SimvaHexal 20

Kiedy nie stosować leku SimvaHEXAL • jeśli pacjent ma uczulenie na symwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma obecnie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; • jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające jedną lub więcej spośród następujących substancji czynnych: - itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol lub worykonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) - erytromycyna, klarytromycyna lub telitromycyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń) - inhibitory proteazy HIV, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir (leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV) - boceprewir lub telaprewir (leki stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C) - nefazodon (lek przeciwdepresyjny) - kobicystat - gemfibrozyl (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) - cyklosporyna (lek stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu) - danazol (syntetyczny hormon stosowany w leczeniu endometriozy, w której błona śluzowa macicy rozrasta się poza jamą macicy). Jeśli pacjent przyjmuje lomitapid (lek stosowany w leczeniu rzadko występującego, ciężkiego genetycznego zaburzenia dotyczącego cholesterolu), nie powinien stosować leku SimvaHEXAL w dawce większej niż 40 mg na dobę. W razie wątpliwości, czy pacjent przyjmuje wymienione wyżej leki, należy skonsultować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku SimvaHEXAL należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: • pacjent ma jakieś choroby, w tym alergie; • pacjent spożywa duże ilości alkoholu; • pacjent przebył kiedykolwiek choroby wątroby (SimvaHEXAL może nie być dla niego odpowiednim lekiem); • pacjent przyjmuje lub przyjmował w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek zawierający kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażenia bakteryjnego). Stosowanie kwasu fusydowego z lekiem SimvaHEXAL może spowodować ciężkie zaburzenia dotyczące mięśni (rabdomioliza); • pacjent ma się poddać operacji (może być konieczne wstrzymanie przyjmowania tego leku na krótki czas); • Jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). • pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (może być wskazane zastosowanie innej dawki leku). 3 FI/H/xxxx/WS/271 Lekarz powinien zalecić wykonanie badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku SimvaHEXAL i w trakcie leczenia, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy zaburzeń czynności wątroby. Badania te mają na celu skontrolowanie czynności wątroby. Lekarz może również zalecić zbadanie wskaźników czynności wątroby we krwi po rozpoczęciu stosowania leku SimvaHEXAL. Pacjenci z cukrzycą lub z ryzykiem rozwoju cukrzycy będą pozostawali pod ścisłą kontrolą lekarza podczas stosowania leku SimvaHEXAL. Ryzyko rozwoju cukrzycy może dotyczyć osób z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem tętniczym. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma ciężką chorobę płuc. Jeśli u pacjenta wystąpi niewyjaśniony ból mięśni, ich zwiększona wrażliwość na dotyk (tkliwość) lub osłabienie, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. W rzadkich przypadkach zaburzenia mięśni mogą być ciężkie, włącznie z rozpadem mięśni prowadzącym do uszkodzenia nerek. Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki zgonów. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o utrzymującym się osłabieniu mięśni. Do jego zdiagnozowania może być konieczne wykonanie dodatkowych badań, a do leczenia podanie odpowiednich leków. Ryzyko rozpadu mięśni zwiększa się wraz z dawką symwastatyny (dotyczy to głównie dawki 80 mg). Jest również większe u niektórych pacjentów. Należy zwrócić się do lekarza, jeśli którekolwiek z poniższych stwierdzeń dotyczy pacjenta: • picie dużych ilości alkoholu • zaburzenia czynności nerek • zaburzenia czynności tarczycy • wiek 65 lat lub więcej • płeć żeńska • występujące wcześniej dolegliwości mięśniowe podczas stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu (statyn lub fibratów) • dziedziczna choroba mięśni stwierdzona u pacjenta lub u bliskiego krewnego. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny badano u 10-17-letnich chłopców i u dziewcząt (które zaczęły miesiączkować co najmniej przed rokiem), patrz punkt 3 „Jak stosować SimvaHEXAL”. Nie oceniano stosowania symwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Więcej informacji udzieli lekarz. SimvaHEXAL a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Przyjmowanie leku SimvaHEXAL z którymkolwiek z wymienionych leków może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni (niektóre z tych leków zostały już wymienione wyżej w punkcie „Kiedy nie stosować leku SimvaHEXAL”). • kwas fusydowy: jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, konieczne będzie czasowe przerwanie stosowania leku SimvaHEXAL. Lekarz poinformuje, kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku SimvaHEXAL i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból (rabdomioliza). Więcej informacji o tym schorzeniu znajduje się w punkcie 4. • cyklosporyna (lek stosowany często u pacjentów po przeszczepieniu narządu) • danazol (syntetyczny hormon stosowany w leczeniu endometriozy, w której błona śluzowa macicy rozrasta się poza jamą macicy) • leki zawierające taką substancję czynną, jak itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol lub 4 FI/H/xxxx/WS/271 worykonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) • fibraty