Apo-Simva 10

Kiedy nie stosować leku Apo-Simva – jeśli pacjent ma uczulenie na symwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6) – jeśli obecnie występują zaburzenia czynności wątroby – jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią – jeśli pacjent stosuje: • itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol lub worykonazol (leki stosowane w zakażeniach grzybiczych) • erytromycynę, klarytromycynę lub telitromycynę (antybiotyki stosowane w zakażeniach bakteryjnych) • inhibitory proteazy HIV, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir (inhibitory proteazy HIV są stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV) • boceprewir lub telaprewir (stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C) • nefazodon (lek przeciwdepresyjny) • kobicystat • gemfibrozyl (stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) • cyklosporyna (stosowana u pacjentów po przeszczepach narządów) • danazol (syntetyczny hormon stosowany w leczeniu endometriozy, choroby w której błona wyściełająca macicę rozrasta się poza macicą) – jeśli pacjent obecnie przyjmuje lub przyjmował w okresie 7 ostatnich dni lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub we wstrzyknięciu. Przyjmowanie kwasu fusydowego w skojarzeniu z lekiem Apo-Simva może prowadzić do poważnych problemów dotyczących mięśni (rabdomioliza). Nie wolno stosować leku Apo-Simva w dawce większej niż 40 mg, jeśli pacjent przyjmuje lomitapid (stosowany w leczeniu ciężkiego i rzadkiego genetycznego zaburzenia stężenia cholesterolu). W razie wątpliwości, czy stosowany jest którykolwiek z wyżej wymienionych leków należy poradzić się lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania Apo-Simva należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - o wszystkich chorobach, które u pacjenta wystąpiły, w tym o alergiach – jeśli pacjent spożywa duże ilości alkoholu – jeśli u pacjenta wystąpiła kiedykolwiek choroba wątroby. Apo-Simva może nie być właściwym lekiem dla pacjenta – jeśli u pacjenta planowany jest zabieg chirurgiczny. Może być konieczne krótkotrwałe przerwanie stosowania symwastatyny – jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego, ponieważ inna dawka może być odpowiednia dla tego pacjenta. Lekarz powinien zlecić wykonanie badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Apo-Simva i podczas leczenia, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek zaburzenia wątroby. Celem badania będzie ocena czynności wątroby. Lekarz może również zalecić wykonanie badania krwi, aby sprawdzić czy po zastosowaniu leku Apo- Simva wątroba pacjenta pracuje prawidłowo. Jeśli pacjent ma cukrzycę lub jest w grupie ryzyka wystąpienia cukrzycy lekarz będzie ściśle kontrolował stan pacjenta podczas stosowania tego leku. Pacjent może być narażony na ryzyko wystąpienia cukrzycy, jeśli ma wysokie stężenie cukru i lipidów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze krwi. Należy poinformować lekarza o poważnych chorobach płuc. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpiły niewyjaśnione bóle mięśni, nadwrażliwość na ucisk lub osłabienie siły mięśni. Jest tak ponieważ rzadko mogą wystąpić cieżkie zaburzenia ze strony mięśni, w tym rozpad mięśni powodujący niewydolność nerek; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmierci pacjenta. Lekarza lub farmaceutę należy powiadomić także wtedy, gdy osłabienie mięśni utrzymuje się. W celu rozpoznania i leczenia tej dolegliwości konieczne może być wykonanie dodatkowych badań i przyjmowanie dodatkowych leków. Jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). Ryzyko wystąpienia rozpadu mięśni zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki symwastatyny oraz jest większe u niekórych pacjentów. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli którakolwiek z następujących sytuacji dotyczy pacjenta: – pacjent spożywa duże ilości alkoholu – występują choroby nerek – występują choroby tarczycy – pacjent ma 65 lat lub więcej – osoba leczona jest płci żeńskiej – w przeszłości podczas stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu zwanych „statynami” lub „fibratami” wystąpiło ich szkodliwe działanie na układ mięśniowy – u pacjenta lub jego najbliższej rodziny wystąpiły dziedziczne zaburzenia ze strony układu mięśniowego. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny badano u chłopców w wieku 10-17 lat oraz dziewcząt, które rozpoczęły miesiączkowanie (menstruację) co najmniej jeden rok wcześniej (patrz punkt „Jak stosować lek Apo-Simva”). Nie przeprowadzono badań stosowania symwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy skonsultować się z lekarzem. Apo-Simva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Leki wymienione poniżej mogą być znane pacjentowi pod inną nazwą, zwykle nazwą handlową. W tym punkcie nie wymieniano nazw handlowych leków, lecz nazwy substancji czynnej leku lub grupy substancji czynnych, do której należy. Dlatego należy dokładnie sprawdzić na opakowaniu lub w załączonej ulotce dla pacjenta, co jest substancją czynną stosowanego leku. Jest szczególnie ważne, aby powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje którykolwiek z wymienionych poniżej leków. Przyjmowanie symwastatyny jednocześnie z którymkolwiek z tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony mięśni (niektóre z nich zostały wymienione powyżej w punkcie „Kiedy nie stosować leku Apo-Simva ”): – Jeśli konieczne jest doustne przyjmowanie kwasu fusydowego w leczeniu zakażenia bakteryjnego, konieczne będzie czasowe przerwanie przyjmowania tego leku. Lekarz poinformuje, kiedy ponowne rozpoczęcie przyjmowania leku Apo-Simva będzie bezpieczne. Jednoczesne przyjmowanie leku Apo-Simva z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). Dodatkowe informacje dotyczące rabdomiolizy znajdują się w punkcie 4. – Cyklosporyna (lek często stosowany u pacjentów po przeszczepach narządów) – Danazol (syntetyczny hormon stosowany w leczeniu endometriozy, choroby w której błona wyściełająca macicę rozrasta się poza macicą) – Leki, jak itrakonazol lub ketokonazol, flukonazol lub pozakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) – Fibraty, jak gemfibrozyl i bezafibrat (leki zmniejszające stężenie cholesterolu we krwi) – Erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna lub kwas fusydowy (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Podczas stosowania symwastatyny nie stosować kwasu fusydowego. Patrz punkt 4. – Inhibitory proteazy wirusa HIV, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir (leki stosowane w leczeniu AIDS) – Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak boceprewir, telaprewir, elbaswir lub grazoprewir (stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C) – Nefazodon (lek przeciwdepresyjny) – Leki zawierające substancję czynną kobicystat – Amiodaron (lek stosowany w zaburzeniach rytmu serca) – Werapamil lub diltiazem lub amlodypina (leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym krwi, dławicy piersiowej z towarzyszącym bólem w klatce piersiowej lub w innych chorobach serca) – Lomitapid (stosowany w leczeniu ciężkiego i rzadkiego genetycznego zaburzenia stężenia cholesterolu) – Daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz bakteremii). Możliwe jest, że działania niepożądane wpływające na mięśnie mogą być większe, gdy lek ten jest przyjmowany podczas leczenia symwastatyną (np. Apo-Simva). Lekarz może zadecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku Apo-Simva na jakiś czas. – Kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej) – Tikagrelor (lek zmniejszający agregację płytek). Oprócz leków wymienionych powyżej, należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. W szczególności należy powiedzieć o stosowaniu następujących leków: - Leków zapobiegających powstawaniu skrzepów krwi, takich jak warfaryna, fenoprokumon, acenokumarol (antykoagulanty) - Fenofibratu (innego leku zmniejszającego stężenie cholesterolu) - Niacyny (innego leku zmniejszającego stężenie cholesterolu) - Ryfampicyny (leku stosowanego w leczeniu gruźlicy) Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu niacyny (kwasu nikotynowego) lub jakiegokolwiek produktu zawierającego niacynę oraz jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego. Jeśli lekarz przepisuje pacjentowi nowy lek, należy powiedzieć o przyjmowaniu symwastatyny. Lek Apo-Simva z jedzeniem, piciem i alkoholem Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników, które mają wpływ na wykorzystanie niektórych leków przez organizm, w tym symwastatyny. Nie należy pić soku grejpfrutowego. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie należy stosować Apo-Simva jeżeli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Apo-Simva, powinna przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Karmienie piersią Nie należy stosować Apo-Simva jeżeli pacjentka karmi piersią, ponieważ brak jest danych dotyczących przenikania symwastatyny do mleka matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie wydaje się, aby Apo-Simva wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jakkolwiek, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych pacjentów po przyjęciu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy. Lek Apo-Simva zawiera laktozę Oprócz innych substancji, lek Apo-Simva zawiera cukier zwany laktozą. Jeżeli u pacjenta stwierdzono wcześniej nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem leku powinien skontaktować się z lekarzem.