Estrofem

Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, gdy pacjentka decyduje się rozpocząć stosowanie hormonalnej terapii zastępczej lub kontynuować jej stosowanie. Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (ze względu na niewydolność jajników lub zabieg chirurgiczny) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem. Przed rozpoczęciem (lub ponownym rozpoczęciem) HTZ lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz zdecyduje o przeprowadzeniu badań, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeśli są niezbędne. Jeżeli pacjentka zdecyduje się stosować Estrofem, powinna regularnie zgłaszać się na badania lekarskie (przynajmniej raz w roku). Podczas tych badań, powinna rozważyć z lekarzem korzyści i zagrożenia płynące ze stosowania leku Estrofem. Pacjentka powinna regularnie przechodzić badania mammograficzne, zgodnie z zaleceniami lekarza. Kiedy nie stosować leku Estrofem Jeśli wystąpi którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń lub jeśli ma się wątpliwości, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku Estrofem. Nie należy rozpoczynać stosowania leku Estrofem, jeśli: • pacjentka ma uczulenie na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6. „Zawartość opakowania i inne informacje”); • rozpoznano, podejrzewa się lub występował w przeszłości rak piersi; • rozpoznano, podejrzewa się lub występował w przeszłości nowotwór estrogenozależny, taki jak rak błony śluzowej macicy (rak endometrium); • występują nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych, niezdiagnozowane przez lekarza; • występuje nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) i nie jest ona leczona; • rozpoznano lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zatorowość płucna); • występują zaburzenia krzepnięcia krwi (zaburzenie ze skłonnością do zakrzepicy, takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • występują lub występowały w przeszłości choroby wywołane przez zakrzepy krwi w tętnicach, (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe), takie jak choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego; • występują lub występowały w przeszłości choroby wątroby, a wyniki prób wątrobowych nie powróciły do wartości prawidłowych; • występuje rzadka, dziedziczna choroba krwi – porfiria. Jeżeli którykolwiek z wyżej wymienionych stanów pojawi się po raz pierwszy podczas stosowania leku Estrofem, należy przerwać jego stosowanie i skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Estrofem należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości niżej wymienionych chorób, gdyż mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie stosowania leku Estrofem. W tych przypadkach lekarz może stwierdzić, że pacjentka wymaga szczególnie dokładnego monitorowania: • mięśniaki macicy (włókniaki), • rozrost błony śluzowej macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w wywiadzie, • czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz „Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)”), • czynniki zwiększające ryzyko nowotworów estrogenozależnych (rak piersi u matki, siostry lub babki), • wysokie ciśnienie tętnicze krwi, • choroba wątroby, np. gruczolak wątroby (nowotwór łagodny), • cukrzyca, • kamica żółciowa, • migrena lub nasilone bóle głowy, • toczeń rumieniowaty układowy (choroba autoimmunologiczna), • padaczka, • astma oskrzelowa, • choroba ucha prowadząca do stopniowej utraty słuchu (otoskleroza), • duże stężenie tłuszczów we krwi (triglicerydów), • zatrzymanie płynów w organizmie na skutek niewydolności krążenia lub nerek, • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania leku Estrofem oraz kontakt z lekarzem: • jeśli wystąpi którekolwiek ze schorzeń wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Estrofem”; • jeśli skóra lub białkówki oczu zżółkną (żółtaczka) lub wystąpią zaburzenia czynności wątroby; • jeśli wystąpi obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła, i (lub) trudności z przełykaniem albo pokrzywka, jednocześnie z utrudnionym oddychaniem, które wskazują na obrzęk naczynioruchowy; • jeśli wystąpi istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (objawami zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi mogą być np. ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy); • jeśli wystąpi migrenowy ból głowy; • jeśli zostanie stwierdzona ciąża; • jeśli wystąpią oznaki zakrzepu krwi, takie jak: – bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg, – nagły ból w klatce piersiowej, – trudności w oddychaniu (duszność). W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt „Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)”. Uwaga: Estrofem nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy porozmawiać z lekarzem. HTZ i rak Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i raka błony śluzowej macicy (raka endometrium). Przyjmowanie progestagenu w skojarzeniu z estrogenem przez co najmniej 12 dni każdego 28-dniowego cyklu chroni przed dodatkowym ryzykiem, tak więc lekarz może przepisać dodatkowo progestagen pacjentce z zachowaną macicą. Natomiast jeżeli pacjentka ma usuniętą macicę (histerektomia) należy porozmawiać z lekarzem, czy przyjmowanie tego leku bez połączenia z progestagenem jest bezpieczne. Porównanie U kobiet, które mają zachowaną macicę i nie stosują HTZ, średnio u 5 na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium w wieku od 50 do 65 lat. W zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych estrogenów, u kobiet w wieku od 50 do 65 lat, które mają zachowaną macicę i stosują wyłącznie estrogeny w HTZ, u 10 do 60 kobiet na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium (tj. liczba dodatkowych przypadków wyniesie od 5 do 55). Niespodziewane krwawienia W trakcie przyjmowania leku Estrofem pojawi się comiesięczne krwawienie (tzw. krwawienie z odstawienia). Natomiast jeżeli pojawi się niespodziewane krwawienie lub plamienie pomiędzy comiesięcznym krwawieniem, które: • utrzymuje się dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy, • pojawi się po stosowaniu leku Estrofem przez dłużej niż 6 miesięcy, • utrzymuje się pomimo zaprzestania stosowania HTZ, należy skontaktować się z lekarzem tak szybko, jak to możliwe. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Pacjentka powinna regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek zmian w piersiach, takich jak: • marszczenie się skóry, • zmiany w brodawce sutkowej, • guzki, które można zobaczyć lub które są wyczuwalne. Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby przed badaniem poinformować pielęgniarkę lub osobę z personelu medycznego, która przeprowadza badanie rentgenowskie, o stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co z kolei może wpłynąć na wynik badania mammograficznego. Nie wszystkie guzki mogą zostać wykryte podczas badania mammograficznego w miejscach zwiększonej gęstości piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce i krążenie krwi Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest 1,3- do 3-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących, zwłaszcza w pierwszym roku stosowania. Zakrzepy krwi mogą stanowić zagrożenie i jeśli przemieszczą się do płuc, mogą powodować ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie, a nawet śmierć. U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana. Ryzyko zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku oraz w przypadku wystąpienia poniższych czynników. Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu rozległych zabiegów chirurgicznych, urazu lub choroby (patrz również punkt 3. „Jeśli planowana jest operacja”); • występuje otyłość (wskaźnik masy ciała – WMC > 30 kg/m2 p.c.); • występowały w przeszłości zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, które wymagały przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi (leki przeciwkrzepliwe); • u pacjentki lub kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • pacjentka jest w ciąży lub w okresie poporodowym; • występuje toczeń rumieniowaty układowy; • u pacjentki zdiagnozowano raka. Objawy zakrzepu krwi, patrz „W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania leku Estrofem oraz kontakt z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, liczbę przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat szacuje się na 4 do 7 na 1000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ liczba przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat wyniesie 9 do 12 na 1000 kobiet (tj. 5 dodatkowych przypadków). Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ w ciągu 5 lat liczba przypadków zakrzepów krwi w żyłach wyniesie 5 do 8 na 1000 kobiet (tj. 1 dodatkowy przypadek). Choroba naczyń wieńcowych (zawał serca) Nie ma dowodów, że HTZ pomaga zapobiegać zawałowi serca. U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ występuje nieznacznie większa skłonność do rozwoju choroby naczyń wieńcowych niż u kobiet niestosujących HTZ. U kobiet z usuniętą macicą przyjmujących wyłącznie estrogenową HTZ nie występuje zwiększone ryzyko rozwoju choroby naczyń wieńcowych. Udar niedokrwienny mózgu Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu z niestosującymi. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanych stosowaniem HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, średnio u 8 na 1000 kobiet w ciągu 5 lat wystąpi udar. U kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących HTZ liczba przypadków udaru w ciągu 5 lat wyniesie 11 przypadków na 1000 kobiet (tj. 3 dodatkowe przypadki). Inne stany HTZ nie poprawia funkcji poznawczych (percepcji, uwagi, pamięci). Ryzyko utraty pamięci może być w pewnym stopniu większe u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy zasięgnąć porady lekarza. Lek Estrofem a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na skuteczność działania leku Estrofem. Może to doprowadzić do nieregularnych krwawień. Dotyczy to leków wymienionych poniżej: • leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), • leki przeciwgruźlicze (np. ryfampicyna, ryfabutyna), • leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np. newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), • preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). HTZ może wpływać na działanie innych leków: • lek przeciwpadaczkowy (lamotrygina), co może spowodować zwiększenie częstości napadów; • leki stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C (HCV; np. schemat leczenia skojarzonego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, jak również schemat glekaprewir/pibrentaswir) mogą powodować zwiększenie wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Estrofem zawiera estradiol, nie etynyloestradiol. Nie wiadomo, czy podczas stosowania leku Estrofem łącznie z tym schematem leczenia skojarzonego przeciwko HCV może wystąpić zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego AlAT. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować (np. leki bez recepty, leki roślinne lub inne naturalne produkty). Lekarz udzieli pacjentce porady na ten temat. Estrofem z jedzeniem i piciem Tabletki mogą być przyjmowane zarówno z jedzeniem i piciem, jak i bez. Ciąża i karmienie piersią Lek Estrofem jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u kobiet po menopauzie. W przypadku stwierdzenia ciąży w okresie stosowania leku Estrofem, należy natychmiast przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem. Stosowanie leku Estrofem nie jest wskazane w okresie karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nieznany jest wpływ leku Estrofem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Estrofem zawiera laktozę jednowodną Jeśli wcześniej stwierdzono u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku. Lek Estrofem zawiera sód Lek Estrofem zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Testy laboratoryjne Jeśli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium, że pacjentka przyjmuje Estrofem, gdyż lek ten może wpływać na wyniki niektórych badań.