z taką substancją czynną, jak gemfibrozyl i bezafibrat (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) • erytromycyna, klarytromycyna lub telitromycyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych) • inhibitory proteazy HIV, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir (leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV) • leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak boceprewir, telaprewir, elbaswir lub grazoprewir (leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C) • nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji) • leki zawierające substancję czynną kobicystat • amiodaron (lek stosowany w zaburzeniach rytmu serca) • werapamil, diltiazem lub amlodypina (leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, bólu w klatce piersiowej wywołanego chorobą serca lub innych schorzeń serca) • lomitapid (lek stosowany w leczeniu rzadko występującego, ciężkiego genetycznego zaburzenia dotyczącego cholesterolu) • daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz bakteriemii). Możliwe jest, że działania niepożądane wpływające na mięśnie mogą być większe, gdy lek ten jest przyjmowany podczas leczenia symwastatyną. Lekarz może zadecydować o zaprzestaniu przyjmowania symwastatyny na jakiś czas. • kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej) • tikagrelor (stosowany u pacjentów po zawale serca, lub z dławicą piersiową albo bólem w klatce piersiowej, które nie są dobrze kontrolowane). Jeśli pacjent przyjmuje tikagrelor, nie należy przyjmować więcej niż 40 mg leku SimvaHEXAL na dobę • rybocyklib, palbocyklib (stosowany w leczeniu raka piersi) Poza lekami wymienionymi wyżej, należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, w tym o lekach dostępnych bez recepty. Należy zwłaszcza poinformować lekarza o stosowaniu leków zawierających którąkolwiek z następujących substancji czynnych: • zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi, takie jak warfaryna, fenprokumon lub acenokumarol (leki przeciwzakrzepowe) • fenofibrat (także stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) • niacyna (także stosowana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) • ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu gruźlicy). Należy również powiedzieć o stosowaniu leku SimvaHEXAL lekarzowi, który przepisuje pacjentowi nowy lek. SimvaHEXAL z jedzeniem, piciem i alkoholem Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników, które mogą zmienić działanie niektórych leków, w tym leku SimvaHEXAL. Podczas leczenia należy unikać jego picia. Należy poinformować lekarza o spożywaniu dużych ilości alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie wolno stosować leku SimvaHEXAL, jeśli pacjentka jest w ciąży, usiłuje zajść w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku SimvaHEXAL, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Nie wolno stosować leku SimvaHEXAL, jeśli pacjentka karmi piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. 5 FI/H/xxxx/WS/271 Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn SimvaHEXAL nie powinien zakłócać zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość występowania u niektórych osób zawrotów głowy po przyjęciu leku. SimvaHEXAL zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast zwrócić się do lekarza lub zgłosić się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Zgłoszono następujące rzadko występujące ciężkie działania niepożądane: • ból, tkliwość uciskowa, osłabienie lub kurcze mięśni. W rzadkich przypadkach wymienione objawy mogą być ciężkie, włącznie z rozpadem mięśni prowadzącym do uszkodzenia nerek, a bardzo rzadko kończyły się zgonem. • reakcje nadwrażliwości (uczuleniowe), w tym: o obrzęk twarzy, języka i gardła, który może utrudniać oddychanie (obrzęk naczynioruchowy) o silny ból mięśni, zazwyczaj barków i bioder o wysypka z osłabieniem mięśni kończyn i szyi o ból lub zapalenie stawów o zapalenie naczyń krwionośnych o nietypowe powstawanie siniaków, zmiany na skórze i obrzęk, pokrzywka, nadwrażliwość skóry na słońce, gorączka, nagłe zaczerwienienie skóry o duszność i złe samopoczucie o zmiany przypominające toczeń rumieniowaty (w tym wysypka, zaburzenia stawów i działanie na komórki krwi) • zapalenie wątroby z następującymi objawami: zażółcenie skóry i oczu, świąd, ciemne zabarwienie moczu lub odbarwienie stolca, odczucie zmęczenia lub osłabienia, utrata apetytu i bardzo rzadko niewydolność wątroby • zapalenie trzustki, często z silnym bólem brzucha Zgłoszono następujące bardzo rzadko występujące ciężkie działanie niepożądane: • ciężka reakcja alergiczna, która powoduje trudności w oddychaniu lub zawroty głowy (anafilaksja) • ginekomastia (powiększenie piersi u mężczyzn) • wysypka mogąca występować na skórze lub owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej (polekowe zmiany liszajowate) • uszkodzenie mięśni Notowano również następujące działania niepożądane: Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): • mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość) • drętwienie lub osłabienie ramion i nóg • ból głowy, odczucie mrowienia, zawroty głowy • niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia • zaburzenia trawienia (ból brzucha, zaparcie, wzdęcie, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty) • wysypka, świąd, wypadanie włosów • osłabienie • zwiększenie wartości wyników niektórych badań czynności wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymu obecnego w mięśniach (kinazy kreatynowej) • utrata pamięci, splątanie 7 FI/H/xxxx/WS/271 Bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób): • trudności w zasypianiu • zaburzenia pamięci Częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych): • zaburzenia wzwodu • depresja • zapalenie płuc powodujące trudności w oddychaniu, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączkę • zaburzenia ścięgna, niekiedy powikłane zerwaniem ścięgna • utrzymujące się osłabienie mięśni • miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu). • miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Dodatkowe możliwe działania niepożądane, które opisywano podczas stosowania niektórych statyn: • zaburzenia snu, w tym koszmary senne • zaburzenia seksualne • cukrzyca. Jej wystąpienie jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem tętniczym krwi. Lekarz będzie kontrolował stan zdrowia pacjenta podczas stosowania tego leku. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. • Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 [takich, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy, np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat], patrz punkty 4.4 i 4.5. • Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). • Jednoczesne stosowanie lomitapidu z symwastatyną w dawkach >40 mg/dobę u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatia/rabdomioliza Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), 10-krotnie przekraczającej górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii zwiększa się przy dużej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu (tj. zwiększone stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), co może być częściowo spowodowane przez wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, u 24 747 osób (co stanowi około 60%) włączonych do badań z okresem obserwacji 4 FI/H/xxxx/WS/271 trwającym średnio (mediana) co najmniej 4 lata, częstość miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawki dobowej, odpowiednio, 20 mg, 40 mg i 80 mg. W badaniach tych pacjentów ściśle monitorowano i wykluczono pewne produkty lecznicze, które mogą wchodzić w interakcje z symwastatyną. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 80 mg (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowy przypadków miopatii miało miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość miopatii w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko miopatii jest większe podczas stosowania 80 mg symwastatyny w porównaniu z innymi schematami leczenia obejmującymi statynę, równie skutecznie zmniejszającymi stężenie cholesterolu LDL (LDL-C). Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia stosując mniejsze dawki oraz tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. U pacjentów, którzy otrzymują 80 mg symwastatyny i muszą przyjmować również inny produkt leczniczy wchodzący w interakcję z symwastatyną, należy zastosować albo mniejszą dawkę symwastatyny, albo inną statynę o mniejszych zdolnościach wchodzenia w interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej „Postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanej interakcjami produktów leczniczych” oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowo- naczyniowej otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (mediana czasu obserwacji 3,9 roku), częstość miopatii u pacjentów rasy chińskiej (n=5468) wyniosła 0,24%, zaś u pacjentów innego pochodzenia (n=7367) 0,05%. Wprawdzie jedyną azjatycką populacją ocenianą w tym badaniu byli Chińczycy, ale pacjentom pochodzenia azjatyckiego należy przepisywać symwastatynę z zachowaniem ostrożności i tylko w najmniejszej koniecznej dawce. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SimvaHEXAL. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny Zaburzenia funkcji białek transportujących Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny oraz zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może nastąpić w wyniku hamującego działania innych produktów leczniczych (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T> C. U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodujący mniej aktywne białko OATP1B1, notuje się zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzenia badań genetycznych, ogólne ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużej dawki symwastatyny (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że homozygotycznych nosicieli allelu C (tzw. CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w ciągu roku, podczas gdy ryzyko takie u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność alleli C, jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów z genotypem CC należy unikać stosowania dużych dawek. Jednak nieobecność tych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK) Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyniku. 5 FI/H/xxxx/WS/271 Jeśli wyjściowa aktywność CK znacząco przewyższa wartości uznane za prawidłowe (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć po upływie 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyniku. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub są w trakcie zwiększania jej dawki, należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu wyznaczenia referencyjnej aktywności wyjściowej, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK u następujących pacjentów: • w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), • płci żeńskiej, • z zaburzeniami czynności nerek, • z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy, • z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym), • u których podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni, • nadużywających alkoholu. W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka terapii do możliwych korzyści. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK ponad 5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Podczas leczenia Jeśli u pacjenta leczonego statynami wystąpi ból, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność enzymu (przy braku intensywnego wysiłku) jest znacznie zwiększona (>5 x GGN). Przerwanie leczenia należy również rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5-krotna wartość GGN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o rozwoju martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, utrzymującym się mimo odstawienia statyny (patrz punkt 4.8). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną. Zaleca się wtedy zastosowanie najmniejszej dawki produktu i staranne kontrolowanie stanu pacjenta. Szybszy rozwój miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, gdyż mogą one służyć rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak gwarancji, że taka kontrola zapobiegnie rozwojowi miopatii. Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanej interakcjami produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 [takich, jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat], a także 6 FI/H/xxxx/WS/271 gemfibrozylu, cyklosporyny i danazolu. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych dawek symwastatyny z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną ryzyko może być zwiększone, jeśli symwastatyna stosowana jest jednocześnie z lomitapidem. Z tego względu jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, podawanie symwastatyny należy na ten czas przerwać (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Ponadto zaleca się ostrożność podczas skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego. Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy nie należy stosować symwastatyny w dawce większej niż 10 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie fibraty inne niż fenofibrat (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie fenofibratu i symwastatyny, gdyż każdy z tych leków stosowany w monoterapii może powodować miopatię. Produktu leczniczego SimvaHEXAL nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie działającym ogólnie kwasem fusydowym jest konieczne, należy na czas jego stosowania wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również zakończonej zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie wystąpienia osłabienia mięśni, ich bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy wskazane jest długotrwałe stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), konieczność jednoczesnego podawania produktu leczniczego SimvaHEXAL i kwasu fusydowego należy każdorazowo rozważyć indywidualnie, a leczenie ściśle nadzorować. Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę i amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Ryzyko miopatii może być zwiększone u pacjentów otrzymujących razem z symwastatyną (zwłaszcza w większych dawkach) inne produkty lecznicze o znanym umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4. Jednoczesne podawanie symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem zwiększającym wartość AUC około 2-5 razy) może wymagać modyfikacji dawki symwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu) zalecaną maksymalną dawką symwastatyny jest 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera - białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami BCRP (tj. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu ze zwiększeniem ryzyka miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny, w zależności od dawki przepisanej. Nie badano skojarzonego stosowania symwastatyny z elbaswirem 7 FI/H/xxxx/WS/271 i grazoprewirem, ale u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę), a każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię. W badaniu klinicznym (z medianą okresu obserwacji 3,9 roku) z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej i stężeniem cholesterolu LDL dobrze kontrolowanym symwastatyną w dawce 40 mg/dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez ezytymibu, nie wykazano, aby dodanie niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększało korzystny wpływ w odniesieniu do układu sercowo- naczyniowego. Dlatego lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi zawierającymi niacynę, powinni uważnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko, a także ściśle kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy: ból, tkliwość lub osłabienie mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Ponadto w badaniu tym częstość miopatii u Chińczyków otrzymujących 40 mg symwastatyny lub 10 mg ezetymibu z 40 mg symwastatyny wynosiła 0,24% w porównaniu z 1,24% pacjentów tej populacji, którzy otrzymywali 40 mg symwastatyny lub 10 mg ezetymibu z 40 mg symwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym o zmodyfikowanym uwalnianiu/laropiprantem 2000 mg 40 mg. Ponieważ jedyną azjatycką populacją ocenianą w tym badaniu byli Chińczycy, a częstość miopatii jest większa u Chińczyków niż u pacjentów innego pochodzenia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania u Azjatów symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Budowa chemiczna acypimoksu jest zbliżona do budowy niacyny. Wprawdzie tego nie badano, ale ryzyko szkodliwego działania acypimoksu na mięśnie może być podobne do działania niacyny. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania (patrz punkt 4.5). Działanie na wątrobę W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do >3 x GGN). Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których dawkę zwiększa się do 80 mg, należy wykonać dodatkowe badanie przed zwiększeniem dawki leku, po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz w surowicy. Należy u nich niezwłocznie powtórzyć badania, a następne przeprowadzać częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do wzrostu, zwłaszcza jeśli osiągnie wartość 3-krotnie przekraczającą GGN i będzie się utrzymywać, symwastatynę należy odstawić. 8 FI/H/xxxx/WS/271 Należy pamiętać, że źródłem AlAT mogą być mięśnie, dlatego zwiększenie aktywności AlAT i CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”). Istnieją rzadkie doniesienia z okresu po wprowadzeniu statyn do obrotu o przypadkach niewydolności wątroby (również zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych statynami, w tym symwastatyną. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi u pacjenta ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i (lub) hiperbilirubinemia albo żółtaczka, należy natychmiast przerwać leczenie. W razie niestwierdzenia innej przyczyny zaburzeń leczenia symwastatyną nie wolno wznawiać. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, leczenie symwastatyną powodowało umiarkowane (<3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego. Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn (w tym symwastatyny) opisywano przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u młodocianych chłopców (faza rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera) oraz u dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną i pacjentów otrzymujących placebo był zasadniczo podobny. Nie badano stosowania dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym badaniu z ograniczoną kontrolą nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój lub dojrzewanie płciowe młodzieży obu płci ani wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczętom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodniu pacjentów w wieku poniżej 18 lat oraz nieznany jest u nich długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem pokwitania ani u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania. Substancja pomocnicza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

Do wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują aktywność niektórych 9 FI/H/xxxx/WS/271 enzymów (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych w celu uzyskania dalszych danych na temat możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje ze zmniejszającymi stężenie lipidów produktami leczniczymi, które stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Ponadto stężenie symwastatyny w osoczu zwiększa się na skutek interakcji farmakokinetycznej z gemfibrozylem (patrz niżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie dowiedziono większego ryzyka miopatii podczas skojarzonego leczenia symwastatyną i fenofibratem, niż łączne ryzyko dla każdego z preparatów stosowanych w monoterapii. Brak odpowiednich danych dotyczących monitorowania bezpieczeństwa i farmakokinetyki innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się ze stosowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę), patrz punkt 4.4. Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia dotyczące przepisywania leków wchodzących w interakcje z symwastatyną podsumowano w poniższej tabeli (dalsze szczegóły znajdują się w tekście: patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje z produktami leczniczymi związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy Lek wchodzący w interakcje Zalecenia dotyczące przepisywania Silne inhibitory CYP3A4 np.: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane Inne fibraty (poza fenofibratem) Nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę Kwas fusydowy Palbocyklib Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Rybocyklib Należy unikać jednoczesnego stosowania z symwastatyną Niacyna (kwas nikotynowy) ≥1 g/dobę Jednoczesne stosowanie z symwastatyną u Azjatów nie jest zalecane. Amiodaron Nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę 10 FI/H/xxxx/WS/271 Amlodypina Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir Lomitapid U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną nie przekraczać dawki symwastatyny 40 mg na dobę. Daptomycyna Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Sok grejpfrutowy Podczas leczenia symwastatyną unikać picia soku grejpfrutowego Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10 razy, a telitromycyny 11 razy ekspozycję na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, podawanie symwastatyny trzeba na ten czas przerwać (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Flukonazol Opisywano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny i symwastatyny, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Choć mechanizm nie został w pełni poznany, ale wykazano, że cyklosporyna zwiększa wartość AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest przypuszczalnie spowodowane częściowo hamowaniem enzymu CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Danazol Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania danazolu i symwastatyny, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. 