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Użyto następujących określeń, aby opisać jak często działania niepożądane występowały: Często: rzadziej niż u 1 na 10 osób Niezbyt często: rzadziej niż u 1 na 100 osób Rzadko: rzadziej niż u 1 na 1000 osób Bardzo rzadko: rzadziej niż u 1 na 10 000 osób Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Rzadko: rzadziej niż u 1 na 1000 osób Jeśli wystąpi którekolwiek z następujących poważnych działań niepożądanych, należy przerwać przyjmowanie leku i niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi lub zgłosić się do izby przyjęć najbliższego szpitala. – Ból mięśni, tkliwość uciskowa, osłabienie siły mięśni lub kurcze mięśni. Rzadko problemy z mięśniami mogą być poważne w tym rozpad mięśni powodujący niewydolność nerek; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmierci pacjentów. – Reakcje nadwrażliwości (alergiczne) w tym: • obrzęk twarzy, języka lub gardła, który może powodować trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), utrudniać oddychanie • ostre bóle mięśni, szczególnie okolic ramion i bioder • wysypka z osłabieniem mięśni kończyn i szyi • ból lub zapalenie stawów (poligamia reumatyczna) • stany zapalne naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), • nienaturalne siniaki, wykwity skórne i obrzęk, pokrzywka, nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, gorączka, nagłe zaczerwienienie, • utrudnione oddychanie lub znużenie • objawy zespołu toczniopodobnego (z wysypką, bólem stawów i wpływem na komórki krwi). – Zapalenie wątroby z objawami zażółcenia skóry i białkówki oczu, świąd, ciemne zabarwienie moczu lub blade zabarwienie kału, zmęczenie lub osłabienie, utrata apetytu, niewydolność wątroby (bardzo rzadko). – Zapalenie trzustki, często z ostrym bólem brzucha. Następujące działania niepożądane odnotowano rzadko: – mała liczba czerwonych ciałek krwi (anemia) – drętwienie lub osłabienie ramion lub nóg – ból głowy, uczucie mrowienia, zawroty głowy – niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia – zaburzenia trawienia (ból brzucha, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, mdłości, wymioty) – wysypka, świąd, wypadanie włosów – osłabienie – zaburzenia snu (bardzo rzadko) – słaba pamięć (bardzo rzadko), utrata pamięci, splątanie. Bardzo rzadko: rzadziej niż u 1 na 10 000 osób Zgłoszono następujące bardzo rzadko występujące ciężkie działanie niepożądane: – ciężka reakcja alergiczna, która powoduje trudności w oddychaniu lub zawroty głowy (anafilaksja) – wysypka, która może wystąpić na skórze lub owrzodzenia błony śluzowej jamie ustnej (polekowe zmiany liszajowate) – uszkodzenie mięśni – ginekomastia (powiększenie piersi u mężczyzn). Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych - zaburzenia erekcji - depresja - zapalenie płuc powodujące problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) skrócenie oddechu lub gorączka - uszkodzenia ścięgna, czasem powikłane zerwaniem ścięgna - utrzymujące się osłabienie mięśni - miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu), miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Podobnie, jak w przypadku stosowania innych statyn, odnotowano także następujące działania niepożądane: • zaburzenia snu, w tym koszmary senne • utrata pamięci • zaburzenia seksualne • cukrzyca. Prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy jest większe u pacjentów z wysokim stężeniem cukru i lipidów we krwi, nadwagą i wysokim ciśnieniem tętniczym krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas stosowania tego leku • ból mięśni, tkliwość lub osłabienie o stałym charakterze, bardzo rzadko objawy te mogą nie ustąpić po przerwaniu leczenia symwastatyną. Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano zwiększenie wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych krwi dotyczących czynności wątroby i enzymów wytwarzanych przez mięśnie (kinaza kreatynowa). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. • Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna,nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.5 i 4.5). • Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). • U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Apo-Simva w dawkach większych niż 40 mg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatia/ rabdomioliza Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem, wrażliwością lub osłabieniem mięśni i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ULN). Miopatia czasami przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentom podawano symwastatynę, 24 747 pacjentów (około 60%) włączono do badań, których średni okres obserwacji wynosił co najmniej 4 lata, przypadki miopatii wystąpiły u około 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawek odpowiednio 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli dokładnie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze mogące powodować interakcje zostały wykluczone. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni 80 mg symwastatyny na dobę (średni okres obserwacji wynosił 6,7 roku), przypadki miopatii wystąpiły u około 1,0 %, w porównaniu z 0,02% u pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1 % (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę. Zmniejszona aktywność białek transportowych Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej W celu ułatwienia interpretacji wyniku badania, aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu. W przypadku, gdy aktywność CK znacząco (ponad 5 razy) przewyższa górną granicę wartości uznanej za prawidłową, pomiar należy powtórzyć po 5 - 7 dniach, aby potwierdzić jego wynik. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub którzy są w trakcie zwiększania dawki produktu leczniczego należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Ostrożnego leczenia wymagają pacjenci, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. U następujących pacjentów należy oznaczyć referencyjną wartość wyjściową aktywności kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia: – w podeszłym wieku (≥65 lat), – płci żeńskiej, – z zaburzoną czynnością nerek, – z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy, – z wcześniej występującymi chorobami mięśni w wywiadzie, – u których w przeszłości podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni, – nadużywających alkoholu. W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka terapii do możliwych korzyści i nadzór kliniczny pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać w przypadku, gdy aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5 x ULN). Podczas leczenia Jeśli podczas leczenia statynami wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność enzymu (u pacjenta, który nie był po intensywnym wysiłku) jest znacznie zwiększona (> 5 x ULN), produkt leczniczy należy odstawić. Przerwanie stosowania produktu leczniczego należy rozważyć również w przypadku, gdy objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet przy aktywności CK < 5 x ULN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. W przypadku, gdy objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Większy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których zwiększano dawkę do 80 mg (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe pomiary CK, ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie postępowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii. Stosowanie symwastatyny należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz również punkt 4.5) Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (lekami takimi, jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierące kobicystat) a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu lub amlodypiny z 80 mg symwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może nasilać się po jednoczesnym zastosowaniu kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem. Z powodu ryzyka interakcji przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem),boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancje powodujące w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, wówczas należy przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego. Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z cyklosporyną, danazolem lub gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne fibraty, z wyjątkiem fenofibratu (patrz punkt 4.2 i 4.5). Zlecając jednoczesne stosowanie fenofibratu z symwastatyną należy zachować ostrożność, gdyż każdy z tych produktów leczniczych może sam powodować miopatię. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub przez 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać w czasie stosowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów, u których jednocześnie stosowano kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów takich jak osłabienie, ból lub tkliwość mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w indywidualnych przypadkach, pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach dobowych większych niż 20 mg z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach dobowych większych niż 40 mg z dilitiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkt 4.2 i 4.5). Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mające umiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne zwiększenie wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki symwastatyny. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2). Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy obserwowano podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę), z których każdy może spowodować miopatię w monoterapii. W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Z tego względu lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub produktami zawierającymi niacynę, powinni starannie rozpatrzyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia oraz po zwiększeniu dawki jednego z produktów leczniczych. Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego. Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Simvastatin Aurovitas. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Apo-Simva u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (Patrz punkt 4.5). W okresowej analizie prowadzonego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stosowania stwierdziła więcej niż oczekiwano przypadków miopatii u pacjentów z Chin, przyjmujących 40 mg symwastatyny oraz 2000 mg kwasu nikotynowego i 40 mg laropiprantu. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną (zwłaszcza w dawkach 40 mg lub większych) w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Ponieważ ryzyko wystąpienia miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, nie zaleca się stosowania u pacjentów z Chin symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub produktów zawierających niacynę. Nie wiadomo, czy ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone u innych pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych jednocześnie symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane, dlatego należy rozważyć tymczasowe zaprzestanie leczenia symwastatyna podczas terapii kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności białek transportujących Zaburzenia czynności wątrobowych białek transportujących (OATP) mogą zwiększyć ekspozycję na symwastatynę i ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zaburzenia czynności białek transportujących mogą wystąpić w wyniku hamującego działania spowodowanego interakcjami leków (np.: cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego zmniejszoną aktywność białka OATP1B1, występuje zwiększona ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) ogólnie wynosi około 1%, bez przeprowadzania testów genetycznych. W oparciu o wyniki badania SEARCH, u nosicieli homozygotycznego allelu C (CC) leczonych dawką 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w pierwszym roku, podczas gdy u nosicieli heterozygotycznego allelu C (CT) 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi odpowiednio 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich dawek u nosicieli genotypu CC. Jednak stwierdzenie nieobecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Działanie na wątrobę W badaniach klinicznych stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz (do > 3 x ULN) w surowicy kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną. Po przerwaniu leczenia symwastatyną aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonanie testów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie gdy istnieją klinicznie wskazania. U pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg, dodatkowe badanie powinno się wykonać przed zwiększeniem dawki produktu leczniczego, kolejne po trzech miesiącach, a następnie okresowo (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy: badania należy powtórzyć po krótkim czasie, a następne przeprowadzać częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do zwiększenia, zwłaszcza, jeśli wzrośnie do 3 x ULN i będzie się utrzymywać, produkt leczniczy należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/Rabdomioliza). W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Apo-Simva wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Apo-Simva. Symwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu. Podobnie, jak w przypadku innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, po rozpoczęciu leczenia symwastatyną miało miejsce umiarkowane (< 3 x ULN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi Śródmiąższowa choroba płuc W okresie leczenia niektórymi statynami, w tym symwastatyną, zwłaszcza w terapii długotrwałej (patrz punkt 4.8) stwierdzono przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Mogą wystąpić następujące objawy: duszność, kaszel bez odkrztuszania i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli lekarz podejrzewa wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, statynę należy odstawić. Dzieci i młodzież W kontrolowanych badaniach klinicznych badano bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią u dorastających chłopców w II fazie rozwoju i powyżej według skali Tannera i dziewcząt, które są przynajmniej rok po rozpoczęciu miesiączkowania. U pacjentów stosujących symwastatynę profil występujących działań niepożądanych był zasadniczo podobny do tych, jakie obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji nie wykonano badań po podaniu dawek większych niż 40 mg. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie wykazano dostrzegalnego działania na rozwój lub dojrzewanie seksualne u dorastających chłopców i dziewcząt lub jakiegokolwiek działania na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty 4.2 i 4.8). Podczas stosowania symwastatyny dorastające dziewczęta powinny być konsultowane odnośnie stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów poniżej 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie były badane w okresach stosowania dłuższych niż 48 tygodni i wpływ długotrwałego działania symwastatyny na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i seksualne nie jest znany. Symwastatyna nie była badana u pacjentów poniżej 10 lat ani u dzieci w okresie przed dojrzewaniem ani też u dziewcząt w okresie przed rozpoczęciem miesiączkowania. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien on być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Ponadto istnieje również interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, prowadząca do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu (patrz: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkt 4.3 i punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu nie udowodniono większego ryzyka wystąpienia miopatii niż łączne ryzyko dla każdego z produktów leczniczych stosowanych w monoterapii. Brak odpowiednich danych z zakresu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wchodzą w interakcje przedstawiono w tabeli poniżej (szczegóły podano w tekście; patrz również punkt 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje z lekami związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Produkty lecznicze, które wchodzą w interakcje Zalecenia podczas przepisywania Silne inhibitory CYP3A4, np. Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np., nelfinawir) Boceprewir Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na dobę Kwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na dobę. Lomitapid U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę Daptomycyna Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4) Tikagrelor Nie zaleca się stosowania dawki większej niż 40 mg simwastytyny na dobę Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny. Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje z udziałem inhibitorów enzymu CYP3A4 Symwastatyna jest substratem dla cytochromu P 450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P 450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG- CoA w osoczu w trakcie leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprowir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10 razy, a telitromycyny 11 razy, ekspozycję na kwas symwastatyny (czynny metabolit – beta-hydroksykwas). Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne , należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i roważyć podanie innego rodzaju statyny). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4). Tikagrelor Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Flukonazol Odnotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 oraz punkt 4.4). Cyklosporyna zwiększa wartość AUC inhibitora reduktazy HMG- CoA, choć mechanizm tego działania nie został w pełni poznany. Zwiększenie wartości AUC kwasu symwastatyny zachodzi prawdopodobnie częściowo na skutek hamowania enzymu CYP3A4 (lub) OATP1B1. Danazol Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkt. 4.3 oraz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Amiodaron Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu i większych dawek symwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. Antagoniści kanału wapniowego Werapamil Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania werapamilu i symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. Diltiazem Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania diltiazemu i symwastatyny w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg jednoczesne podanie diltiazemu nie zwiększało ryzyka miopatii (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetyki jednoczesne stosowanie symwastatyny i diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diltiazem dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 40 mg na dobę. Amlodypina U pacjentów leczonych amlodypiną jednoczesne podanie symwastatyny w dawce zwiększa ryzyko miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie symwastatyny i amlodypiny powodowało 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących jednocześnie amlodypinę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 40 mg na dobę. Lomitapid Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4). Inhibitory białka transportowego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niacyna (kwas nikotynowy) Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i niacyny (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy może się nasilić po jednoczesnym podaniu ogólnoustrojowym kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Raportowano o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać podczas leczenia kwasem fusydowym. Patrz punkt 4.4. Sok grejpfrutowy Sok z grejpfruta hamuje cytochrom P 450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 litra dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i przyjęcie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więc unikać spożywania soku z grejpfruta jednocześnie z symwastatyną. Kolchicyna Odnotowano przypadki miopatii i rabdomiolizy po jednoczesnym podaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów leczonych jednocześnie kolchicyną i symwastatyną należy dokładnie monitorować. Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może wystąpić utrata skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93%, gdy jednocześnie stosowano ryfampicynę. Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4. Doustne środki przeciwzakrzepowe W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią stwierdzono, że symwastatyna w dobowej dawce 20 do 40 mg umiarkowanie nasila działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn. Czas protrombinowy, przedstawiany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (ang. INR – International Normalized Ratio) zwiększał się z 1,7 do 1,8 u ochotników i z 2,6 do 3,4 w grupie pacjentów. W bardzo rzadkich przypadkach wartość INR była zwiększona. U pacjentów leczonych pochodnymi kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i często powtarzać pomiary na początku leczenia w celu upewnienia się, czy nie doszło do znaczących zmian tego parametru. Po osiągnięciu stabilnych wartości czasu protrombinowego pomiary można powtarzać w odstępach czasu zalecanych u pacjentów leczonych kumaryną. Powyższą procedurę należy powtórzyć przy zmianie dawki symwastatyny lub jej odstawieniu. U pacjentów nie otrzymujących leków przeciwzakrzepowych nie zanotowano krwawień lub zmiany wartości czasu protrombinowego wynikających z leczenia symwastatyną.

Częstość występowania działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu symwastatyny na rynek uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS odnotowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz mialgię i zwiększoną aktywność aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S zanotowano wszystkie wymienione poniżej działania niepożądane. Przypadki, gdy działania niepożądane związane z zastosowaniem symwastatyny występowały rzadziej lub z częstością zbliżoną do grupy placebo, a raporty ze zgłoszeń spontanicznych podawały podobny związek przyczynowy, zakwalifikowano jako „rzadkie”. W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) obejmującym 20 536 pacjentów, którym podawano symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 10269) lub placebo (n = 10267), profile bezpieczeństwa w obydwu grupach uzyskiwane w ciągu około 5 lat trwania badania były porównywalne. Ilość przypadków przerwania leczenia spowodowanego wystąpieniem działań niepożądanych była porównywalna (4,8% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg w porównaniu do 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg wynosiła mniej niż 0,1%. Zwiększona aktywność aminotransferaz (> 3 x ULN potwierdzona powtórnym badaniem) występowała u 0,21% (n = 21) pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu z 0,09% (n = 9) w grupie placebo. Częstość występowania działań niepożądanych jest następująca: bardzo często (• 1/10), często (• 1/100 do < 1/10), niezbyt często (• 1/1000 do < 1/100), rzadko (• 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: bezsenność. Nieznana: depresja. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci. Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia widzenia: Rzadko: niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/ żółtaczka. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie Bardzo rzadko: polekowe zmiany liszajowate. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza (z lub bez ostrej niewydolności nerek) (patrz punkt 4.4), ból mięśniowy, skurcze mięśni. Bardzo rzadko: zerwanie mięśni Nieznana: tendinopatia, czasem powikłana zerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza** (patrz punkt 4.4). * W badaniu klinicznym miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% vs. 0,02%). ** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) – miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Nieznana: zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia. Rzadko opisywano przypadki zespołu rzekomej nadwrażliwości z towarzyszącymi mu objawami: obrzękiem naczynioruchowym, zespołem toczniopodobnym, polimialgią reumatyczną, zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem naczyń, trombocytopenią, eozynofilią, przyspieszonym ESR OB, zapaleniem stawów i bólami stawów, pokrzywką, nadwrażliwością na światło, gorączką, zaczerwienieniem skóry, dusznością i złym samopoczuciem. Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT aminotransferazy alaninowej, AspAT aminotransferazy asparaginianowej, γ-GT γ-glutarylotranspeptydazy) (patrz punkt 4.4 Działanie na wątrobę), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej CK (patrz punkt 4.4). U pacjentów przyjmujących statyny, w tym produkt leczniczy Apo-Simva, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. Zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn: • zaburzenia snu, w tym koszmary senne • utrata pamięci • zaburzenia seksualne • cukrzyca: częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia na czczo ≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Dzieci i młodzież W 48. tygodniowych badaniach u dzieci i młodzieży (chłopców w II fazie rozwoju i powyżej według skali Tannera i dziewcząt, przynajmniej rok po rozpoczęciu miesiączkowania) w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupie stosującej symwastatynę był podobny do profilu w grupie otrzymującej placebo. Nie jest znany długotrwały wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i seksualny. Brak wystarczających danych po leczeniu trwającym jeden rok (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu w Polsce.