Klabion UNO

Kiedy nie przyjmować leku Klabion UNO • Jeśli pacjent ma uczulenie na klarytromycynę lub inne antybiotyki z tej samej grupy (antybiotyki makrolidowe), takie jak erytromycyna czy azytromycyna lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • Jeśli pacjent przyjmuje alkaloidy sporyszu (np. ergotaminę lub dihydroergotaminę w tabletkach lub ergotaminę w postaci inhalacji w celu leczenia migreny, lub midazolam w postaci doustnej (lek stosowany w stanach lękowych i bezsenności). • Jeśli pacjent przyjmuje inne leki mogące powodować ciężkie zaburzenia rytmu serca. • Jeśli pacjent przyjmuje leki takie jak astemizol lub terfenadyna (leki stosowane w leczeniu kataru siennego czy alergii), cyzapryd lub domperydon (leki stosowane w dolegliwościach żołądkowych) lub pimozyd (lek stosowany w niektórych zaburzeniach psychicznych) – przyjmowanie tych leków z lekiem Klabion UNO może niekiedy wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca. • Jeśli pacjent przyjmuje tikagrelor, iwabradynę lub ranolazynę (leki stosowane w dławicy piersiowej lub w celu zmniejszenia ryzyka zawału serca lub udaru mózgu). • Jeśli pacjent ma nieprawidłowo niskie stężenie potasu lub magnezu we krwi (hipokaliemia lub hipomagnezemia). • Jeśli pacjent przyjmuje leki obniżające poziom cholesterolu (takie jak lowastatyna lub symwastatyna). • Jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający lomitapid. • Jeżeli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek. • Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości zaburzenia rytmu serca (komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) lub zaburzenie w zapisie elektrokardiogramu (EKG), zwane „wydłużonym odstępem QT”. • Jeśli pacjent przyjmuje kolchicynę (lek stosowany w leczeniu dny). Przed zastosowaniem klarytromycyny należy skonsultować się z lekarzem, jeśli którykolwiek z tych stanów dotyczy pacjenta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Klabion UNO należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz „Ciąża i karmienie piersią”); • jeśli u pacjenta wystąpi ciężka lub przedłużająca się biegunka w trakcie lub po zakończeniu leczenia lekiem Klabion UNO – w takim przypadku należy natychmiast skontaktować się z lekarzem; • jeśli pacjent ma zaburzenia czynności serca (choroba wieńcowa, ciężka niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca lub niezwykle wolne bicie serca); • jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek lub wątroby, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki. Przed zastosowaniem klarytromycyny należy skonsultować się z lekarzem, jeśli którykolwiek z tych stanów dotyczy pacjenta. Lek Klabion UNO a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, ponieważ może być konieczna zmiana dawki lub regularne wykonywanie badań. Leku Klabion UNO nie wolno stosować z następującymi lekami: alkaloidy sporyszu, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, domperydon, pimozyd, tikagrelor, ranolazyna, kolchicyna, niektóre leki obniżające poziom cholesterolu oraz leki mogące powodować ciężkie zaburzenia rytmu serca (patrz „Kiedy nie przyjmować leku Klabion UNO”). W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • Digoksyna, chinidyna lub dyzopiramid (leki nasercowe). • Warfaryna lub jakikolwiek inny lek przeciwzakrzepowy, np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban, edoksaban (leki rozrzedzające krew). • Eletryptan (lek stosowany w leczeniu migreny). • Karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital lub fenytoina (leki stosowane w padaczce lub zaburzeniach dwubiegunowych (maniakalno-depresyjnych)). • Dziurawiec (produkty ziołowe stosowane w leczeniu depresji). • Teofilina (lek stosowany w astmie lub rozedmie płuc). • Triazolam, alprazolam lub podawany dożylnie lub na błonę śluzową jamy ustnej midazolam (leki uspokajające i nasenne). • Omeprazol (lek stosowany w zaburzeniach żołądkowych). • Kwetiapina lub zyprazydon (leki stosowane w schizofrenii lub innych zaburzeniach psychicznych). • Zydowudyna, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, newirapina, efawirenz lub etrawiryna (leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV). • Ryfabutyna, ryfapentyna lub ryfampicyna (antybiotyki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń, np. gruźlicy). • Itrakonazol lub flukonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). • Syldenafil, tadalafil lub wardenafil (leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji). • Tolterodyna (lek stosowany w leczeniu schorzeń pęcherza). • Metyloprednizolon (steroid stosowany w leczeniu stanów zapalnych). • Ibrutynib lub winblastyna (leki stosowane w leczeniu nowotworów). • Aprepitant (lek zapobiegający wymiotom podczas chemioterapii). • Cilostazol (lek poprawiający krążenie krwi w nogach). • Każdy antybiotyk beta-laktamowy (penicyliny i antybiotyki cefalosporynowe). • Takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna (leki stosowane przy przeszczepach narządów). • Nateglinid, repaglinid, pochodne sulfonylomocznika lub insulina (leki stosowane w leczeniu cukrzycy). • Aminoglikozydy (grupa antybiotyków stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych). • Leki blokujące kanały wapniowe (leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi). Jest to również ważne w przypadku stosowania następujących leków: • hydroksychlorochina lub chlorochina (stosowane w leczeniu między innymi reumatoidalnego zapalenia stawów, w leczeniu lub zapobieganiu malarii). Przyjmowanie tych leków jednocześnie z klarytromycyną może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca i innych ciężkich działań niepożądanych wpływających na serce; • kortykosteroidy podawane doustnie, we wstrzyknięciu lub wziewnie (stosowane w celu tłumienia działania układu odpornościowego organizmu, co jest przydatne w leczeniu wielu różnych schorzeń). Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania leku Klabion UNO w okresie ciąży lub karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Klabion UNO może powodować zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Klabion UNO zawiera laktozę Ten lek zawiera laktozę, która jest rodzajem cukru. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać przyjmowanie tabletek i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów: • Ciężka lub długotrwała biegunka z obecnością krwi lub śluzu w stolcu, ból brzucha i gorączka. Biegunka może wystąpić nawet dwa miesiące po leczeniu klarytromycyną. • Wysypka, trudności w oddychaniu, omdlenie lub obrzęk twarzy i gardła. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy reakcji alergicznej i mogą wymagać leczenia w nagłych przypadkach. • Utrata apetytu, zażółcenie skóry (żółtaczka), ciemny mocz, stolce o jasnym zabarwieniu, swędzący lub tkliwy brzuch. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy zaburzenia czynności wątroby. • Ciężkie reakcje skórne, potencjalnie zagrażające życiu, takie jak pęcherze na skórze, ustach, wargach, oczach i narządach płciowych (objawy rzadkiej reakcji alergicznej zwanej zespołem Stevensa-Johnsona i (lub) toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka) lub czerwona, łuszcząca się wysypka z guzkami pod skórą i pęcherzami (objawy osutki krostkowej). Częstość występowania tego działania niepożądanego jest nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). • Ból lub osłabienie mięśni znane jako rabdomioliza (stan, który powoduje rozpad tkanki mięśniowej mogący doprowadzić do uszkodzenia nerek). Inne działania niepożądane Często (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów): • Bezsenność • Ból głowy • Zmiany odczuwania smaku • Biegunka • Wymioty • Nudności • Mdłości • Niestrawność, ból brzucha • Nieprawidłowe wyniki badań krwi (zwiększony poziom enzymów wątrobowych) • Wysypka • Nadmierna potliwość. Niezbyt często (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów): • Zakażenia, takie jak zapalenie żołądka i jelit, zapalenie skóry, pleśniawki w jamie ustnej lub pochwie oraz zakażenia pochwy • Mała liczba białych krwinek i inne zaburzenia białych krwinek • Reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk, swędzenie, pokrzywka • Brak lub utrata apetytu • Niepokój • Nerwowość • Omdlenia, zawroty głowy, drżenie, senność • Dzwonienie w uszach, zawroty głowy (uczucie wirowania) i zaburzenia ucha • Brak energii, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, uczucie ogólnego dyskomfortu, bólu i pragnienia • Zmiany rytmu serca, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (nieprawidłowy zapis EKG) • Astma i duszność • Krwawienie z nosa • Zaparcie, ból odbytu, suchość w ustach, nadmiar gazów w żołądku, odbijanie i wzdęcia (wiatry) • Zgaga, zapalenie żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka), zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka • Bóle mięśni, skurcze mięśni • Dreszcze, zmęczenie, gorączka. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Bakteryjne zakażenie zewnętrznych warstw skóry • Zaburzenia psychiczne, takie jak nietypowe sny, splątanie, depersonalizacja, dezorientacja, omamy (widzenie nieistniejących rzeczy), zaburzenia psychotyczne, depresja, mania • Drgawki lub napady drgawkowe, utrata smaku, niezdolność prawidłowego rozpoznawania zapachów lub utrata węchu, mrowienie • Głuchota • Migotanie komór (nieskoordynowany skurcz mięśnia sercowego) • Krwawienie • Zaburzenia nerek, w tym zapalenie nerek i obecność krwi w moczu • Ostre zapalenie trzustki (ból w górnej części brzucha przechodzący do pleców, który może być związany z utratą apetytu, nudnościami lub mdłościami) • Przebarwienie języka, przebarwienie zębów • Trądzik • Mała liczba krwinek (objawy mogą obejmować bladość skóry i zmęczenie) i mała liczba niektórych elementów krwi, które pomagają zwalczać zakażenia (objawy mogą obejmować ból gardła, gorączkę, uczucie silnego osłabienia, łatwe powstawanie siniaków, krwawienie) • Osłabienie mięśni. Badania krwi przeprowadzone podczas przyjmowania klarytromycyny mogą wykazać zmniejszenie stężenia czynnika krzepnięcia oraz wzrost innych enzymów, a także wykryć białko w moczu. W przypadku wystąpienia biegunki podczas lub po zakończeniu leczenia klarytromycyną należy natychmiast skonsultować się z lekarzem. Biegunka może wystąpić jako reakcja na lek, może być również oznaką poważniejszego stanu. Lekarz określi przyczynę biegunki. W mało prawdopodobnym przypadku, gdy zakażenie zostało spowodowane przez drobnoustrój, wobec którego lek Klabion UNO nie jest skuteczny, objawy mogą się nasilić. W takiej sytuacji należy skonsultować się z lekarzem. Jeśli działania niepożądane nasilą się lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub zaburzenia typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Stosowanie klarytromycyny równocześnie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy) jest