11 FI/H/xxxx/WS/271 Kwas fusydowy Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnymi statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Połączenie kwasu fusydowego o działaniu ogólnymi symwastatyny może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu obu substancji czynnych. Jeśli stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4. Amiodaron Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest większe podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu i symwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Antagoniści kanałów wapniowych • Werapamil Ryzyko miopatii lub rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania werapamilu i symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym werapamil podawany jednocześnie z symwastatyną powodował 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP3A4. Dlatego dawka dobowa symwastatyny u pacjentów otrzymujących werapamil nie powinna być większa niż 20 mg. • Diltiazem Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce 80 mg i diltiazemu (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetyki jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie diltiazem dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. • Amlodypina U pacjentów leczonych amlodypiną i otrzymujących jednocześnie symwastatynę w dawce 80 mg ryzyko miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym amlodypina podawana jednocześnie z symwastatyną powodowała 1,6-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego dawka dobowa symwastatyny u pacjentów otrzymujących amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg. Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną zwiększało Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je rozważyć względem potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. 12 FI/H/xxxx/WS/271 Lomitapid Podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu i symwastatyny może być zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dlatego u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną otrzymujących lomitapid dawka dobowa symwastatyny nie może być większa niż 40 mg. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów otrzymujących razem z symwastatyną (zwłaszcza w większych dawkach) inne produkty lecznicze o znanym umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 ryzyko miopatii może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Inhibitory białka transportującego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportującego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory transportującego białka oporności raka piersi (BCRP) Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami BCRP (w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir), może prowadzić do zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu ze zwiększeniem ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niacyna (kwas nikotynowy) Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniu farmakokinetycznym kwas nikotynowy o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 g podawany jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg powodował niewielkie zwiększenie wartości AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny w osoczu. Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litra dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i zażycie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więc unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Kolchicyna Istnieją doniesienia o przypadkach miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia skojarzonego należy ściśle monitorować stan kliniczny tych pacjentów. Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna Ze względu na to, że ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4, symwastatyna może utracić swą skuteczność u pacjentów leczonych długotrwale ryfampicyną (np. z powodu gruźlicy). W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne podanie ryfampicyny zmniejszało o 93% wartość pola powierzchni pod krzywą AUC dla kwasu symwastatyny. Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Symwastatyna nie hamuje aktywności cytochromu P450 3A4, więc nie powinna wpływać na stężenie substancji metabolizowanych przy udziale tego cytochromu. Doustne leki przeciwzakrzepowe W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dobowej dawce od 20 do 40 mg umiarkowanie 13 FI/H/xxxx/WS/271 nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn. Czas protrombinowy, przedstawiany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (ang. INR – International Normalized Ratio) zwiększał się z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 w grupie ochotników i z 2,6 do 3,4 w grupie pacjentów. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących kumarynowe leki przeciwzakrzepowe czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i często powtarzać pomiary na początku leczenia w celu upewnienia się, czy nie występują znaczące zmiany tego parametru. Po osiągnięciu stabilnych wartości czasu protrombinowego pomiary można powtarzać w odstępach czasu zalecanych u pacjentów leczonych kumaryną. Powyższą procedurę należy powtórzyć przy zmianie dawki symwastatyny lub jej odstawieniu. Symwastatyna nie wywoływała krwawień lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych.

