Trexan Neo

Kiedy nie stosować leku Trexan Neo: - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka karmi piersią oraz, dodatkowo, w okresie ciąży, jeśli pacjentka stosuje lek we wskazaniach nieonkologicznych (w leczeniu choroby nienowotworowej) (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”); - jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby lub nerek (nasilenie tej choroby określi lekarz); - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby szpiku kostnego lub ciężkie choroby krwi; - jeśli u pacjenta występują ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia lub zespół niedoboru odporności; - jeśli pacjent ma zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej; - jeśli pacjent ma owrzodzenie żołądka lub jelit; - jeśli pacjent ma chorobę alkoholową; - jeśli pacjent niedawno otrzymał szczepionkę zawierającą żywe drobnoustroje lub ma zamiar przyjąć taką szczepionkę. Ostrzeżenia i środki ostrożności Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania leku Trexan Neo (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy lub łuszczycowego zapalenia stawów lek Trexan Neo należy przyjmować tylko raz na tydzień. Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Trexan Neo (metotreksat) może prowadzić do zgonu. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią punktu 3 tej ulotki. W razie jakichkolwiek pytań, należy przed przyjęciem tego leku zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Przed rozpoczęciem stosowania leku Trexan Neo należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent miał kiedykolwiek chorobę wątroby lub nerek; - jeśli pacjent ma utajone, przewlekłe zakażenie (np. gruźlicę, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, półpasiec), ze względu na możliwość reaktywacji tych chorób; - jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym; - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności płuc; - jeśli pacjent ma dużą nadwagę; - jeśli u pacjenta gromadzi się płyn w jamie brzusznej (wodobrzusze) lub w przestrzeni między płucami, a klatką piersiową (wysięk opłucnowy); - jeśli u pacjenta występuje cukrzyca, która jest leczona insuliną; - jeśli pacjent jest odwodniony lub ma zaburzenia prowadzące do odwodnienia (np. wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej). Podczas leczenia metotreksatem notowano przypadki ostrego krwawienia z płuc u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną. Jeśli u pacjenta wystąpi krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Działaniem niepożądanym leku Trexan Neo może być biegunka, która wymaga przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia biegunki należy poradzić się lekarza. Metotreksat wywiera przemijający wpływ na wytwarzanie plemników i komórek jajowych. Metotreksat może spowodować poronienie i ciężkie wady wrodzone. Kobiety powinny unikać poczęcia dziecka w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni przyjmujący metotreksat powinni unikać ojcostwa lub oddawania nasienia w czasie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Patrz także punkt: „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”. Radioterapia podczas stosowania Trexan Neo może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Podczas stosowania metotreksatu mogą wystąpić ponownie zmiany skórne, wywołane wcześniejszą radioterapią (popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). W czasie leczenia metotreksatem mogą nasilić się łuszczycowe zmiany skórne, jeśli pacjent jest naświetlany promieniowaniem UV. Metotreksat może zwiększać wrażliwość skóry na światło słoneczne. Należy unikać intensywnego nasłonecznienia i nie należy korzystać z solarium ani lampy opalającej bez konsultacji z lekarzem. W celu ochrony skóry przed intensywnym słońcem, należy nosić odpowiednią odzież lub stosować filtr przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony. U pacjentów otrzymujących metotreksat w małej dawce może wystąpić powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak). W takim przypadku leczenie należy zakończyć. Jeśli pacjent, jego partner lub opiekun zauważą nowe wystąpienie lub nasilenie objawów neurologicznych, w tym ogólne osłabienie mięśni, zaburzenia widzenia, zmiany myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy bardzo rzadkiego, poważnego zakażenia mózgu, nazywanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML). U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących metotreksat zgłaszano występowanie pewnych innych zaburzeń mózgu (encefalopatia/leukoencefalopatia). Nie można wykluczyć takich działań niepożądanych, gdy metotreksat stosowany jest w leczeniu innych chorób. