Divigel

Historia choroby oraz regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy uwzględnić podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuowaniu terapii. Przypadki stosowania terapii u kobiet z przedwczesną menopauzą (spowodowaną niewydolnością jajników lub zabiegami chirurgicznymi) są nieliczne. W przypadku kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko stosowania HTZ może być inne. Należy skonsultować się z lekarzem. Przed rozpoczęciem (lub ponownym stosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad medyczny 2 (11) dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może przeprowadzić badanie fizykalne, w tym badanie piersi i (lub) narządów wewnętrznych, jeżeli zajdzie taka konieczność. Po rozpoczęciu stosowania leku Divigel 0,1% należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne (co najmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko dalszego stosowania leku Divigel 0,1%. Zgodnie z zaleceniami lekarza należy poddawać się regularnym badaniom piersi. Kiedy nie stosować leku Divigel 0,1% Jeżeli którykolwiek z poniższych punktów dotyczy pacjentki lub jeżeli pacjentka ma wątpliwości odnośnie któregokolwiek z poniższych punktów, powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Divigel 0,1%. Nie należy stosować leku Divigel 0,1%: - jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeżeli pacjentka choruje obecnie lub chorowała na nowotwór piersi lub jeśli występuje jego podejrzenie, - jeżeli pacjentka choruje na nowotwór złośliwy wrażliwy na działanie estrogenów, jak na przykład nowotwór śluzówki macicy (endometrium) lub jeśli występuje jego podejrzenie, - jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie, - jeżeli występuje nieleczone, nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), - jeżeli pacjentka ma lub miała żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, np. kończyn dolnych lub płuc, np. zator tętnicy płucnej), - jeżeli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny), - jeżeli pacjentka choruje lub w niedalekiej przeszłości chorowała na chorobę spowodowaną zakrzepami tętnic, na przykład zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dusznicę bolesną, - jeżeli pacjentka ma lub miała w przeszłości chorobę wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy, - jeżeli pacjentka choruje na rzadkie dziedziczne schorzenie krwi zwane porfirią. Jeżeli którykolwiek z powyższych czynników wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Divigel 0,1%, należy natychmiast zaprzestać jego stosowania i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Divigel 0,1% należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza, jeżeli u pacjentki występuje obecnie lub występował w przeszłości, którykolwiek z następujących stanów, ponieważ mogą one nawracać lub nasilać się podczas leczenia lekiem Divigel 0,1%. W takich przypadkach należy częściej monitorować pacjentkę: - mięśniaki macicy (łagodne guzy), - rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub wcześniejsze przypadki nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), - zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub w wywiadzie (zobacz „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”), - zwiększone ryzyko nowotworu wrażliwego na estrogen (na przykład, gdy matka, siostra lub babka pacjentki chorowała na nowotwór piersi), - wysokie ciśnienie krwi, - zaburzenia czynności wątroby, na przykład łagodny guz wątroby, - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez, - kamienie żółciowe, - silne bóle głowy lub bóle głowy typu migrenowego, - choroba układu odpornościowego, która wpływa na wiele narządów w organizmie (toczeń rumieniowaty układowy, SLE), 3 (11) - padaczka, - astma, - choroba wpływająca na błonę bębenkową i słyszenie (otoskleroza), - bardzo duże stężenie tłuszczów (triglicerydów) w organizmie pacjentki, - zatrzymanie płynów z powodu zaburzeń czynności serca lub nerek, - dziedziczny lub nabyty obrzęk naczynioruchowy (choroba charakteryzująca się występowaniem obrzęków najczęściej twarzy, kończyn i okolic stawów). Dzieci Estradiol w postaci żelu może zostać przypadkowo przeniesiony ze skóry pacjenta na inne osoby. Nie należy dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry pacjenta i w razie potrzeby przykryć to miejsce po wyschnięciu żelu. Jeśli dziecko wejdzie w kontakt z obszarem skóry, na który naniesiono estradiol, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Ze względu na przeniesienie estradiolu, małe dzieci mogą wykazywać nieoczekiwane objawy dojrzewania płciowego (np. pączkowanie piersi). W większości przypadków objawy te ustępują, gdy dziecko nie jest już narażone na działanie estradiolu w postaci żelu. Jeśli u dziecka, które mogło być przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu zaobserwuje się jakiekolwiek oznaki lub objawy dojrzewania (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe), należy skontaktować się z lekarzem. Należy przerwać stosowanie leku Divigel 0,1% i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem Jeśli pacjentka podczas stosowania HTZ zauważy którykolwiek z poniższych objawów: - którakolwiek z chorób wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Divigel 0,1%”, - zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka) lub zaburzenia czynności wątroby, - obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w połykaniu lub pokrzywka, jednocześnie z trudnościami w oddychaniu, mogące wskazywać na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego, - znaczne zwiększenie ciśnienia krwi (możliwe objawy to: bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy), - nawrót bólu głowy typu migrenowego, - ciąża, - oznaki powstawania zakrzepu, takie jak: - bolesna opuchlizna i zaczerwienienie kończyn dolnych, - gwałtowny ból w klatce piersiowej, - trudności z oddychaniem. Więcej informacji dostępnych jest w punkcie „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”. Uwaga: Lek Divigel 0,1% nie jest lekiem antykoncepcyjnym. Jeżeli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy lub gdy pacjentka ma poniżej 50 lat, mogą być konieczne dodatkowe środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę. Należy poradzić się lekarza. HTZ i nowotwory złośliwe Nadmierne pogrubienie śluzówki macicy (hiperplazja endometrium) oraz nowotwór złośliwy błony śluzowej macicy (nowotwór endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz nowotworu złośliwego śluzówki macicy (nowotworu endometrium). Dodatkowe stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w każdym 28-dniowym cyklu chroni pacjentkę przed tym zwiększonym ryzykiem. Lekarz przepisze osobno progesteron, jeżeli pacjentka ma zachowaną macicę. Jeżeli macica została usunięta (histerektomia), należy omówić z lekarzem, czy stosowanie tego leku bez progesteronu jest bezpieczne. W przypadku kobiet z zachowaną macicą, które nie korzystają z HTZ, średnio u 5 na 1 000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat zostanie zdiagnozowany nowotwór endometrium. U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, u 10-60 kobiet na 1 000 zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium (tj. od 5 do 55 dodatkowych przypadków), w zależności od dawki oraz okresu przyjmowania leku. 4 (11) Krwawienie o nieznanej przyczynie W okresie stosowania leku Divigel 0,1% u pacjentki raz w miesiącu będzie występowało krwawienie (tzw. krwawienie z odstawienia). Jeżeli jednak wystąpi krwawienie o nieznanej przyczynie lub plamienie (krople krwi) poza krwawieniem z odstawienia, które: • trwa dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy, • pojawia się, gdy pacjentka stosuje Divigel 0,1% przez ponad 6 miesięcy, • utrzymuje się po odstawieniu leku Divigel 0,1%, należy niezwłocznie udać się do lekarza. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1 000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ liczba zachorowań wyniesie 21 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1 000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli pojawią się zmiany takie jak: ● zmarszczenia skóry, ● zmiany w obrębie sutka, ● wszelkie widoczne lub wyczuwalne zgrubienia. Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby w przypadku przesiewowej mammografii poinformować fachowy personel medyczny, wykonujący badanie, o stosowaniu HTZ, ponieważ ten lek może powodować zwiększenie radiologicznej gęstości piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W miejscach o zwiększonej gęstości mammografia może nie wykazać wszystkich guzków. Nowotwór jajnika Nowotwór jajników występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 kobiet na 2000. U kobiet, które stosowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 pacjentek stosujących terapię (tzn. około 1 przypadek więcej). Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko zakrzepów żylnych jest ok. 1,3 do 3-krotnie większe w przypadku kobiet stosujących HTZ, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia niż u kobiet, które jej nie stosują. 5 (11) Jeśli zakrzep dostanie się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, duszności, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem i w zależności od występowania następujących czynników. Należy poinformować lekarza, jeżeli ma miejsce którakolwiek z poniższych sytuacji: ● pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu rozległego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (zobacz również punkt 3 „Jeżeli konieczna jest operacja”), ● pacjentka jest otyła (Wskaźnik Masy Ciała, WMC >30 kg/m2), ● pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi i wymaga długotrwałego leczenia z wykorzystaniem leku przeciwzakrzepowego, ● jeżeli którykolwiek z bliskich krewnych miał zakrzep w kończynie dolnej, płucu lub innym narządzie, ● pacjentka jest w ciąży i (lub) okresie poporodowym, ● pacjentka choruje na toczeń rumieniowaty układowy (SLE), ● pacjentka choruje na nowotwór. Objawy zakrzepu można znaleźć w punkcie „Należy przerwać stosowanie leku Divigel 0,1% i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat średnio u 4-7 na 1 000 prawdopodobnie wystąpi zakrzep żylny. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat, w 9-12 przypadkach na 1 000 wystąpi zakrzep żylny (tzn. o 5 przypadków więcej). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, z usuniętą macicą, które stosowały wyłącznie estrogenową HTZ przez 5 lat, zakrzep pojawi się u 5-8 kobiet na 1 000 (tzn. o 1 przypadek więcej). Choroba wieńcowa (zawał mięśnia sercowego) Brak jest dowodów naukowych potwierdzających, że HTZ może zapobiegać zawałom mięśnia sercowego. Kobiety w wieku powyżej 60 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, są nieznacznie bardziej narażone na choroby serca niż kobiety, które nie korzystają z HTZ. W przypadku kobiet, którym usunięto macicę, i które stosują wyłącznie estrogenową terapię, nie ma zwiększonego ryzyka chorób serca. Udar niedokrwienny mózgu Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest ok. 1,5-krotnie większe u osób stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanego stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 8 na 1 000 w ciągu 5 lat prawdopodobnie wystąpi udar niedokrwienny mózgu. Spośród kobiet w wieku 50-59 lat, które stosują HTZ, wystąpi 11 takich przypadków na 1 000 osób korzystających z terapii, w ciągu 5 lat (tzn. o 3 przypadki więcej). Inne stany ● HTZ nie poprawia funkcji poznawczych (utrata pamięci, zaburzenia percepcji, uwagi). Istnieją dowody na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy poradzić się lekarza. ● Kobiety ze skłonnością do przebarwień skóry (ostuda) powinny ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe w okresie stosowania leku Divigel 0,1%. Lek Divigel 0,1% a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Divigel 0,1%. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Odnosi się to do następujących leków: - leków stosowanych w leczeniu padaczki (jak np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), 6 (11) - leków stosowanych w leczeniu gruźlicy (jak np. ryfampicyna, ryfabutyna), - leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (tzw. inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), - produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). HTZ może wpływać na działanie innych leków: - leku stosowanego w leczeniu padaczki (lamotrygina), gdyż może to zwiększyć częstość występowania drgawek - leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (takich jak schemat leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwir rybawiryną lub bez rybawiryny oraz schemat leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru), ponieważ mogą one powodować zwiększenie wartości wyników badań krwi określających czynność wątroby [zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego, aminotransferazy alaninowej (AlAT)] u kobiet stosujących złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne, zawierające etynyloestradiol. Nie wiadomo, czy podczas jednoczesnego stosowania leku Divigel z tymi schematami leczenia HCV może wystąpić zwiększenie aktywności enzymu AlAT. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, o lekach, które planuje stosować, a także o tych, które wydawane są bez recepty, o produktach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Lekarz udzieli pacjentce porady na ten temat. Badania laboratoryjne Jeżeli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować personel laboratorium o stosowaniu leku Divigel 0,1%, ponieważ może on wpłynąć na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Stosowanie leku Divigel 0,1% jest przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią. Divigel 0,1% jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Divigel 0,1% i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Divigel 0,1% zawiera glikol propylenowy Lek zawiera od 62,5 mg do 187,5 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Lek może powodować podrażnienie skóry. Divigel 0,1% zawiera alkohol (etanol) Lek zawiera od 271 mg do 835 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najczęściej występujące działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Mogą wystąpić krwawienia i plamienia z dróg rodnych, szczególnie w czasie pierwszych kilku miesięcy leczenia. Następujące choroby są zgłaszane częściej w przypadku kobiet stosujących HTZ niż tych, które z niej nie korzystają: - nowotwór piersi, - nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub nowotwór endometrium), - nowotwór jajników, - zakrzepy w żyłach kończyn dolnych lub płucach (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył), - choroby serca, - udar mózgu, - ryzyko otępienia, jeżeli stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat. 9 (11) Więcej informacji dotyczących powyższych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2. W ciągu pierwszych miesięcy stosowania leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne, plamienia oraz wrażliwość piersi. Objawy te są zazwyczaj tymczasowe i ustępują, gdy leczenie jest kontynuowane. W okresie stosowania leku Divigel 0,1% mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Często (rzadziej niż u 1 na 10 osób): - zwiększenie masy ciała, - zmniejszenie masy ciała, - bóle głowy, zawroty głowy, - nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe, - upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, - podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia, - wrażliwość lub bolesność piersi, - krwawienia lub plamienie, nieregularne miesiączki, - depresja, nerwowość, letarg (bezwład, brak reakcji na większość bodźców), - obrzęk, - uderzenia gorąca. Niezbyt często (rzadziej niż u 1 na 100 osób): - zmiany nastroju, zaburzenia popędu płciowego, niepokój, bezsenność, apatia, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, euforia, pobudzenie, - migrena, drętwienie, drgawki, - zaburzenia widzenia, suchość oczu, - nadciśnienie, zapalenie żył powierzchniowych, plamica, - duszność, katar, - łagodny nowotwór piersi lub endometrium, - zwiększenie apetytu, duże stężenie cholesterolu we krwi, - kołatanie serca, - zaparcia, niestrawność, biegunka, choroba odbytu, - trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci, guzki skórne, nadmierne owłosienie, rumień guzowaty, pokrzywka, - dolegliwości stawów, skurcze mięśni, - częstsze oddawanie moczu i (lub) zwiększona potrzeba oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego, przebarwienie moczu, krwiomocz, - wrażliwość lub obrzęk piersi, nieprawidłowy rozrost błony śluzowej macicy, choroba macicy, - zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, osłabienie, gorączka, grypa, złe samopoczucie, - nadwrażliwość. Rzadko (rzadziej niż u 1 na 1 000 osób): - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna), - zaburzenia czynności wątroby i przepływu żółci, - wysypka, - nietolerancja soczewek kontaktowych, - bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego. Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych): - mięśniaki macicy, - nasilenie dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego, - zaburzenia krążenia mózgowego (epizody niedokrwienia mózgu), - ból brzucha, wzdęcia, 10 (11) - choroby wątroby powodujące zażółcenie skóry (żółtaczka cholestatyczna), - kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk. Inne działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania HTZ to: rak piersi, rak trzonu macicy, choroba wieńcowa, choroba pęcherzyka żółciowego, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, otępienie. Następujące działania niepożądane zostały zaobserwowane w przypadku innych HTZ: - choroby pęcherzyka żółciowego, - różne zaburzenia skórne: - przebarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda ciężarnych), - bolesne guzki skórne (Erythema nodosum), - wysypka z rumieniowymi zmianami w kształcie pierścieni lub owrzodzeniami (Erythema multiforme). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi; • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości złośliwych nowotworów estrogenozależnych. np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy; • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); 3 (16) • Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy czynność wątroby nie powróci do normy; • Porfiria.

Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki. Stany wymagające monitorowania W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy dokładnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia produktem leczniczym Divigel 0,1%, w szczególności zaś w poniższych przypadkach: - mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza; - wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; - nadciśnienie tętnicze; - zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; - kamica pęcherzyka żółciowego; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy; - rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz niżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza; - obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny lub nabyty). Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: - żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; - istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; 4 (16) - nawrót bólów głowy typu migrenowego; - ciąża. Rozrost i rak endometrium ● U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12--krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat. ● Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28--dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagenu kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów leczniczych HTZ zawierających wyłącznie estrogen. ● W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. ● Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy ze względu na endometriozę, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska. Rak piersi Wszystkie dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu, lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen: - Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne „Women’s Health Initiative” (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8). Leczenie wyłącznie estrogenami: - Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje dużo rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania 5 (16) i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). - Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). - Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. - Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. - U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana. - U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. - Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić ten produkt leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Choroba wieńcowa Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. 6 (16) Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany: - Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. - Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki. - Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego. - Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). - Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ. - Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny. - Divigel 0,1% nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Dlatego jeśli pacjentka chce stosować antykoncepcję, należy zalecić inną niehormonalną metodę antykoncepcji. Zwiększenie aktywności AlAT Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie, jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. Dodatkowo, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano także u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir lub 7 (16) sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir. U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol oraz ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego za pomocą: ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Patrz punkt 4.5. Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci Estradiol w postaci żelu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci aerozolu lub żelu. W większości przypadków, stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu. Należy poinformować pacjentki, aby: - nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. - skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera od 62,5 mg do 187,5 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Produkt leczniczy zawiera od 271 mg do 835 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry

Metabolizm estrogenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P450 takie, jak przeciwdrgawkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz produkty lecznicze przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi mają działanie przeciwne, indukujące. W przypadku podawania równocześnie z hormonami płciowymi kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV, wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/ HCV oraz związane z tym zalecenia. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów. Przy podawaniu na skórę unika się efektu pierwszego przejścia w wątrobie i, w związku z tym, estrogeny podawane na skórę mogą ulegać słabszemu wpływowi induktorów enzymatycznych niż hormony podawane doustnie. 8 (16) Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych. Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych, zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu, w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych. Nie badano interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak oczekuje się istnienia podobnej interakcji, która może prowadzić do pogorszenia kontroli napadów drgawkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba produkty lecznicze. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu HCV produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. Ponadto, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano także u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir. U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol oraz ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego za pomocą: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.4).

W ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia może wystąpić krwawienie śródcykliczne, plamienie, tkliwość bądź powiększenie piersi. Objawy te są zazwyczaj tymczasowe i ustępują w trakcie kontynuacji leczenia. Działania niepożądane produktu leczniczego odnotowano np. w trzech badaniach klinicznych fazy III (n = 611 kobiet w grupie ryzyka) i włączono do tabeli w przypadku, gdy zostały uznane za co najmniej związane z leczeniem odpowiednio 50 μg lub 100 μg estradiolu na dobę po podaniu na skórę. 8 (16) Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wystąpienie działań niepożądanych jest ogólnie spodziewane u 76% pacjentek. W przeprowadzonych badaniach klinicznych u >10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane: reakcje w miejscu podania i ból piersi. W poniższej tabeli przedstawione są działania niepożądane związane z leczeniem estradiolem podawanym na skórę, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów: Niezbyt często: łagodny nowotwór piersi, łagodny nowotwór błony śluzowej trzonu macicy Częstość nieznana: mięśniaki macicy Niezbyt często: nadwrażliwość Częstość nieznana: nasilenie obrzęku naczynioruchowego (dziedzicznego lub nabytego) Często: obrzęk, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: zwiększenie apetytu, hipercholesterolemia1 Często: depresja, nerwowość, letarg Niezbyt często: niepokój, bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia1, pobudzenie1 Często: bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: migrena, drętwienie, drgawki1 Niezbyt często: zaburzenia widzenia, suchość oka1 Rzadko: nietolerancja soczewek kontaktowych Niezbyt często: kołatanie serca Często: uderzenia gorąca Niezbyt często: nadciśnienie1, zapalenie żył powierzchniowych1, plamica1 Rzadko: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna)2 Częstość nieznana: epizody niedokrwienne mózgu 9 (16) Niezbyt często: duszność1, katar1 Często: nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe Niezbyt często: zaparcie, niestrawność1, biegunka1, choroba odbytu1 Częstość nieznana: ból brzucha, wzdęcia (rozdęcie brzucha) Rzadko: zaburzenia czynności wątroby i zaburzenia przepływu żółci Częstość nieznana: żółtaczka cholestatyczna Niezbyt często: trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci1, guzki skórne1, hirsutyzm1, rumień guzowaty, pokrzywka Rzadko: wysypka Częstość nieznana: kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk Niezbyt często: zaburzenia stawów, skurcze mięśni Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu i (lub) parcia na mocz, nietrzymanie moczu1, zapalenie pęcherza moczowego1, przebarwienie moczu1, krwiomocz1 Często: nieregularne krwawienia pochwowe lub plamienie, upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ból i (lub) napięcie piersi Niezbyt często: powiększenie piersi, wrażliwość piersi, rozrost błony śluzowej trzonu macicy, choroba macicy1 Rzadko: bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego Często: podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia Niezbyt często: zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych1, astenia1, gorączka1, grypa1, złe samopoczucie1 1) były zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie. 2) patrz punkt 4.3 i 4.4. Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: - Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium. - Zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu. 10 (16) - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko raka piersi U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi. - Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny estrogenowe jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. - Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4). - Ryzyko całkowite, oszacowane na podstawie największego badania randomizowanego, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) 11 (16) Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Ryzyko raka endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny i (lub) skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI: 12 (16) Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4). Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.