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U kobiet stosujących HTZ występuje zwiększone ryzyko rozwoju następujących chorób, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi; • nadmierny rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub rak); • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płuc (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); • choroba wieńcowa; • udar mózgu; • prawdopodobnie utrata funkcji poznawczych (percepcji, uwagi, pamięci), jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2. „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Estrofem”. Nadwrażliwość i (lub) uczulenie (niezbyt częste działanie niepożądane – może wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 kobiet) Chociaż nadwrażliwość jest niezbyt częstym działaniem niepożądanym to może wystąpić. Objawy nadwrażliwości i (lub) uczulenia mogą dotyczyć jednego lub więcej z wymienionych niżej objawów: pokrzywka, świąd, obrzęk, trudności w oddychaniu, niskie ciśnienie krwi (blada i zimna skóra, przyspieszone bicie serca), zawroty głowy, poty, które mogą być oznakami reakcji anafilaktycznej i (lub) wstrząsu anafilaktycznego. Jeżeli pojawi się któryś z wymienionych objawów, należy zaprzestać przyjmowania leku Estrofem i natychmiast zasięgnąć porady lekarza. Często (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 kobiet) • depresja, • ból głowy, • ból brzucha, • nudności, • kurcze mięśni nóg, • ból, tkliwość lub powiększenie piersi, • obrzęki obwodowe (zatrzymanie płynów), • zwiększenie masy ciała. Niezbyt często (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 kobiet) • zaburzenia widzenia, • zatorowość żylna, • zgaga (niestrawność), • wymioty, • wzdęcia i (lub) wiatry, • kamica żółciowa, • wysypka lub pokrzywka. Bardzo rzadko (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 kobiet) • uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny), • nieregularne krwawienia z dróg rodnych*, • nasilenie migreny, • udar mózgu, • zawroty głowy, • biegunka, • wypadanie włosów (łysienie), • zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. * u kobiet z zachowaną macicą Inne działania niepożądane po zastosowaniu estrogenów • zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, • żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna, • choroba pęcherzyka żółciowego, • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: – przebarwienia skórne zwłaszcza w obrębie twarzy lub szyi, zwane „plamami ciążowymi” (ostuda), – czerwonawe, tkliwe guzy (rumień guzowaty), – wysypka, w tym rumieniowo-obrzękowe zmiany w kształcie pierścieni (rumień wielopostaciowy), – plamica naczyniowa, – świąd, • grzybicze zapalenie pochwy, • estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe np. rak endometrium, hiperplazja endometrium lub powiększenie mięśniaków macicy*, • bezsenność, • padaczka, • zaburzenia libido, • nasilenie astmy, • prawdopodobnie demencja. * u kobiet z zachowaną macicą Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. – Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium). – Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. – Nieleczona hiperplazja endometrium. – Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). – Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. – Porfiria.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy (ze względu na niewydolność jajników lub ich usunięcie) są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie i (lub) badanie kontrolne Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W okresie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Choroby wymagające szczególnej uwagi Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, występowało w przeszłości i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga dokładnego monitorowania. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Estrofem: – mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, – czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), – czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, – nadciśnienie tętnicze, – choroby wątroby (np. gruczolak wątroby), – cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez, – kamica żółciowa, – migrena lub nasilone bóle głowy, – toczeń rumieniowaty układowy, – hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej), – padaczka, – astma oskrzelowa, – otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: – żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby, – istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, – bóle głowy typu migrenowego, – ciąża. Hiperplazja endometrium i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania estrogenów w monoterapii przez długi czas. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii zwiększa się 2- do 12-krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Ryzyko może pozostać zwiększone przez 10 lat od zakończenia leczenia. Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowaną macicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ. U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie trwania leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu. Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do stanu przednowotworowego lub nowotworu w przetrwałych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii, u których wcześniej stwierdzono endometriozę lub u których stwierdzono przetrwałe ogniska endometriozy, należy rozważyć włączenie progestagenu podczas hormonalnej terapii zastępczej. Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Badanie Women’s Health Initiative (WHI) nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obrazie mammograficznym i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - WMC >30 kg/m2 p.c.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodnego poglądu dotyczącego wpływu żylaków na wystąpienie ŻChZZ. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, zalecane jest okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u członków rodziny lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazana. U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Należy poinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba naczyń wieńcowych Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową HTZ. Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby naczyń wieńcowych u kobiet z usuniętą macicą stosujących estrogeny w monoterapii. Udar niedokrwienny mózgu Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i monoterapia estrogenowa stosowana ogólnoustrojowo są związane z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne stany Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, dlatego też pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowane podczas stosowania estrogenów lub złożonych produktów leczniczych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzone w tej grupie pacjentek. Estrogeny egzogenne mogą wywoływać albo zaostrzać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenie T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Dostępne są dane dotyczące prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat. Zwiększenie aktywności AlAT Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentek poddawanych leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) z zastosowaniem terapii skojarzonych, złożonych z określonych substancji czynnych (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru) u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, istotnie częściej niż u kobiet leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Ponadto, również w grupie pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna jak u pacjentek nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność. Patrz punkt 4.5. Substancje pomocnicze Tabletki produktu leczniczego Estrofem zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Estrofem zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Metabolizm estrogenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P450, do których zalicza się przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i przeciwzakaźne produkty lecznicze (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień. Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji pomiędzy podawaną hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, przewiduje się możliwość występowania takiej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych w przypadku jednoczesnego podawania środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i terapii skojarzonych złożonych z określonych substancji czynnych stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru; glekaprewir/pibrentaswir) istotnie częściej niż u pacjentek leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonego stężenia aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Dane pochodzące z badań klinicznych W przeprowadzonych badaniach klinicznych u mniej niż 10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane produktu leczniczego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: tkliwość lub ból piersi, ból brzucha, obrzęki i ból głowy. Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są opisane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Często: depresja Często: ból głowy Niezbyt często: zaburzenia widzenia Niezbyt często: zatorowość żylna Często: ból brzucha, nudności Niezbyt często: niestrawność, wymioty, wzdęcia i (lub) wiatry Niezbyt często: kamica żółciowa 8 Niezbyt często: wysypka lub pokrzywka Często: kurcze mięśni kończyn dolnych Często: tkliwość, powiększenie lub ból piersi Często: obrzęki obwodowe Często: zwiększenie masy ciała Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Estrofem. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (<1/10 000, o częstości nieznanej – nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: – zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny), – zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny, udar mózgu, zawroty głowy, depresja, – zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, – zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, – zaburzenia układu rozrodczego i piersi: nieregularne krwawienia z dróg rodnych*, – badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenami: – zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna, – choroba pęcherzyka żółciowego, – zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa, świąd, – kandydoza pochwy, – estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium (patrz punkt 4.4), hiperplazja endometrium lub powiększenie mięśniaków macicy*, – bezsenność, – padaczka, – zaburzenia libido NOS (ang. not otherwise specified - niezdefiniowane inaczej), – nasilenie astmy, – prawdopodobnie demencja (patrz punkt 4.4). * u kobiet z zachowaną macicą Ryzyko raka piersi Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). 9 Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ 10 * Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest wskazane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od długości stosowania estrogenów w monoterapii oraz dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; (0,8-1,2)). Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ * Badanie u kobiet z usuniętą macicą Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo- progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). 11 Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ * Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.