Midazolam SUN

Kiedy NIE stosować leku Midazolam SUN - jeśli pacjent ma uczulenie na midazolam lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na leki z grupy benzodiazepin, takie jak diazepam lub nitrazepam, - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia oddychania. Jeśli którakolwiek z powyższych informacji dotyczy pacjenta, nie należy u niego stosować leku Midazolam SUN. Jeśli pacjent nie jest pewien, czy te informacje dotyczą jego, powinien powiedzieć to lekarzowi przed podaniem leku. Ostrzeżenia i środki ostrożności Podawanie midazolamu może obniżać kurczliwość mięśnia sercowego (zdolność mięśnia sercowego do kurczenia się) i wywoływać bezdech (przerwy w oddychaniu). Rzadko obserwowano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, takie jak depresja oddechowa (spowolnienie lub spłycenie oddechu), bezdech, nagłe zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Aby uniknąć tych działań, lek należy wstrzykiwać powoli i w możliwie najmniejszej dawce. Opisywano reakcje paradoksalne i niepamięć następczą (utrata pamięci dotycząca ostatnich zdarzeń) po zastosowaniu midazolamu (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). V005 2 Dorośli Przed podaniem leku Midazolam SUN należy omówić to z lekarzem, jeśli: - pacjent ma więcej niż 60 lat, - pacjent jest przewlekle chory (np. ma przewlekłe choroby układu oddechowego, nerek, wątroby lub serca), - pacjent jest osłabiony (ma chorobę, która sprawia, że czuje się bardzo osłabiony, wyczerpany i brakuje mu energii), - u pacjenta stwierdzono stan zwany „zespołem bezdechu sennego” (zatrzymanie oddechu podczas snu), dlatego pacjent może być ściśle monitorowany, - u pacjenta występuje nużliwość mięśni (choroba nerwowo-mięśniowa charakteryzująca się osłabieniem siły mięśni), - pacjent nadużywa lub nadużywał w przeszłości alkoholu. Alkohol może nasilać działanie leku Midazolam SUN, prowadząc prawdopodobnie do sedacji, która może spowodować śpiączkę lub zgon. - pacjent regularnie przyjmuje leki lub miał problemy z zażywaniem leków w przeszłości. Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Midazolam SUN. Midazolam SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym wydawanych bez recepty i roślinnych. Jest to bardzo ważne, gdyż jednoczesne stosowanie kilku leków może zwiększać lub osłabiać ich działanie. Należy w szczególności poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent przyjmuje któryś z wymienionych poniżej leków: - leki uspokajające (stosowane w stanach niepokoju oraz w celu ułatwienia zasypiania), - leki nasenne, - leki usypiające (wprowadzające w stan wyciszenia lub powodujące senność), - leki przeciwdepresyjne (leki stosowane w leczeniu depresji), - narkotyczne leki przeciwbólowe (silnie działające leki przeciwbólowe), - leki przeciwhistaminowe (leki stosowane w leczeniu alergii), - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, worykonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol), - antybiotyki makrolidowe (takie jak erytromycyna lub klarytromycyna), - diltiazem (lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego), - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV zwane inhibitorami proteazy (takie jak sakwinawir), - leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (inhibitory proteazy, takie jak boceprewir i telaprewir), - atorwastatyna (lek obniżający poziom cholesterolu), - ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu zakażenia prątkami, np. gruźlicy), - tikagrelor (stosowany w zapobieganiu zawałowi serca), - ziele dziurawca zwyczajnego (lek roślinny). Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Midazolam SUN. Zabiegi chirurgiczne Jeśli pacjentowi będzie podawany lek znieczulający przed zabiegiem chirurgicznym lub leczeniem dentystycznym (w tym wziewne środki znieczulające) ważne, aby poinformować lekarza lub stomatologa o tym, że pacjent przyjmował lek Midazolam SUN. Stosowanie leku Midazolam SUN z alkoholem Podczas stosowania midazolamu pacjentowi nie wolno pić alkoholu, gdyż może on znacznie nasilać efekt sedacyjny leku Midazolam SUN i powodować problemy z oddychaniem. Ciąża i karmienie piersią V005 3 Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz zadecyduje, czy ten lek jest dla niej odpowiedni. Midazolam SUN stosowany we wczesnej ciąży może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Podawanie dużych dawek pod koniec ciąży, w trakcie porodu lub cesarskiego cięcia powoduje, że u matki może wystąpić ryzyko zachłyśnięcia się, a u noworodka zaburzenia rytmu serca, hipotonia (obniżone napięcie mięśniowe), problemy ze ssaniem, obniżona temperatura ciała oraz depresja oddechowa (trudności z oddychaniem). W przypadku długotrwałego stosowania pod koniec ciąży, u dziecka może rozwinąć się fizyczne uzależnienie, a po porodzie mogą wystąpić objawy odstawienia. Midazolam SUN może przenikać do mleka ludzkiego, w związku z czym kobiety nie powinny karmić piersią przez 24 godziny od przyjęcia leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn - Midazolam SUN może powodować senność, zaburzenia pamięci, spadek koncentracji i koordynacji. Objawy te mogą z kolei wpływać na wykonywanie zadań wymagających precyzji, jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. - Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do chwili powrotu do całkowitej sprawności. O tym, kiedy pacjent może ponownie podjąć te czynności, powinien zadecydować lekarz. - Nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego leku, dopóki nie będzie wiadomo jaki ma wpływ na pacjenta. - Prowadzenie pojazdów, podczas gdy lek wpływa na zdolność ich prowadzenia, jest wykroczeniem. - Wykroczeniem nie będzie gdy: - Lek został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. - Pacjent przyjął lek zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do leku. - Lek nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów. W przypadku wątpliwości, czy prowadzenie pojazdów podczas przyjmowania tego leku jest bezpieczne należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. - Brak snu lub spożycie alkoholu może także pogorszyć koncentrację. - Po zabiegu pacjent powinien udać się do domu w towarzystwie opiekuna będącego osobą dorosłą. Midazolam SUN zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera 157,36 mg sodu (główny składnik soli kuchennej) w każdej ampułko- strzykawce. Jest to równoważne 7,9% maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wymienione niżej działania niepożądane występowały z nieznaną częstością. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Midazolam SUN i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być działania groźne dla życia i wymagać podjęcia pilnego leczenia: - wstrząs anafilaktyczny (zagrażająca życiu reakcja alergiczna). Objawami są nagła wysypka, świąd lub pokrzywka; obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała. U pacjenta może również wystąpić duszność, świszczący oddech lub problemy z oddychaniem, lub bladość skóry, słaby i szybki puls lub uczucie utraty przytomności. Ponadto może wystąpić ból w klatce piersiowej, który może być oznaką potencjalnie poważnej reakcji alergicznej zwanej zespołem Kounisa. - zawał serca (zatrzymanie akcji serca). Objawami są ból w klatce piersiowej, który może promieniować do szyi, ramion i w dół do lewego ramienia. - trudności w oddychaniu, także z powikłaniami (czasami wywołujące zatrzymanie oddychania) - dławienie się i nagła niedrożność dróg oddechowych (skurcz krtani). Działania niepożądane zagrażające życiu częściej występują u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce. Inne działania niepożądane (częstość nieznana) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego: - ogólne reakcje alergiczne (reakcje skórne, ze strony serca i układu krwionośnego, świszczący oddech) Zaburzenia psychiczne: - niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość - nerwowość, lęk - wrogość, gniew lub agresywne zachowania - podekscytowanie - nadpobudliwość - zmiany libido - niewłaściwe zachowanie Zaburzenia mięśniowe - skurcze mięśni i drżenie mięśni (niekontrolowane drżenie mięśni) Zaburzenia układu nerwowego - splątanie, dezorientacja - zaburzenia emocjonalne i nastroju, mimowolne ruchy - koszmary, nietypowe sny - omamy (widzenie i ewentualnie słyszenie rzeczy, których nie ma) - psychozy (utrata kontaktu z rzeczywistością) - senność i długotrwała sedacja - ograniczona uwaga - ból głowy - zawroty głowy - trudność z koordynacją ruchów mięśni - chwilowa utrata pamięci (czas trwania zależy od ilości otrzymanego leku Midazolam SUN; może V005 6 wystąpić już po leczeniu. W pojedynczych przypadkach utrata pamięci była przedłużona) - uzależnienie, nadużywanie leku Zaburzenia sercowo-naczyniowe: - niskie ciśnienie tętnicze krwi - wolna akcja serca - zaczerwienienie twarzy i szyi (uderzenia gorąca), omdlenia lub ból głowy Zaburzenia układu oddechowego: - spłycenie oddechu - czkawka Zaburzenia żołądkowo–jelitowe i jamy ustnej: - mdłości lub wymioty - zaparcia - suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry: - wysypka, - pokrzywka (wysypka grudkowata), - swędzenie Stany w miejscu podania: - zaczerwienienie - obrzęk skóry - zakrzepy lub ból w miejscu podania leku Urazy: - pacjenci przyjmujący leki z grupy benzodiazepin są narażeni na ryzyko upadku i złamania kości. Zwiększa się ono u osób starszych i osób przyjmujących inne leki uspokajające (w tym alkohol). Zaburzenia ogólne: - zmęczenie (znużenie) Osoby w podeszłym wieku: - prawdopodobieństwo zagrażających życiu działań niepożądanych wzrasta u pacjentów powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek: - u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. V005 7 Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. V005 5

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: - pacjentom w wieku powyżej 60 lat - pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: - pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, - pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, - pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), - pacjentom z zaburzeniami czynności serca. Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. Długotrwała niepamięć może stanowić problemu V005 6 pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresja, lęk, koszmary, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie, akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego. Zmiana w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam należy stosować ze wzmożoną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężką sedacją, która może spowodować śpiączkę lub zgon lub znaczącą klinicznie depresję układu oddechowego (patrz punkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych. Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby pacjent wracał do domu z osobą towarzyszącą. Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g. Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Interakcje farmakokinetyczne V005 7 Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać, że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2. Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3. Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylniea Azole przeciwgrzybiczeb Ketokonazol, worykonazol Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie podczas, a okres półtrwania w końcowej fazie V005 8 eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A należy przeprowadzać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol, itrakonazol Zarówno flukonazol i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym w przypadku itrakonazolu 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz 1,5-krotnym w przypadku flukonazolu. Pozakonazol Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym 1,5-1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu 1,5-2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Telitromycyna, roksytromycyna Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Pomimo braku informacji na temat roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne środki znieczulające Propofol Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6- krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Inhibitory proteazyc Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzki wirus niedoboru odporności) Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po jednoczesnym podaniu z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. V005 9 W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, należy przestrzegać powyższych zaleceń dotyczących azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ketokonazolu i worykonazolu. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Efekt ten spowodował 3,4-krotne zwiększenie AUC po dożylnym podaniu midazolamu i 4-krotnie wydłużył okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Blokery kanału wapniowego Diltiazem Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym pomostowaniu tętnic wieńcowych zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużył się o 43%. Był to mniej niż 4-krotny wzrost obserwowany po doustnym podaniu midazolamu. Werapamil Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Okres półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji wydłużył się o 41%. Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: AUC i okres półtrwania dożylnie podawanego midazolamu zwiększono 1,5-krotnie w obecności fentanylu. Nefazodon Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Nefazodon powodował 4-6-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu przy czym jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się 1,6-krotnie. Inhibitory kinazy tyrozynowej Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Przy jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam podawany doustnie wzrosła średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) zależnie od dawki powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego około 2,5-3,5-krotnie i wydłużały okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie. Pozostałe Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, symeprewir, propyweryna). V005 10 Oczekuje się, że te słabe interakcje będą dalej osłabiane po podaniu dożylnym. a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące doustnego podania midazolamu. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po doustnym niż dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. b Jeśli midazolam podawany jest doustnie z azolowym lekiem przeciwgrzybiczym (szczególnie ketokonazolem, itrakonazolem lub worykonazolem), jego ekspozycja będzie znacznie większa w porównaniu do podania dożylnego. c Na podstawie danych dla innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe po podaniu doustnym. Dlatego też nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylniea Ryfampicyna Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia dawką 600 mg raz na dobę. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina, fenytoina Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%. Mitotan, enzalutamid Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu skutkującą głębokimi długotrwałym zmniejszeniem stężenia midazolamu u pacjentów z nowotworem. AUC midazolamu podanego doustnie zmniejszyło się odpowiednio do 5% i 14% wartości prawidłowych. Tikagrelor Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma tylko niewielki wpływ na dożylnie podawany midazolam (-12%) i 4-hydroksymidazolam (-23%). Klobazam, efawirenz Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu i powodują zmniejszenie wartości AUC związku macierzystego o około 30%. W rezultacie następuje 4-5-krotne zwiększenie stosunku aktywnego metabolitu (1'-hydroksymidazolam) do związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Wemurafenib Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4: wielokrotne podawanie dawek powodowało średnie zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie o 39% (do 80% ). V005 11 Produkty roślinne i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się. Kwercetyna Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim) i żeń-szeń wykazują słabe działanie indukujące enzymy i zmniejszają ekspozycję na midazolam po podaniu doustnym o około 20-30%. a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące doustnego podawania midazolamu. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po podaniu doustnym niż po dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającymi (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających.

Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia Nadużywanie Reakcje paradoksalne* w tym; niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny, V005 13 omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka Drgawki po odstawieniu produktu leczniczego Zaburzenia serca częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne częstość nieznana Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, V005 14 zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.