przeciwwskazane, ponieważ może to wywołać objawy zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Nie wolno stosować klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią), ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.4). Nie wolno stosować klarytromycyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT (wrodzonym lub nabytymi potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT) lub arytmią komorową, w tym zaburzeniami typu torsade de pointes w wywiadzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie wolno stosować klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna), ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Stosowanie klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z zaburzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane. Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie wolno stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobiecie w ciąży bez dokładnego rozważenia zagrożenia i korzyści, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.6). Zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Klarytromycyna jest metabolizowana głównie przez wątrobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania tego antybiotyku pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy także zachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz także punkt 4.3). Podczas stosowania klarytromycyny opisywano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wątrobowokomórkowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie wątroby może być ciężkie; na ogół jest przemijające. Zgłoszono przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci mogli mieć istniejącą uprzednio chorobę wątroby lub też mogli przyjmować leki o działaniu hepatotoksycznym. Należy pouczyć pacjentów o konieczności przerwania leczenia i skontaktowania się ze swoim lekarzem w razie pojawienia się objawów choroby wątroby, takich jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemny kolor moczu, świąd lub tkliwość brzucha. Zgłaszano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, a jego nasilenie może się wahać od łagodnego do zagrażającego życiu. Przypadki biegunki związanej z Clostridioides difficile (ang. CDAD - Clostridioides difficile-associated diarrhoea) zgłaszano podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, a jej nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki do zakończonego zgonem zapalenia jelita grubego. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zmienia skład prawidłowej flory bakteryjnej okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy rozważyć rozpoznanie CDAD u wszystkich pacjentów z biegunką po antybiotykoterapii. Konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu, ponieważ według doniesień CDAD może występować nawet po dwóch miesiącach od podawania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego też należy rozważyć przerwanie leczenia klarytromycyną, niezależnie od wskazania. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Unikać stosowania leków hamujących perystaltykę jelit. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego działania kolchicyny podawanej jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku i (lub) u pacjentów z niewydolnością nerek, niektóre zakończone zgonem (patrz punkty 4.5 i 4.8). Jednoczesne stosowanie kolchicyny i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i pochodnych triazolobenzodiazepiny, takich jak triazolam czy midazolam podawany dożylnie lub dopoliczkowo (na śluzówkę jamy ustnej) (patrz punkt 4.5). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i innych leków ototoksycznych, zwłaszcza antybiotyków aminoglikozydowych. Należy kontrolować czynność układu przedsionkowego i słuch podczas leczenia oraz po jego zakończeniu. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym klarytromycyny, obserwowano wydłużenie repolaryzacji komór serca oraz odstępu QT, co zwiększa ryzyka rozwoju zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu (w tym torsade de pointes) stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane: u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę; u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia lub hipokaliemia; oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Ponadto klarytromycynę należy stosować ostrożnie w następujących przypadkach: - u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub istotną klinicznie bradykardią; - u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT (inne niż te, które są przeciwskazane). Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku. Zapalenie płuc Ze względu na występującą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testów antybiotykowrażliwości przed przepisywaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc. W przypadku szpitalnego zapalenia płuc klarytromycyna powinna być stosowana w skojarzeniu z odpowiednimi dodatkowymi antybiotykami. Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu łagodnym do umiarkowanego Zakażenia takie są najczęściej spowodowane przez Staphylococcus aureus lub Streptococcus pyogenes, a oba te drobnoustroje mogą być oporne na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testów antybiotykowrażliwości. W przypadkach, w których niemożliwe jest użycie antybiotyków beta- laktamowych (np. z powodu uczulenia), lekiem pierwszego wyboru mogą być inne antybiotyki, takie jak klindamycyna. Dopiero obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe odgrywają pewną rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, takich jak te wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz w sytuacjach, w których niemożliwe jest leczenie penicylinami. W razie wystąpienia ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS)], należy natychmiast przerwać leczenie klarytromycyną i pilnie rozpocząć odpowiednie leczenie. Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością podczas jednoczesnego podawania z lekami indukującymi enzymy cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z innymi statynami. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami donoszono o przypadkach rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu przez CYP3A (np. fluwastatyny) (patrz punkt 4.5). Doustne leki hipoglikemizujące i (lub) insulina Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z doustnymi środkami hipoglikemizującymi (takimi jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliną może spowodować znaczącą hipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.5). Doustne leki przeciwzakrzepowe Istnieje ryzyko wystąpienia poważnego krwotoku i znaczącego zwiększenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz wydłużenia czasu protrombinowego w przypadku jednoczesnego podawania klarytromycyny i warfaryny (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, podawanie przez dłuższy czas może doprowadzić do kolonizacji przez znaczną liczbę niewrażliwych bakterii i grzybów. W przypadku nadkażenia należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy również zwrócić uwagę na możliwość istnienia odporności krzyżowej pomiędzy klarytromycyną i innymi makrolidami, jak również linkomycyną i klindamycyną. Substancje pomocnicze Każda tabletka zawiera 293,2 mg laktozy. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie następujących leków jest bezwzględnie przeciwwskazane z powodu ryzyka ciężkich działań związanych z interakcjami lekowymi: Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna Obserwowano zwiększone stężenia cyzaprydu u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia typu torsade de pointes. Podobne działania obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3). Według doniesień makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, powodując zwiększenie jej stężeń, co czasami związane było z zaburzeniami rytmu serca, takimi jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu obejmującym 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało dwu- do trzykrotnego zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, które nie prowadziły do żadnego działania wykrywalnego klinicznie. Podobne działania obserwowano podczas jednoczesnego podawania astemizolu i innych makrolidów. Alkaloidy sporyszu Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że jednoczesne podawanie klarytromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiąże się z ostrą toksycznością alkaloidów sporyszu, charakteryzującą się skurczem naczyń krwionośnych oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Midazolam podawany doustnie Podczas jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Jednoczesne podawanie midazolamu w postaci doustnej i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4 i jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy w tym czasie zaprzestać stosowania lowastatyny i simwastatyny. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi lekami z grupy statyn. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Należy rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu przez cytochrom CYP3A (np. fluwastatyny). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii. Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę Leki, które są induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, produkty zawierające ziele dziurawca) mogą nasilać metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do osiągania stężeń subterapeutycznych klarytromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto, może być konieczne kontrolowanie stężenia induktora CYP3A4 w osoczu, którego stężenie może zwiększyć się z powodu hamowania CYP3A4 przez klarytromycynę (patrz także odpowiednie informacje o produkcie dla stosowanego induktora CYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia ryfabutyny oraz zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy wraz ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia błony naczyniowej oka. Następujące leki mają znane lub podejrzewane działanie wpływające na stężenia klarytromycyny w krwioobiegu; konieczne może być modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leku. Flukonazol Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę oraz klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie miało znaczącego wpływu na stężenie czynnego metabolitu 14(R)-hydroksyklarytromycyny w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności modyfikacji dawki klarytromycyny. Rytonawir W badaniu farmakokinetyki wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg rytonawiru co osiem godzin i 500 mg klarytromycyny co 12 godzin spowodowało znaczące zahamowanie metabolizmu klarytromycyny. Podczas jednoczesnego podawaniu rytonawiru Cmax klarytromycyny zwiększyło się o 31%, Cmin zwiększyło się o 182%, a AUC zwiększyło się o 77%. Zaobserwowano praktycznie całkowite zahamowanie tworzenia 14-OH-klarytromycyny. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie ma konieczności zmniejszenia dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min) należy zmniejszyć dawkę klarytromycyny o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min należy zmniejszyć dawkę klarytromycyny o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. Nie należy stosować klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę jednocześnie z inhibitorami proteazy. Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdy rytonawir stosowany jest jako środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym z atazanawirem i sakwinawirem (patrz podpunkt „Dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne” poniżej). Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna Silne induktory układu metabolicznego cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszyć metabolizm klarytromycyny, a tym samym zmniejszać jej stężenie w osoczu, zwiększając jednocześnie stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny – metabolitu, który również wykazuje aktywność wobec drobnoustrojów. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarytromycyny i 14(R)-hydroksyklarytromycyny jest różna dla różnych bakterii, podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i takich induktorów można nie osiągnąć zamierzonego działania leczniczego. Etrawiryna Etrawiryna zmniejszała wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie czynnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego. Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze Interakcje związane z CYP3A Jednoczesne podawanie klarytromycyny, która ma znane działanie hamujące CYP3A, i leku metabolizowanego głównie przez CYP3A może być związane ze zwiększeniem stężenia danego leku, co może nasilać lub wydłużać zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane jednocześnie stosowanego leku. Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących substraty CYP3A: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i torsade de pointes (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie klarytromycyny jest również przeciwwskazane z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolamem, inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (np. lowastatyna i symwastatyna), kolchicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną (patrz punkt 4.3). Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, jeśli klarytromycyna jest podawana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są substratami enzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat CYP3A ma wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) substrat jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Należy rozważyć modyfikację dawkowania oraz, gdy to możliwe, dokładnie kontrolować stężenia leków metabolizowanych głównie przez CYP3A u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę. Leki i klasy leków, o których wiadomo lub podejrzewa się, że są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A to (ale ta lista nie jest wyczerpująca): alprazolam, karbamazepina, cylostazol, cyklosporyna, dyzopiramid, ibrutynib, metyloprednizolon, midazolam (podawany dożylnie), omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastyna. Do leków wchodzących w interakcję na drodze podobnych mechanizmów za pośrednictwem innych izoenzymów cytochromu P450 zalicza się fenytoinę, teofilinę i kwas walproinowy. Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC, ang. direct acting oral anticoagulants) Dabigatran i edokasaban, lek z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, Pgp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty Pgp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leki przeciwarytmiczne Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o występowaniu zaburzeń typu torsade de pointes podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z chinidyną lub dyzopiramidem. W przypadku jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami należy obserwować EKG w celu wykrycia wydłużenia odstępu QTc. Należy także monitorować stężenia tych leków w surowicy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego powodu, podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i dyzopiramidu należy kontrolować stężenia glukozy we krwi. Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid i repaglinid, może dojść do zahamowania CYP3A przez klarytromycynę, co może powodować hipoglikemię. Zaleca się staranne kontrolowanie stężeń glukozy. Omeprazol Zdrowym dorosłym ochotnikom podawano klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) w połączeniu z omeprazolem (40 mg na dobę). W warunkach jednoczesnego podawania z klarytromycyną stężenie omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym było zwiększone (Cmax, AUC0-24, i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2 podczas podawania samego omeprazolu oraz 5,7 podczas podawania omeprazolu w połączeniu z klarytromycyną. Syldenafil, tadalafil i wardenafil Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, przez CYP3A, a działanie CYP3A może być zahamowane przez jednocześnie podawaną klarytromycynę. Jednoczesne podawanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem lub wardenafilem najprawdopodobniej spowoduje zwiększenie ekspozycji na dany inhibitor fosfodiesterazy. W przypadku jednoczesnego