Dimethyl fumarate G.L. Pharma

Kiedy nie przyjmować leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma: - jeśli pacjent ma uczulenie na fumaran dimetylu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjenta podejrzewa się lub zostanie potwierdzone wystąpienie rzadkiego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ). Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma może niekorzystnie wpływać na liczbę białych krwinek oraz czynność nerek i wątroby . Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Dimethyl fumarate G.L. Pharma lekarz zbada poziom białych krwinek u pacjenta oraz sprawdzi, czy nerki i wątroba funkcjonują prawidłowo. Badania te lekarz będzie przeprowadzał okresowo w trakcie leczenia. Jeżeli w trakcie leczenia liczba białych krwinek u pacjenta się zmniejszy, lekarz może rozważyć przeprowadzenie dodatkowych badań lub przerwanie leczenia. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma należy zwrócić się do lekarza , jeśli u pacjenta występuje: - ciężka choroba nerek - ciężka choroba wątroby - choroba żoł ądka lub jelit - ciężkie zakażenie (np. zapalenie płuc) Podczas leczenia lekiem Dimethyl fumarate G.L. Pharma może wystąpić półpasiec. W niektórych przypadkach wystąpiły ciężkie powikłania. W razie podejrzenia u pacjenta jakichkolwiek objawów półpaśca należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza . Jeżeli stwardnienie rozsiane się nasili (np. u pacjenta wystąpi osłabienie lub zaburzenia widzenia) lub pojawią się nowe objawy, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy rzadko występującego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML to poważna choroba, która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. Podczas stosowania leku zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego używanymi w leczeniu łuszczycy (choroby skóry) zgłaszano rzadkie, ale ciężkie zaburzenie nerek (zespół Fanconiego). Jeśli pacjent zauważy, że oddaje więcej moczu, czuje większe pragnienie i pije więcej niż zwykle, jego mięśnie wydają się słabsze, dojdzie do złamania kości lub po prostu czuje ból, należy możliwie jak najszybciej zgłosić się do lekarza w celu dalszego zbadania tych objawów. Dzieci i młodzież Ostrzeżenia i środki ostro żno ści wymienione powyżej dotyczą również dzieci. Fumaran dimetylu może być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne. Lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w szczególności o: - lekach zawierających estry kwasu fumarowego (fumarany) stosowanych w leczeniu łuszczycy; - lekach wpływających na układ odpornościowy , w tym innych lekach stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego , takich jak fingolimod, natalizumab, teryflunomid, alemtuzumab, okrelizumab lub kladrybina, oraz niektórych lekach powszechnie stosowanych w leczeniu nowotworów (rytuksymab lub mitoksantron); - lekach mających wpływ na nerki , włączając w to niektóre antybiotyki (stosowane w leczeniu zakażeń), leki moczopędne (diuretyki), pewnego rodzaju leki przeciwbólowe (takie jak ibuprofen i podobne leki przeciwzapalne oraz leki kupowane bez recepty) oraz leki zawierające lit ; - stosowanie niektórych szczepionek (szczepionek żywych) w okresie leczenia lekiem Dimethyl fumarate G.L. Pharma może spowodować rozwój zakażenia, dlatego należy tego unikać. Lekarz doradzi, czy należy podać szczepionki innego rodzaju (szczepionki inaktywowane). Stosowanie leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma z alkoholem Należy unikać spożywania wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo, np. spirytusu) w ilości przekraczającej 50 ml w ciągu godziny od przyjęcia leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma, z uwagi na ryzyko interakcji pomiędzy alkoholem i tym lekiem, co może prowadzić do wystąpienia nieżytu żołądka (zapalenia błony śluzowej żołądka), zwłaszcza u osób podatnych na tę chorobę. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że pacjentka omówiła to z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy substancja czynna leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma przenika do mleka matki. Leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma nie należy przyjmować w okresie karmienia piersią. Lekarz pomoże pacjentce zdecydować, czy powinna przerwać karmienie piersią czy przyjmowanie leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma. Decyzja zostanie podjęta w oparciu o ocenę korzyści dla dziecka płynących z karmienia piersią w porównaniu do korzyści dla pacjentki wynikających z leczenia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie jest znany wpływ leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy się spodziewać, by lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 3. Jak przyjmować lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Dawka początkowa 120 mg dwa razy na dobę. Taką dawkę początkową należy przyjmować przez pierwsze 7 dni, a następnie stosować lek w zalecanej dawce. Zwykle stosowana dawka 240 mg dwa razy na dobę. Lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma należy przyjmować doustnie. Każdą kapsułkę należy połknąć w całości , popijając wodą. Kapsułki nie należy dzielić, kruszyć, rozpuszczać, ssać ani żuć, gdyż może to nasilać niektóre działania niepo żą dane. Lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma należy przyjmować z posiłkiem – pomoże to złagodzić bardzo często występujące działania niepo żą dane (wymienione w punkcie 4). Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma W przypadku przyjęcia większej niż zalecana liczby kapsułek należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi . Mogą wystąpić działania niepo żą dane podobne do opisanych poniżej, w punkcie 4. Pominięcie przyjęcia leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pominiętą dawkę można przyjąć później, pod warunkiem zachowania 4-godzinnego odstępu przed następną dawką. Jeżeli jest na to za późno, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poważne działania niepo żą dane Lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma może obniżać liczbę limfocytów, które są rodzajem białych krwinek. Mała liczba białych krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym rzadko występującego zakażenia mózgu, zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. PML stwierdzano po upływie od 1 roku do 5 lat leczenia, dlatego lekarz powinien monitorować liczbę białych krwinek u pacjenta przez cały czas jego trwania, a pacjent powinien zwracać uwagę na objawy opisane poniżej, które mogą wskazywać na PML. Ryzyko wystąpienia PML może być większe, jeżeli pacjent przyjmował wcześniej leki zaburzające funkcjonowanie układu odpornościowego. Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Należą do nich pojawiające się osłabienie lub jego nasilenie się po jednej stronie ciała, zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia widzenia, myślenia lub pamięci, splątanie (dezorientacja) lub zmiany osobowości, zaburzenia mowy i trudności w komunikowaniu się trwające dłużej niż kilka dni. Z tego względu, jeśli pacjent w trakcie przyjmowania leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma zauważy nasilenie objawów związanych ze stwardnieniem rozsianym lub wystąpienie jakichkolwiek nowych objawów, powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Należy też porozmawiać z partnerem lub opiekunami i poinformować ich o swoim leczeniu. Mogą wystąpić objawy, których pacjent może nie być świadomy. W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem Ciężkie reakcje alergiczne Częstość występowania cięż kich reakcji alergicznych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (częstość nieznana). Bardzo częstym działaniem niepo żą danym jest nagłe (napadowe) zaczerwienienie skóry twarzy lub ciała. Jeżeli napadowemu zaczerwienieniu skóry towarzyszy czerwona wysypka lub pokrzywka oraz którykolwiek z poniższych objawów: - obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka (obrzęk naczyniowo-ruchowy); - świst oddechowy, trudności w oddychaniu lub zadyszka (duszność , niedotlenienie); - zawroty głowy lub utrata przytomności (niedociśnienie tętnicze), może to świadczyć o wystąpieniu cięż kiej reakcji alergicznej (anafilaksji). Należy przerwać przyjmowanie leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Bardzo częste działania niepo żą dane (mogą wystąpić częś ciej niż u 1 na 10 osób) - zaczerwienienie skóry twarzy lub uczucie podwyższonej temperatury ciała, gorąca, pieczenia skóry lub swędzenia skóry (napadowe zaczerwienienie skóry) - luźne stolce (biegunka) - mdłości (nudności) - bóle lub skurcze żoł ądka Przyjmowanie leku z posiłkiem pomoże złagodzić wymienione powyżej działania niepo żą dane. Podczas przyjmowania leku Dimethyl fumarate G.L. Pharma w badaniach moczu bardzo często stwierdza się zwiększoną produkcję ciał ketonowych (substancji normalnie wytwarzanych w organizmie). Należy zapytać się lekarza o to, jak radzić sobie z działaniami niepo żą danymi. Lekarz może zmniejszyć dawkę leku. Nie można samemu zmniejszać dawki leku, chyba że lekarz to zaleci. Częste