowaty układowy (SLE), • pacjentka choruje na nowotwór. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat średnio u 4-7 na 1 000 prawdopodobnie wystąpi zakrzep żylny. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat, w 9-12 przypadkach na 1 000 wystąpi zakrzep żylny (tzn. o 5 przypadków więcej). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, z usuniętą macicą, które stosowały wyłącznie estrogenową HTZ przez 5 lat, zakrzep pojawi się u 5-8 kobiet na 1 000 (tzn. o 1 przypadek więcej). Choroba wieńcowa Brak jest dowodów naukowych potwierdzających, że HTZ może zapobiegać zawałom mięśnia sercowego. Kobiety w wieku powyżej 60 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, są nieznacznie bardziej narażone na choroby serca niż kobiety, które nie korzystają z HTZ. W przypadku kobiet, którym usunięto macicę, i które stosują wyłącznie estrogenową terapię, nie ma zwiększonego ryzyka chorób serca. Udar mózgu Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest ok. 1,5-krotnie większe u osób stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanego stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 8 na 1 000 w ciągu 5 lat prawdopodobnie wystąpi udar niedokrwienny mózgu. Spośród kobiet w wieku 50-59 lat, które stosują HTZ, wystąpi 11 takich przypadków na 1 000 osób korzystających z terapii, w ciągu 5 lat (tzn. o 3 przypadki więcej). Inne stany Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, z tego powodu pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być ściśle monitorowane. Szczególnie dotyczy to pacjentek z krańcową niewydolnością nerek, gdyż można u nich oczekiwać zwiększenia stężenia substancji czynnych leku Estreva. Kobiety z rozpoznaną uprzednio hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów, ponieważ w rzadkich przypadkach opisywano znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzące do zapalenia trzustki. Estrogeny zwiększają ilość globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG; thyroid binding globulin), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości krążącej tyroksyny. Zmniejsza się wychwyt T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają niezmienione. Może też zwiększać się stężenie innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy czy globuliny wiążącej hormony płciowe co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących we krwi hormonów kortykosteroidowych i hormonów płciowych. Odpowiednio wolne i aktywne biologicznie stężenia hormonów pozostają niezmienione. Może też dojść do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substratu dla układu angiotensynogen/renina, alfa-I-antytrypsyny, ceruloplazminy). HTZ nie poprawia funkcji poznawczych (utrata pamięci, zaburzenia percepcji, uwagi). Istnieją dowody na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej 65 lat. Dzieci Estradiol w postaci aerozolu lub żelu może zostać przypadkowo przeniesiony ze skóry pacjenta na inne osoby. Nie należy dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry pacjenta i w razie potrzeby przykryć to miejsce po wyschnięciu aerozolu (żelu). Jeśli dziecko wejdzie w kontakt z obszarem skóry, na który rozpylono (naniesiono) estradiol, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Ze względu na przeniesienie estradiolu, małe dzieci mogą wykazywać nieoczekiwane objawy dojrzewania płciowego (np. pączkowanie piersi). W większości przypadków objawy te ustępują, gdy dziecko nie jest już narażone na działanie estradiolu w postaci aerozolu lub żelu. Jeśli u dziecka, które mogło być przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci aerozolu lub żelu zaobserwuje się jakiekolwiek oznaki lub objawy dojrzewania (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe), należy skontaktować się z lekarzem. Lek Estreva a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Estreva. Może to prowadzić do nieregularnego krwawienia. Dotyczy to następujących leków: - leków stosowanych w leczeniu padaczki (jak np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), - leków stosowanych w leczeniu gruźlicy (jak np. ryfampicyna, ryfabutyna), - leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV (takich jak newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), - preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Hormonalna terapia zastępcza może wpływać na działanie innych leków: − leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może wpłynąć na zwiększenie częstości napadów drgawkowych; − Schematy leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.4) mogą powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Estreva zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Estreva jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek. Testy laboratoryjne Jeśli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o przyjmowaniu leku Estreva, ponieważ lek ten może wpływać na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Leku Estreva nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. Jeśli w trakcie przyjmowania leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Niezamierzone zażywanie leku w czasie ciąży nie jest wskazaniem do jej przerwania. Przed zastosowaniem leku prosimy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu Estrevy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ważne informacje o niektórych składnikach leku Estreva Lek Estreva zawiera 30 mg glikolu propylenowego w każdej dawce (0,5 g), który może wywoływać podrażnienie skóry. Estreva zawiera 225 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce (0,5 g), który może powodować uczucie pieczenia w przypadku stosowania na uszkodzonej skórze.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Częste działania niepożądane: (≥1/100 do < 1/10): zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, ból głowy, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, krwawienia lub plamienia z macicy lub pochwy. Niezbyt częste działania niepożądane: (≥1/1000 do < 1/100): reakcje nadwrażliwości, depresyjny nastrój, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, palpitacje (kołatanie serca), niestrawność, rumień guzowaty, pokrzywka, ból piersi, tkliwość piersi, obrzęk. Rzadkie działania niepożądane: (≥1/10 000 do <1/1000): nerwowość, zmniejszenie libido lub zwiększenie libido, migrena, nietolerancja soczewek kontaktowych, wzdęcia i wymioty, hirsutyzm, trądzik, kurcze mięśni, bolesne miesiączkowanie, upławy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi, zmęczenie. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- nadwrażliwość na estradiol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi; - rozpoznanie lub podejrzenie zależnych od estrogenów nowotworów złośliwych, w tym rak endometrium; - niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; - nieleczona hiperplazja endometrium; - przebyta lub czynna żylna choroba zakrzepowo–zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); - znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) - aktywne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); - ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, o ile wyniki prób wątrobowych nie powróciły do normy; - stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą; - porfiria.

• Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. • Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie • Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj należy dostosować indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, “Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki. Stany wymagające monitorowania Jeżeli którekolwiek z poniższych zaburzeń występuje, występowało wcześniej i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, stan zdrowia pacjentki musi być ściśle monitorowany. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione zaburzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia ogólnoustrojowego estrogenami. Dotyczy to zwłaszcza takich chorób, jak:: • mięśniaki gładkokomórkowe (włókniaki macicy) lub endometrioza; • obecność czynników ryzyka choroby zakrzepowo- zatorowej (patrz poniżej); • czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. pokrewieństwo pierwszego stopnia z chorującą na raka piersi; • nadciśnienie tętnicze; • zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca bez lub z powikłaniami naczyniowymi; • kamica pęcherzyka żółciowego; • migrena lub silne bóle głowy; • toczeń rumieniowaty układowy; • rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej); • padaczka; • astma; • otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania lub w przypadku wystąpienia: - żółtaczki lub zaburzenia czynności wątroby - znaczącego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi - wystąpienia bólu głowy o typie migrenowym - ciąży Rozrost i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania samych estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się od 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat. Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagenu kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów HTZ zawierających wyłącznie estrogen. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy ze względu na endometriozę, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska. Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie skojarzone estrogen-progestagen: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8). Leczenie wyłącznie estrogenami: Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone produkty zawierające estrogen i progestagen (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości obrazów mammograficznych piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). • Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). • Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała BMI >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. • Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. • U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) estradiol może być stosowany wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. • U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. • Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy produkt odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Choroba wieńcowa Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen jest związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Inne stany • Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. • Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z wcześniej istniejącą hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). • Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci produktów złożonych lub zawierających wyłącznie estrogeny. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci Estradiol w postaci aerozolu lub żelu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został rozpylony (naniesiony). Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci aerozolu lub żelu. W większości przypadków stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu. Należy poinformować pacjentki, aby: - nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. - skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci aerozolu lub żelu. Produkt zawiera glikol propylenowy, który może wywoływać podrażnienie skóry. Etanol może powodować uczucie pieczenia na uszkodzonej skórze.

Metabolizm estrogenów może ulec przyspieszeniu w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, zwłaszcza enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital, fenytoinę, karbamazepinę) i przeciwzakaźne (ryfampicynę, ryfabutynę, newirapinę, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, jakkolwiek są silnymi inhibitorami, w skojarzeniu z hormonami steroidowymi działają jak induktory. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Przy podawaniu przezskórnym unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i z tego względu induktory enzymatyczne mogą mieć mniejszy wpływ na estrogeny podawane tą drogą niż na te podawane doustnie. Nasilony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania i zmian w profilu krwawień macicznych. Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewane jest, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Pozostałe interakcje Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. (Patrz punkt 4.4).

W III fazie badań klinicznych opisano następujące działania niepożądane, występujące z częstością mniejszą niż 10% dla każdego z nich. Te działania niepożądane są jednoznaczne z opisywanymi podczas stosowania estrogenowej terapii zastępczej. Poważne działania niepożądane powiązane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej są wymienione również w punkcie „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”. Tabela działań niepożądanych Tabela poniżej zawiera działania niepożądane występujące u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępcza (HTZ) uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Klasyfikacja układów i narządów Częste (≥1/100; <1/10) Niezbyt częste (≥1/1000; <1/100) Rzadkie (≥1/10 000; <1/1000) Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała Zaburzenia psychiczne depresyjny nastrój nerwowość, zmniejszenie libido lub zwiększenie libido Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy migrena Zaburzenia oka zaburzenia widzenia nietolerancja soczewek kontaktowych Zaburzenia serca palpitacje Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności niestrawność wzdęcia i wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd rumień guzowaty, pokrzywka hirsutyzm, trądzik Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi krwawienia lub plamienia z macicy lub pochwy ból piersi, tkliwość piersi bolesne miesiączkowanie, upławy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęk zmęczenie Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. Ryzyko raka piersi • U kobiet przyjmujących produkty złożone zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi. • Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. • Ryzyko zależy od czasu stosowania (patrz punkt 4.4). • Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej mataanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach HTZ estrogenowa 50 13,3 1,2 2,7 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 13,3 1,6 8,0 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 10 lat (50-59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach HTZ estrogenowa 50 26,6 1,3 7,1 Skojarzenie estrogen-progestagen 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) * Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi ** Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia Zakres wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustne leczenie samymi estrogenami* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej • Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Ryzyko udaru niedokrwiennego • Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże sie z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. • To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia Zakres wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ przez 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym. Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. - Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.