Częstość działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu symwastatyny na rynek, uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem, 14 FI/H/xxxx/WS/271 odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS odnotowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz mialgię i zwiększoną aktywność aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S zanotowano wszystkie wymienione niżej działania niepożądane. Jeśli działania niepożądane związane z zastosowaniem symwastatyny występowały rzadziej lub z częstością zbliżoną do grupy placebo, a raporty ze zgłoszeń spontanicznych podawały podobny związek przyczynowy, kwalifikowano je jako „rzadkie”. W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) obejmującym 20 536 pacjentów, którym podawano symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (n=10 269) lub placebo (n=10 267), profile bezpieczeństwa w obu grupach uzyskiwane w ciągu około 5 lat trwania badania były porównywalne. Ilość przypadków przerwania leczenia, spowodowanego wystąpieniem działań niepożądanych, była porównywalna (4,8% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu z 5,1% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość miopatii u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg była mniejsza niż 0,1%. Zwiększona aktywność aminotransferaz (>3 x GGN, potwierdzona powtórnym badaniem) występowała u 0,21% (n=21) pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu z 0,09% (n=9) pacjentów otrzymujących placebo. Częstości działań niepożądanych zostały uszeregowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: bezsenność Częstość nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci* Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia# Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcie, ból brzucha, zdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka Bardzo rzadko: niewydolność wątroby zakończona i niezakończona zgonem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate# Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: miopatia** (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej (patrz punkt 4.4), ból mięśni, kurcze mięśni Bardzo rzadko: zerwanie mięśnia# Częstość nieznana: choroba ścięgna, niekiedy powikłana jego zerwaniem, immunozależna miopatia martwicza (IMNM)*** (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia# Częstość nieznana: zaburzenia wzwodu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia, zespół nadwrażliwości**** Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma- glutamylotransferazy) (patrz punkt 4.4 „Działanie na 15 FI/H/xxxx/WS/271 wątrobę”), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i kinazy kreatynowej (patrz punkt 4.4) ***** * Istnieją rzadkie doniesienia z okresu po wprowadzeniu statyn do obrotu o zaburzeniach poznawczych (tj. utrata pamięci, zapominanie, niepamięć, zaburzenia pamięci, splątanie) związanych ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny. Zgłaszane działania były zazwyczaj nieciężkie i ustępowały po odstawieniu statyny, zaś zmienny był czas do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) oraz do ich ustąpienia (mediana 3 tygodnie). ** W badaniu klinicznym miopatia występowała często u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce dobowej 80 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% vs 0,02%), patrz punkty 4.4 i 4.5. *** Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o wystąpieniu immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM), miopatii o podłożu autoimmunologicznym, w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie zmniejsza się mimo przerwania leczenia statyną; miopatią martwiczą bez wyraźnego stanu zapalnego widoczną w biopsji mięśni; poprawą po zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym (patrz punkt 4.4). **** Rzadko opisywano zespół rzekomej nadwrażliwości z towarzyszącymi mu objawami: obrzękiem naczynioruchowym, zespołem toczniopodobnym, polimialgią reumatyczną, zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem naczyń, małopłytkowością, eozynofilią, przyspieszonym OB, zapaleniem stawów i bólami stawów, pokrzywką, nadwrażliwością na światło, gorączką, zaczerwienieniem skóry, dusznością i złym samopoczuciem. ***** Podczas stosowania statyn (w tym symwastatyny) notowano zwiększenie wartości HbA1c i stężenia glukozy na czczo we krwi. # Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu ezetymibu z symwastatyną do obrotu lub podczas badań klinicznych, lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu jednej z substancji czynnych. Następujące dodatkowe działania niepożądane opisywano podczas stosowania niektórych statyn: • zaburzenia snu, w tym koszmary senne • zaburzenia funkcji seksualnych • cukrzyca (jej częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka, tj. stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, wartość BMI >30kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Dzieci i młodzież W trwającym 48 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera oraz dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (n=175) profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną i otrzymującej placebo był zasadniczo podobny. Nie jest znany długotrwały wpływ leczenia na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Dostateczne dane dotyczące leczenia trwającego dłużej niż 1 nie są obecnie dostępne (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania 16 FI/H/xxxx/WS/271 Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.