działania niepo żą dane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) - zapalenie błony śluzowej jelit ( nieżyt żołądka i jelit ) - wymioty - niestrawność - zapalenie błony śluzowej żołądka ( nieżyt żołądka ) - zaburzenia ze strony żoł ądka i jelit - pieczenie skóry - fale gorąca, uczucie gorąca − swędzenie skóry ( świąd) - wysypka - różowe lub czerwone plamy na skórze ( rumień) - utrata włosów (łysienie) Działania niepo żą dane, które mogą powodować nieprawidłowe wyniki badań krwi lub moczu - mała liczba białych krwinek (limfopenia, leukopenia). Zmniejszona liczba białych krwinek może oznaczać, że organizm jest mniej zdolny zwalczać zakażenie. W razie cięż kiego zakażenia (np. zapalenia płuc) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem - białko ( albumina ) w moczu - zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) we krwi Niezbyt częste działania niepo żą dane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób) - reakcje alergiczne (nadwra żliwo ść ) - zmniejszenie liczby płytek krwi Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT jednocześnie z bilirubiną) - półpasiec z takimi objawami, jak: pęcherze na skórze, pieczenie, swędzenie lub ból skóry, zwykle po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy, oraz innymi objawami, takimi jak gorączka i osłabienie we wczesnych stadiach zakażenia, a następnie drętwienie, swędzenie lub czerwone plamy oraz silny ból - katar (nieżyt nosa) Dzieci (w wieku 13 lat i starsze) i młodzież Wymienione powyżej działania niepo żą dane dotyczą także dzieci i młodzieży. Niektóre działania niepo żą dane zgłaszano częś ciej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych, np. ból głowy, ból brzucha lub skurcze żoł ądka, wymioty, ból gardła, kaszel i bolesne miesiączki. Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na blistrze, butelce i tekturowym pudełku po: „EXP”. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywa ć w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma Substancją czynną leku jest fumaran dimetylu. Dimethyl fumarate G.L. Pharma, 120 mg - Każda kapsułka zawiera 120 mg fumaranu dimetylu. Dimethyl fumarate G.L. Pharma, 240 mg - Każda kapsułka zawiera 240 mg fumaranu dimetylu. Pozostałe składniki to: - Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon, talk, powidon, krzemionka koloidalna, bezwodna, magnezu stearynian, trietylu cytrynian, kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna, - otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171), błękit brylantowy FCF (E 133), żelaza tlenek żółty (E 172), - tusz czarny: szelak, potasu wodorotlenek, glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek czarny (E172), amonowy wodorotlenek stężony. Jak wygląda lek Dimethyl fumarate G.L. Pharma i co zawiera opakowanie Dimethyl fumarate G.L. Pharma 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde Zielone wieczko i biały korpus, kapsułki 21,4 mm, z czarnym nadrukiem „DMF 120” na korpusie zawierające białe lub białawe dojelitowe minitabletki. Dimethyl fumarate G.L. Pharma 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde Zielone wieczko i korpus, kapsułki 23,2 mm, z czarnym nadrukiem „DMF 240” na korpusie zawierające białe lub białawe dojelitowe minitabletki. Butelka z HDPE z zakrętką z PP/HDPE z uszczelką i pojemnikiem ze środkiem pochłaniającym wilgoć - żel krzemionkowy, zawierająca 100 kapsułek. Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć. Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Dimethyl fumarate G.L. Pharma, 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde Opakowania zawierające: 14 kapsułek (blistry) 14 x 1 kapsułka (blister perforowany jednodawkowy) 100 kapsułek (butelka) Dimethyl fumarate G.L. Pharma, 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde Opakowania zawierające: 56 kapsułek (blistry) 56 x 1 kapsułka (blister perforowany jednodawkowy) 168 kapsułek (blistry) 168 x 1 kapsułka (blister perforowany jednodawkowy) 100 kapsułek (butelka) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria Importer Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000, Malta Adalvo Limited Malta Life Sciences Park Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings San Gwann, SGN 3000, Malta KeVaRo GROUP Ltd 9 Tzaritza Elenora Str. Office 23 Sofia 1618, Bułgaria W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. Al. Jana Pawła II 61/313 01-031 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10.06.2025

Nadwra żliwo ść na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ).