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności Nawet po zastosowaniu małych dawek metotreksatu mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. W celu odpowiednio wczesnego wykrycia tych działań lekarz musi przeprowadzać badania kontrolne i laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia: Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zaleci wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy liczba komórek krwi jest wystarczająca do podania leku. Lekarz zaleci również przeprowadzenie badań krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby i ustalenia, czy występuje zapalenie wątroby. Ponadto, wykonane zostaną badania krwi w celu sprawdzenia stężenia albumin w surowicy krwi (białko we krwi), stopnia zapalenia wątroby (zakażenie wątroby) i czynności nerek. Lekarz może również zdecydować o wykonaniu innych badań wątroby, niektóre z nich mogą być badaniami obrazowymi wątroby, a inne mogą wymagać pobrania małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania. Lekarz może również sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy i zalecić wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej lub badań czynnościowych płuc. Podczas leczenia: Lekarz może zalecić wykonanie następujących badań: - badanie jamy ustnej i gardła w celu sprawdzenia, czy nie występują zmiany na błonie śluzowej, takie jak stany zapalne lub owrzodzenia - badania krwi/morfologię krwi z określeniem liczby komórek krwi oraz oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy krwi - badanie krwi w celu kontroli czynności wątroby - badania obrazowe w celu oceny stanu wątroby - pobranie małej próbki tkanki z wątroby w celu dokładniejszego jej zbadania - badanie krwi w celu kontroli czynności nerek - kontrolowanie dróg oddechowych i w razie potrzeby wykonanie badań czynnościowych płuc. Bardzo ważne jest, aby pacjent zgłosił się na wszystkie wyznaczone badania krwi. Jeśli wynik któregokolwiek z tych badań okaże się nieprawidłowy, lekarz dostosuje odpowiednio leczenie. Dzieci, młodzież i pacjenci w podeszłym wieku W trakcie terapii lekiem Trexan Neo dzieci, młodzież i pacjenci w podeszłym wieku, leczeni metotreksatem powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza, w celu jak najwcześniejszego wykrycia ewentualnych działań niepożądanych. U pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie stosunkowo małej dawki metotreksatu, ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz mniejszą rezerwę kwasu foliowego występującą w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczające doświadczenie w tej grupie wiekowej. Lek Trexan Neo a inne leki Inne leki stosowane jednocześnie mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego leku. Lek Trexan Neo może także wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy pamiętać o konieczności poinformowania lekarza o stosowaniu leku Trexan Neo, jeśli pacjentowi zostanie przepisany inny lek. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza, jeśli pacjent stosuje: - metamizol (synonimy: nowaminsulfon i dipyron) [silny lek przeciwbólowy i (lub) przeciwgorączkowy]; - niektóre antybiotyki (leki stosowane w zapobieganiu lub leczeniu niektórych zakażeń), np. penicyliny, sulfonamidy, cyprofloksacyna, cefalotyna, trimetoprim/sulfametoksazol, tetracyklina i chloramfenikol; Na przykład, penicyliny, takie jak amoksycylina, mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych; - inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub łuszczycy, takie jak leflunomid, sulfasalazyna i azatiopryna; - niektóre leki przeciwbólowe i (lub) przeciwzapalne, zwane niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. ibuprofen, diklofenak, salicylany, jak kwas acetylosalicylowy); - pirymetaminę (lek stosowany w profilaktyce i leczeniu malarii); - leki przeciwnowotworowe (np. merkaptopuryna, 5-fluorouracyl, doksorubicyna i prokarbazyna); - leki przeciwdrgawkowe (zapobiegające napadom drgawkowym); - omeprazol lub pantoprazol (leki ograniczające wytwarzanie kwasu żołądkowego); - diuretyki (leki moczopędne); - leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie, jak metformina; - cholestyraminę (lek wiążący kwasy żółciowe, który może być stosowany np. w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); - cyklosporynę (lek hamujący lub zapobiegający odpowiedzi immunologicznej); - retinoidy (leki stosowane w leczeniu łuszczycy i innych chorób skóry); - doustne leki antykoncepcyjne; - barbiturany (leki nasenne); - leki uspokajające; - tlenek azotu (stosowany do znieczulenia ogólnego); - probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); - teofilina (lek stosowany w leczeniu chorób układu oddechowego); - preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i jego pochodne; - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Trexan Neo z jedzeniem, piciem i alkoholem W trakcie terapii lekiem Trexan Neo należy unikać alkoholu, a także dużych ilości kawy, napojów zawierających kofeinę oraz czarnej herbaty. Podczas leczenia lekiem Trexan Neo należy pić dużo płynów, ponieważ odwodnienie (zmniejszenie ilości wody w organizmie) może nasilić działania niepożądane metotreksatu. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Leku Trexan Neo nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że lekarz zalecił ten lek w celu leczenia przeciwnowotworowego. Metotreksat może powodować wady wrodzone, mieć szkodliwy wpływ na nienarodzone dziecko lub doprowadzić do poronienia. Jest to związane z wadami rozwojowymi czaszki, twarzy, serca i naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. W związku z tym jest bardzo ważne, aby nie podawać metotreksatu kobietom w ciąży lub planującym zajście w ciążę, o ile lek nie jest stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym. W przypadku wskazań nieonkologicznych, u kobiet w okresie rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży, np. wykonując test ciążowy. Nie wolno stosować leku Trexan Neo, jeśli pacjentka próbuje zajść w ciążę. Pacjentka powinna bezwzględnie unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przez cały ten czas konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna jak najszybciej poradzić się lekarza. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, powinna otrzymać poradę dotyczącą ryzyka szkodliwego działania metotreksatu na dziecko. Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, powinna skonsultować się z lekarzem, który może skierować pacjentkę do specjalisty, w celu uzyskania porady przed planowanym rozpoczęciem leczenia. Karmienie piersią Ponieważ metotreksat przenika do mleka ludzkiego, podczas stosowania tego leku nie wolno karmić piersią. Jeśli lekarz uzna, że leczenie metotreksatem w okresie laktacji jest bezwzględnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią. Płodność u mężczyzn Dostępne dowody nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po przyjęciu przez ojca metotreksatu w dawce poniżej 30 mg/tydzień. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka; nie ma również informacji dotyczących większych dawek metotreksatu. Metotreksat może działać genotoksycznie. Oznacza to, że lek może powodować mutacje genetyczne. Metotreksat może wpływać na wytwarzanie plemników, co wiąże się z możliwością wystąpienia wad wrodzonych. Pacjent powinien unikać zapłodnienia partnerki lub oddawania nasienia w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Z uwagi na to, że leczenie większymi dawkami metotreksatu, stosowanymi typowo w leczeniu nowotworów, może spowodować niepłodność i mutacje genetyczne, w przypadku mężczyzn leczonych metotreksatem w dawkach powyżej 30 mg/tydzień zalecane może być przechowanie nasienia pobranego przed rozpoczęciem leczenia (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W trakcie terapii lekiem Trexan Neo mogą występować zmęczenie i zawroty głowy. Jeśli takie objawy wystąpią, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Trexan Neo zawiera laktozę Te tabletki zawierają laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono wcześniej nietolerancję niektórych cukrów, powinien on skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Zasadniczo częstość i nasilenie działań niepożądanych metotreksatu są związane z dawką i częstością podawania. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, o ile zostaną wcześnie wykryte. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, ponieważ mogą one wskazywać na ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu działanie niepożądane, które może wymagać szczególnego leczenia: - suchy kaszel i (lub) ból lub trudności w oddychaniu, duszność, ból w klatce piersiowej lub gorączka; - krwioplucie lub odkrztuszanie wydzieliny z krwią*; - nietypowe krwawienie (w tym krwiste wymioty), zasinienia lub krwawienie z nosa; - nudności, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej lub ciężka biegunka; - owrzodzenie jamy ustnej; - czarne lub smoliste stolce; - ciężka reakcja alergiczna, powodująca gorączkę, wysypkę skórną, obrzęki niekiedy spadek ciśnienia tętniczego krwi; - wyjątkowo nasilona reakcja alergiczna obejmująca wysypkę, często w postaci pęcherzy na skórze lub owrzodzenia w jamie ustnej, w obrębie oczu i na narządach płciowych (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); - jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie, jak gorączka i znaczne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia albo gorączka z miejscowymi objawami zakażenia, takimi jak ból lub zapalenie gardła, lub jamy ustnej albo problemy z oddawaniem moczu, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Metotreksat może zmniejszać liczbę białych krwinek i tym samym, zmniejszyć odpowiedź immunologiczną. Lekarz zleci badanie krwi w celu sprawdzenia czy nie zmniejszyła się liczba krwinek białych (agranulocytoza); - zażółcenie skóry (żółtaczka); - ból lub utrudnione oddawanie moczu; - pragnienie i (lub) częste oddawanie moczu; - niewyraźne lub pogorszone widzenie. Większość z wymienionych poniżej działań niepożądanych wystąpi wyłącznie u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metotreksatu w leczeniu nowotworu. W leczeniu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów nie są one tak częste i tak ciężkie. Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): - brak apetytu, mdłości (nudności), wymioty, niestrawność, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (owrzodzenie jamy ustnej i warg); - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): - zakażenia; - zahamowanie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub) krwinek czerwonych i (lub) płytek krwi (leukocytopenia, niedokrwistość, trombocytopenia); - ból głowy, zawroty głowy, nietypowe zmęczenie, senność; - zapalenie płuc, suchy kaszel; - biegunka; - wysypka, zaczerwienienie, świąd skóry; - łysienie. Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): - nowotwór węzłów chłonnych (lub tkanek); - cukrzyca; - depresja, splątanie; - drgawki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; - owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego; - krwawienie z nosa; - tworzenie nadmiaru włóknistej tkanki łącznej w narządach (włóknienie); - zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi; - zapalenie naczyń krwionośnych, często z wysypką skórną (alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych), nadmierna pigmentacja skóry, powolne gojenie się ran, zwiększenie liczby guzków reumatoidalnych; - reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na światło słoneczne; - owrzodzenie i zapalenie pęcherza moczowego, zaburzenia w oddawaniu moczu; - uszkodzenie wątroby; - zaburzenia czynności nerek; - ból stawów lub mięśni, rodzaj choroby kości, powodujący zmniejszenie zawartości związków mineralnych w kościach (osteoporoza); - zapalenie i owrzodzenie pochwy; - dreszcze. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób): - uogólniony stan zapalny prowadzący do zgonu (sepsa), półpasiec; - zaburzenia krwi charakteryzujące się występowaniem bardzo dużych krwinek czerwonych (niedokrwistość megaloblastyczna); - wahania nastroju; - ograniczenie możliwości poruszania się (także ograniczone wyłącznie do lewej lub prawej strony ciała); - ciężkie zaburzenia widzenia; - nagromadzenie płynu w worku otaczającym serce. Może doprowadzić do tamponady serca będącej stanem zagrażającym życiu, podczas której serce nie może prawidłowo pompować krwi z powodu zewnętrznego ucisku. Konieczna może być interwencja medyczna w celu usunięcia płynu i ucisku; - niskie ciśnienie krwi, obecność zakrzepów krwi; - zatrzymanie oddychania lub ciężkie osłabienie mięśni oddechowych, duszność, zapalenie tylnej ściany gardła, astma; - zapalenie trzustki, zapalenie dziąseł; - zapalenie wątroby (ostre zapalenie wątroby); - reakcje skórne (trądzik, odbarwienie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, pieczenie skóry w obrębie zmian łuszczycowych, owrzodzenie skóry, czerwone lub fioletowe plamki powstałe w wyniku krwawienia z naczyń krwionośnych), oddzielenie się płytki paznokciowej, ciemne plamy na paznokciach; - złamanie kości przeciążeniowe; - zmniejszenie lub brak wytwarzania moczu, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi; - zaburzenia miesiączkowania, impotencja. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): - niedobór odporności (hipogammaglobulinemia), zwiększona podatność na zakażenie; - zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych); - bezsenność; - obrzęk mózgu, zaburzenia mowy (dyzartria), podrażnienie, senność i zmęczenie (letarg), przemijające zaburzenia sprawności intelektualnej (“mgła umysłowa”), nietypowe odczucia w obrębie głowy, osłabienie mięśni, uczucie mrowienia i drętwienia, mniejsza wrażliwość na bodźce, niż zwykle, zmiana odczuwania smaku (metaliczny posmak); - zaczerwienienie i podrażnienie cienkiej błony osłaniającej oko (zapalenie spojówek), zaburzenia widzenia, uszkodzenie siatkówki oka; - zapalenie naczyń krwionośnych, krwiste wymioty; - reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby, niewydolność wątroby; - powiększenie okrężnicy, połączone z zapaleniem/zakażeniem; - zakażenie wokół paznokcia, głębokie zakażenie mieszków włosowych (czyraki), siniaki, trądzik; - obecność białka lub krwi w moczu, bolesne oddawanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego; - mała liczba plemników, powiększenie piersi u mężczyzn, krwawienie z pochwy, utrata popędu płciowego; - gorączka. Zgłaszano również następujące działania niepożądane, jednakże częstość ich występowania jest nieznana: Posocznica prowadząca do śmierci, nieprawidłowo mała liczba krwinek, krwawienie z płuc*, uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych), choroba mózgu, patologiczne zmiany w istocie białej mózgu (leukoencefalopatia), zapalenie pęcherzyków płucnych, osłabienie fizyczne, zwiększone ryzyko toksycznych reakcji podczas radioterapii, zaczerwienienie i łuszczenie skóry, obrzęk. Łuszczące się, czerwone zmiany łuszczycowe mogą nasilać się podczas jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe, takie jak światło słoneczne i na metotreksat. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić ponownie choroby skóry, spowodowane napromienianiem (popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym. *(zgłaszane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 - Istotne zaburzenia czynności wątroby - Choroba alkoholowa - Istotne zaburzenia czynności nerek - Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość - Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności - Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Dodatkowo we wskazaniach nieonkologicznych - Ciąża (patrz punkt 4.6).

Dawkowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów: Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów produkt leczniczy stosuje się wyłącznie raz na tydzień. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien określić dzień przyjęcia na recepcie. Lekarz przepisujący ten produkt leczniczy powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że metotreksat należy przyjmować tylko raz na tydzień. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania produktu leczniczego raz na tydzień. Ostrzeżenia Metotreksat musi być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD np. leflunomid) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym. Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego oraz prowadzić stałą obserwację pacjenta. W trakcie leczenia należy odpowiednio monitorować pacjentów tak, aby możliwe było wykrycie potencjalnych skutków toksycznych lub działań niepożądanych i ich ocena z minimalnym opóźnieniem. Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza narządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osób w zaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku związanym z leczeniem (włącznie z określeniem wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności) i zalecanych środkach ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania oraz o konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badań laboratoryjnych w regularnych odstępach). Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nich metotreksat wyłącznie w małych dawkach (patrz punkt 4.2). Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była - związana z zażywaniem alkoholu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Wpływ na płodność i reprodukcję Płodność Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego, należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozród, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu Należy wykonać pełną morfologię krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Podczas leczenia Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc; potem, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.2). - Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. - Pełna morfologia krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. - Badania czynności wątroby - należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów sugerujących hepatotoksyczność. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono stałe lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, w innych nieinwazyjnych badaniach stopnia zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminazy jest prawidłowa. Dlatego, oprócz badań laboratoryjnych czynności wątroby należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne w celu monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie u każdego pacjenta, mając na uwadze choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z wykonaniem biopsji. Czynniki ryzyka toksycznego działania na wątrobę obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążenia rodzinne w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy ściślej kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego żadnego zwiększenia aktywności transaminaz. - Należy monitorować czynność nerek, wykonując badania czynności nerek i badanie ogólne moczu. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy stosować metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach w przypadku, gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Co najmniej przez pierwsze 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu, kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynosząca co najmniej 6,8). - Ocena układu oddechowego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania objawów zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby wykonać badania czynności płuc. Objawy ze strony układu oddechowego (a zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub nieswoiste zapalenie płuc występujące w trakcie leczenia metotreksatem mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagać zaprzestania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zróżnicowany, u pacjentów z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat, zazwyczaj występuje gorączka, kaszel, duszność lub hipoksemia. Należy wykonać RTG klatki piersiowej, w celu wykluczenia zakażenia. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią, zgłaszane były wypadki zgonów. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub utrzymującej się duszności. Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia w obrębie pęcherzyków płucnych podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. U pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego należy przerwać leczenie metotreksatem i wykonać gruntowne badania (w tym RTG klatki piersiowej), aby wykluczyć zakażenie i zmiany nowotworowe. W razie podejrzenia, że choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów i nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia metotreksatem. Objawy ze strony układu oddechowego wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą pojawić się nagle w dowolnym momencie w trakcie leczenia, nie zawsze są całkowicie odwracalne i obserwowano ich występowanie w przypadku przyjmowania wszystkich dawek (w tym także małych dawek wynoszących 7,5 mg na tydzień). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc, wywołane zakażeniem Pneumocystis jiroveci, które może prowadzić do zgonu. U pacjentów z zaburzeniami oddechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia Pneumocystis jiroveci. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Zaburzenie czynności nerek i pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzenia czynności nerek Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Jeśli istnieje możliwość zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) konieczne jest monitorowanie w krótszych odstępach czasu. Jest to szczególnie istotne w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzeń hematopoezy (patrz punkt 4.5). Jeśli występują czynniki ryzyka, takie, jak zaburzenia czynności nerek, w tym łagodne zaburzenie czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu (patrz: monitorowanie czynności nerek). Układ odpornościowy Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. Chłoniaki złośliwe U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze U pacjentów z wysiękiem opłucnowym i wodobrzuszem należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.2). Stany prowadzące do odwodnienia, takie, jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia objawów. Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelita i zgon z powodu perforacji jelita. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu. Suplementacja kwasu foliowego Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może ograniczyć toksyczne działania metotreksatu, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B12, zwłaszcza u dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego może maskować niedobór witaminy B12. Preparaty witaminowe Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nadwrażliwość na światło U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło, objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym (patrz punkt 4.8). Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas leczenia metotreksatem może wystąpić nawrót zapalenia skóry spowodowanego napromienianiem lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). Podczas napromieniania promieniami UV i jednoczesnego podawania metotreksatu zmiany łuszczycowe mogą nasilić się. Toksyczne działanie na skórę Zgłaszano występowanie ciężkich, reakcji skórnych czasami zakończonych zgonem, w tym toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) lub zespołu Stevensa-Johnsona po podaniu metotreksatu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Encefalopatia/leukoencefalopatia Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie monitorować pacjentów, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działania hepatotoksycznego, w tym ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć (patrz punkt 4.4). Do produktów o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym należą np. retinoidy (np. acytretyna, etretynat), azatiopryna i leflunomid. Produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym W trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hematotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie monitorować pacjentów, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działania hematotoksycznego, w tym ściśle kontrolować parametry morfologii krwi i liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.4). Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych produktów. Jednoczesne stosowanie leflunomidu zwiększa ryzyko pancytopenii. W przypadku (wcześniejszego) stosowania produktów leczniczych, które mogą powodować działania niepożądane dotyczące szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematopoezy. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej. Produkty lecznicze wpływające na stężenie kwasu foliowego i produkty witaminowe zawierające kwas foliowy Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoksazol) może zwiększać toksyczność metotreksatu. Zaleca się zatem zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku występowania niedoboru kwasu foliowego. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję oraz zapalenie jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego ciężkie, nieprzewidywalne działanie neurotoksyczne. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Wprawdzie jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilić działanie metotreksatu i spowodować w ten sposób zwiększenie działań niepożądanych w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, ale działania takie notowano jedynie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Cyklosporyna może nasilać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji w przypadku jednoczesnego zastosowania tego leku. Interakcje farmakokinetyczne Interakcje, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu Należy regularnie kontrolowanie pacjentów, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek metotreksatu z produktami leczniczymi, które zmniejszają wiązanie z białkami osocza, zmniejszają wydalanie metotreksatu lub powodują uszkodzenie nerek. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne, a także pirazole (fenylbutazon) również mogą zmniejszyć wydalanie metotreksatu, zatem mogą wystąpić większe stężenia w surowicy, zwiększające toksyczność hematologiczną. Metotreksat wiąże się z białkami osocza. Niektóre leki, takie, jak doustne leki hipoglikemizujące, tiazydowe leki moczopędne, sulfonamidy, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne leki antykoncepcyjne, pochodne amidopiryny, doksorubicyna, kwas p-aminobenzoesowy, niektóre antybiotyki, jak penicyliny (np. amoksycylina), tetracykliny, chloramfenikol, zmniejszają jego wiązanie z białkami osocza, co może prowadzić do nasilenia działania toksycznego podczas jednoczesnego stosowania. Istnieje również prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej toksyczności w przypadku małych dawek metotreksatu, stosowanych w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub salicylanami. NLPZ mogą powodować uszkodzenie nerek. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do interakcji. Jednoczesne stosowanie metotreksatu oraz omeprazolu skutkowało opóźnieniem w eliminacji metotreksatu. W jednym przypadku zgłoszono, że stosowanie metotreksatu w skojarzeniu z pantoprazolem zahamowało eliminację nerkową metabolitu, 7-hydroksymetotreksatu, co wywołało ból oraz drżenie mięśni. Penicyliny (np. amoksycylina), glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna oraz cefalotyna mogą, w odosobnionych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może skutkować zwiększeniem stężenia metotreksatu w surowicy krwi oraz jednoczesnym wpływem toksycznym na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Podanie prokarbazyny podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach powoduje zwiększenie ryzyka zaburzenia czynności nerek. Również w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia klirensu metotreksatu. Interakcje, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia metotreksatu Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon) może zmniejszać ekspozycję na metotreksat i zmniejszać jego skuteczność. W przypadku leczenia skojarzonego należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Cholestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążenie wątrobowo-jelitowe. Jeśli nie można uniknąć podawania cholestyraminy, w miarę możliwości należy rozdzielić w czasie podanie dawki cholestyraminy i metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowo-wątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. Wpływ metotreksatu na inne produkty lecznicze Metotreksat zwiększa stężenia merkaptopuryny w osoczu. W przypadku skojarzonego leczenia metotreksatem i merkaptopuryną konieczne może być zatem dostosowanie dawki. Należy mieć świadomość zachodzenia interakcji farmakokinetycznych pomiędzy metotreksatem i 5-fluorouracylem (podwyższony t½ 5-fluorouracylu). Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, pacjenta należy monitorować w kierunku toksyczności 5-fluorouracylu i w razie konieczności rozważyć dostosowanie dawki. Teofilina i kofeina Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów gazowanych zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; należy monitorować stężenie teofiliny podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem. Ryzyko zakażenia i szczepienia Stosowanie żywych szczepionek u pacjentów otrzymujących chemioterapię może prowadzić do ciężkich, skutkujących zgonem zakażeń (patrz punkt 4.3). Z uwagi na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabić skuteczność szczepień i powodować fałszywe wyniki badań oceniających odpowiedź immunologiczną (zabiegów immunologicznych rejestrujących reakcję immunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i immunomodulującymi produktami leczniczymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest wysokie. Radioterapia Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości (patrz punkt 4.8).

Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm. W leczeniu przeciwnowotworowym dominującymi toksycznymi działaniami metotreksatu ograniczającymi wielkość dawki, są supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Nasilenie tych działań zależy od dawki, sposobu podawania i czasu stosowania metotreksatu. Zapalenie błon śluzowych pojawia się na ogół około 3 do 7 dni po zastosowaniu metotreksatu, a leukopenia i trombocytopenia kilka dni później. U pacjentów, u których mechanizmy eliminacji nie są zaburzone, supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych ustępują na ogół w ciągu 14 do 28 dni. Do najcięższych działań niepożądanych metotreksatu zalicza się supresję szpiku kostnego, toksyczny wpływ na płuca, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej występujących (bardzo częstych) działań niepożądanych metotreksatu zalicza się zaburzenia żołądka i jelit (np. zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, brak łaknienia) i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby [np. zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny i fosfatazy zasadowej]. Do innych często występujących (częstych) działań niepożądanych zalicza się leukopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę, wysypkę, rumień i świąd. 