Badania krwi/analizy laboratoryjne W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych ( ≥ 3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej ( ≥ 2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepo żą dane mogą wystąpić bezpośrednio, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepo żą danych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia tym produktem leczniczym dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów produkt leczniczy należy stosować ostrożnie. Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10 9/L). Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące trzeba wykonywać pełną morfologię krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje: • U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10 9/L), która utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu. • U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 10 9/L do <0,8 × 10 9/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu. • U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej). Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej. Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI, ang. magnetic resonance imaging ) Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ści ślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV, ang. John Cunningham virus ), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią. Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące: • czas trwania leczenia fumaranem dimetylu. Przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zale żno ść pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana, • istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz • wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej). Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia, czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla stwardnienia rozsianego (SM, ang. sclerosis multiplex ), czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji ła ńcuchowej polimerazy (PCR, ang. polymerase chain reaction ). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza mo żliwo ści późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML zdarzały się u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość , że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania krwi/analizy laboratoryjne). Ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Ciężka czynna choroba układu pokarmowego Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Nagłe zaczerwienienie skóry Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpił ten objaw, miał on nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg, bez powłoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego. U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwra żliwo ści lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia cięż kiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu. Objawami mogą być duszność , hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8). Zakażenia W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz cięż kich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na wła ściwo ści immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie (zakażenia) nie ustąpi. Nie obserwowano większej częstości cięż kich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 10 9/L lub < 0,5 × 10 9/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4). Zakażenia półpaścem Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większość z nich nie była ciężka, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8). Rozpoczęcie leczenia Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żoł ądkowo-jelitowych działań niepo żą danych (patrz punkt 4.2). Zespół Fanconiego Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stęż eniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciąż eniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego stęż enia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest jakościowo podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, dlatego też ostrzeżenia i środki ostro żno ści dotyczą również dzieci i młodzieży. Ilościowe różnice dotyczące profilu bezpieczeństwa, patrz punkt 4.8. Bezpieczeństwo dłgotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży nie zostało jeszcze ustalone.

Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostro żno ść podczas ich równoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n = 38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n = 33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tęż cowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23- walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tęż cowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa potencjalne ryzyko związane ze szczepionką. Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały potencjalnego ryzyka interakcji lekowych. W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji z fumaranem dimetylu interferonu beta-1a podawanego domięśniowo oraz octanu glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez odpowiednio 4 dni i przez 4 tygodnie leczenia, nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepo żą danych ze strony nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 – Badania krwi/analizy laboratoryjne). Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepo żą danych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia produktu Dimethyl fumarate G.L. Pharma, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żoł ądkowo-jelitowych działań niepo żą danych. Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo , jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych leków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne leki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepo żą danymi (częstość występowania ≥10%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żoł ądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepo żą danymi prowadzącymi do przerwania leczenia (częstość występowania >1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żoł ądka i jelit (4%). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało ł ącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (łączna ekspozycja równoważna 11 318 pacjentolat). Łącznie 1 169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat i 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. Tabelaryczne zestawienie działań niepo żą danych Działania niepo żą dane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej. Działania niepo żą dane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepo żą danych określono zgodnie z poni ższ ą klasyfikacją: - Bardzo często ( ≥1/10) - Często ( ≥1/100 do <1/10) - Niezbyt często ( ≥1/1 000 do <1/100) - Rzadko ( ≥1/10 000 do <1/1 000) - Bardzo rzadko (<1/10 000) - Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 1: Działania niepo żą dane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepo żą dane Kategoria częstości Zapalenie żoł ądka i jelit Często Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepo żą dane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa Nieznana Półpasiec Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Często Leukopenia Często Trombocytopenia Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwra żliwo ść Niezbyt często Anafilaksja Nieznana Duszność Nieznana Hipoksja Nieznana Niedociśnienie tętnicze Nieznana Obrzęk naczyniowo -ruchowy Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Uczucie pieczenia Często Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie skóry Bardzo często Uderzenia gorąca Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieżyt nosa Nieznana Zaburzenia żoł ądka i jelit Biegunka Bardzo często Nudności Bardzo często Bóle w nadbrzuszu Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Wymioty Często Niestrawność Często Zapalenie żoł ądka Często Zaburzenia żoł ądka i jelit Często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Polekowe uszkodzenie wątroby Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często Wysypka Często Rumień Często Łysienie Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie gorąca Często Badania diagnostyczne Obecność ciał ketonowych w moczu Bardzo często Obecność albuminy w moczu Często Zmniejszenie liczby białych krwinek Często Opis wybranych działań niepo żą danych Nagłe zaczerwienienie skóry W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo, odpowiednio. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których wystąpił taki objaw, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Zaburzenia żoł ądka i jelit Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego (np. biegunka [14% w porównaniu do 10%], nudności [12% w porównaniu do 9%], bóle w nadbrzuszu [10 w porównaniu do 6%], ból brzucha [9% w porównaniu do 4%], wymioty [8% w porównaniu do 5%] oraz niestrawność [5% w porównaniu do 3%]) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo, odpowiednio. Zaburzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu zaburzeń ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żoł ądka i jelit oraz zapaleniem żoł ądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z podwy ższon ą aktywnością aminotransferaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż górna granica normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Zwiększoną ≥3 razy GGN aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zaobserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz leczenie przerwano w mniej niż 1% przypadków, zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3-krotnej GGN z równoczesnym zwiększeniem stęż enia bilirubiny całkowitej >2-krotnej wartości GGN. Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stęż enia bilirubiny całkowitej >2- krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia. Limfopenia W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 10 9/L stwierdzano u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10 9/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu. Takiej wartości nie zaobserwowano u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo. W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 10 9/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów ≥0,8 × 10 9/L do <0,91 × 10 9/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów ≥0,5 × 10 9/L do <0,8 × 10 9/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10 9/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10 9/L podczas kontynuacji leczenia. Ponadto, po 48 tygodniach leczenia fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n = 185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane ( ≥0,2 × 10 9/L do <0,4 × 10 9/L) lub poważne (<0,2 × 10 9/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10 9/L i <0,1 × 10 9/L u, odpowiednio, maksymalnie 59% i 25% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1). Zakażenia, w tym PML i zakażenia oportunistyczne Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu cięż kiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 10 9/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 10 9/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium). U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10 9/L, a redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10 9/L) i bardziej skorelowana z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 10 9/L do <DGN). W efekcie u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat. W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas trwającego długoterminowego badania uzupełniającego, w którym 1 736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest leczonych fumaranem dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zachorowania na półpasiec o nasileniu przeważnie łagodnym lub umiarkowanym. U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była wyższa niż dolna granica normy. U większości pacjentów z jednoczesną liczbą limfocytów poniżej DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC, ang. absolute lymphocyte count ) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10 9/L do 0,8 × 10 9/L) lub ciężka (od <0,5 × 10 9/L do 0,2 × 10 9/L) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W badaniach kontrolowanych placebo stęż enie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepo żą danych następstw klinicznych. Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zmniejszenia stęż enia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stęż enia parathormonu (PTH, ang. parathyroid hormone ) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do grupy stosującej placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych. Dzieci i młodzież W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym czynnie kontrolowanym badaniu, przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS, ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ) w wieku od 10 do mniej niż 18 lat (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; populacja badana n=78), profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do profilu obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci i młodzieży różnił się od schematu badań klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych u osób dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic ilościowych w zakresie działań niepo żą danych między populacją dzieci i młodzieży a populacją osób dorosłych. Następujące zdarzenia niepo żą dane były zgłaszane częś ciej ( ≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych: • Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranu dimetylem w porównaniu z 36% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. • Zaburzenia żoł ądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranu dimetylem w porównaniu z 31% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich najczęściej zgłaszano ból brzucha i wymioty po zastosowaniu fumaranu dimetylu. • Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranu dimetylem w porównaniu z 11% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich najczęściej zgłaszano ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel podczas stosowania fumaranu dimetylu. • Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu z 7% pacjentek leczonych interferonem beta-1a. W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym badaniu bez grupy kontrolnej, obejmującym dzieci i młodzież z RRMS w wieku od 13 do 17 lat (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepo żą dane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.