13 Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależą od wielkości dawki oraz częstości podawania metotreksatu. Ponieważ jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet w przypadku podawania małych dawek, podstawowe znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów przez lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Często: Zakażenia Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne Rzadko: Półpasiec Posocznica Reaktywacja nieczynnego, przewlekłego zapalenia Bardzo rzadko: Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci Częstość nieznana: Posocznica prowadząca do śmierci Niezbyt często: Chłoniak1 Często: Leukopenia Małopłytkowość Niedokrwistość Niezbyt często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego Pancytopenia Agranulocytoza Zaburzenia hematopoezy Rzadko: Niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: Hipogammaglobulinemia Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia limfoproliferacyjne Neutropenia Powiększenie węzłów chłonnych Częstość nieznana: Eozynofilia Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne Reakcje alergiczne Wstrząs anafilaktyczny Bardzo rzadko: Zahamowanie czynności układu immunologicznego Niezbyt często: Cukrzyca Niezbyt często: Depresja Dezorientacja Rzadko: Wahania nastroju Bardzo rzadko: Bezsenność Często: Ból głowy Zawroty głowy Zmęczenie Senność Niezbyt często: Drgawki Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Rzadko: Niedowład połowiczy Porażenie Bardzo rzadko: Obrzęk mózgu Ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdze niowych z odczynem oponowym (porażenie, Częstość nieznana: Encefalopatia/ Leukoencefalopatia 14 Bardzo rzadko: wymioty). Podrażnienie Dyzartria Afazja Letarg Przemijające nieznaczne zaburzenia funkcji poznawczych Nietypowe odczucia w obrębie głowie Ból, osłabienie mięśni Parestezje/ niedoczulica Zmiana smaku (metaliczny posmak) Rzadko: Ciężkie zaburzenia widzenia Bardzo rzadko: Zapalenie spojówek Niewyraźne widzenie Retinopatia Rzadko: Płyn w worku osierdziowym Zapalenie osierdzia Tamponada serca Niezbyt często: Krwawienia z nosa Rzadko: Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica z zatorami Bardzo rzadko: Zapalenie naczyń krwionośnych Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych/ zapalenie płuc (może być zakończone zgonem) Niezbyt często: Włóknienie śródmiąższowe Rzadko: Porażenie oddychania Duszność Zapalenie gardła2 Astma oskrzelowa Bardzo rzadko: Przewlekła, śródmiąższowa, obturacyjna choroba płuc Zapalenie opłucnej Suchy kaszel Wysięk w opłucnej Częstość nieznana: Zapalenie pęcherzyków płucnych Krwawienie pęcherzykowe3 Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Nudności Wymioty Niestrawność Ból brzucha Często: Owrzodzenia jamy ustne Biegunka Niezbyt często: Owrzodzenia w przewodzie pokarmowym i krwawienie z przewodu pokarmowego Rzadko: Zapalenie trzustki Zapalenie dziąseł Zapalenie jelit Smoliste stolce Bardzo rzadko: Toksyczne rozdęcie okrężnicy Krwawe wymioty Bardzo często: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i Niezbyt często: Marskość wątroby Włóknienie wątroby i Rzadko: Hepatotoksyczność Ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: Reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby 15 Bardzo często: stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) Niezbyt często: zwyrodnienie tłuszczowe wątroby Zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby Często: Wysypki rumieniowate Wysypka Świąd Łysienie Niezbyt często: Alergiczne zapalenie naczyń Opryszczkowate zmiany skórne Zespół Stevensa- Johnsona Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Powiększenie guzków reumatycznych Nasilone zmiany pigmentacyjne skóry Zaburzenia gojenia się ran Reakcje nadwrażliwości na światło Rzadko: Nasilone przebarwienia paznokci Trądzik Wybroczyny Depigmentacja Pokrzywka Rumień wielopostaciowy Bolesne uszkodzenie zmiany łuszczycowej Owrzodzenie skóry Oddzielenie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: Ostra zanokcica Teleangiektazje Czyraczność Wylewy podskórne Zapalenie gruczołów potowych Częstość nieznana: Złuszczanie skóry/ złuszczające zapalenie skóry Niezbyt często: Osteoporoza Ból stawów Bóle mięśni Rzadko: Złamanie kości przeciążeniowe Częstość nieznana: Martwica kości szczęki (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych) Niezbyt często: Trudności w oddawaniu moczu Owrzodzenie pęcherza (może przebiegać z krwiomoczem) Niewydolność nerek Nefropatia Rzadko: Skąpomocz, Bezmocz Zaburzenia elektrolitowe Bardzo rzadko: Dyzuria Azotemia Zapalenie pęcherza moczowego Krwiomocz Białkomocz Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: Impotencja Zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: Brak popędu płciowego Powstawanie wadliwych komórek jajowych lub plemników 16 Bardzo rzadko: Przemijająca oligospermia, bezpłodność Wydzielina z pochwy Krwawienie z pochwy Ginekomastia Niezbyt często: Dreszcze Bardzo rzadko: Gorączka Częstość nieznana: Astenia Obrzęki Częstość nieznana: Zwiększone ryzyko reakcji toksycznych (martwica tkanek miękkich, martwica kości) w trakcie radioterapii Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego narażenia na metotreksat i promieniowanie ultrafioletowe 1 Może być odwracalny (patrz punkt 4.4). 2 Patrz punkt 4.4. 3 Notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. 4 Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania. Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia ciągłe monitorowanie bilansu korzyści względem ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 17