podawania z klarytromycyną należy rozważyć zmniejszenie dawkowania syldenafilu, tadalafilu lub wardenafilu. Teofilina, karbamazepina Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale znamienne statystycznie (p ≤0,05) zwiększenie stężeń teofiliny lub karbamazepiny we krwi podczas podawania każdego z tych leków jednocześnie z klarytromycyną. Konieczne może być rozważenie zmniejszenia dawki. Doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, acenocoumarol) W pojedynczych przypadkach u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe działanie farmakologiczne tych leków może nasilać się, a nawet mogą wystąpić działania toksyczne. Należy uważnie monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe. Tolterodyna W głównym szlaku metabolizmu tolterodyny uczestniczy izoforma 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednakże w pewnej części populacji ogólnej, pozbawionej CYP2D6, w zidentyfikowanym szlaku metabolizmu uczestniczy CYP3A. W tej części populacji zahamowanie CYP3A powoduje znaczące większe stężenie tolterodyny w surowicy. W populacji ze słabym metabolizmem przez CYP2D6 konieczne może być zmniejszenie dawkowania tolterodyny w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna. Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam) Podczas jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu było zwiększone 2,7 razy po dożylnym podaniu midazolamu. W przypadku dożylnego podawania midazolamu jednocześnie z klarytromycyną należy dokładnie obserwować pacjenta, aby umożliwić modyfikację dawki w razie potrzeby. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej, co mogłoby ominąć przedukładową eliminację leku, będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy stosować także w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, także podczas podawania triazolamu i alprazolamu. W przypadku benzodiazepin, które nie są metabolizowane przez CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z klarytromycyną jest mało prawdopodobne. Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu o interakcjach pomiędzy lekami i objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. senność i splątanie) podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu. Sugeruje się obserwację pacjenta, aby wykryć zwiększone działanie farmakologiczne na OUN. Nie ma dostępnych danych in vivo dotyczących ludzi opisujących interakcje między klarytromycyną a następującymi lekami: aprepitant, eletryptan, halofantryna i zyprazydon. Jednakże, ponieważ dane z badań in vitro sugerują, że leki te są substratami CYP3A, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z klarytromycyną. Eletryptanu nie należy podawać jednocześnie z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna. Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z cyklosporyną, takrolimusem, metyloprednizolonem, winblastyną i cylostazolem. Kortykosteroidy Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Inne interakcje Aminoglikozydy Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekami ototoksycznymi, w szczególności z antybiotykami aminoglikozydowymi (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i białka transportowego, glikoproteiny P (Pgp). Klarytromycyna i inne makrolidy mają znane działanie hamujące zarówno CYP3A, jak i Pgp. W przypadku jednoczesnego podawania klarytromycyny i kolchicyny zahamowanie Pgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolchicynę. Podawanie klarytromycyny równocześnie z kolchicyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Digoksyna Digoksyna jest substratem transportowanym przez glikoproteinę P (Pgp). Klarytromycyna ma znane działanie hamujące Pgp. W przypadku jednoczesnego podawania klarytromycyny i digoksyny zahamowanie Pgp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano zwiększone stężenia digoksyny w surowicy u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę. U niektórych pacjentów wystąpiły objawy kliniczne odpowiadające zatruciu digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące potencjalnie doprowadzić do zgonu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę należy dokładnie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy. Zydowudyna Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny dorosłym pacjentom z zakażeniem HIV może spowodować zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w dużym stopniu uniknąć, rozdzielając dawki tak, by zachować 4-godzinny odstęp pomiędzy podaniem klarytromycyny i zydowudyny. Interakcja ta nie występuje u dzieci z zakażeniem HIV przyjmujących klarytromycynę w zawiesinie i zydowudynę. Interakcja ta jest mało prawdopodobna podczas podawania klarytromycyny we wlewie dożylnym. Fenytoina i kwas walproinowy Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A, w tym fenytoiną i kwasem walproinowym. Zaleca się oznaczenie stężenia w surowicy w przypadku jednoczesnego podawania tych leków z klarytromycyną. Donoszono o przypadkach zwiększenia stężeń tych leków. Hydroksychlorochina i chlorochina Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących te leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne Atazanawir Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A i istnieją dowody dwukierunkowej interakcji pomiędzy tymi lekami. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i 70% zmniejszenie ekspozycji na 14(R)-hydroksyklarytromycynę, z jednoczesnym zwiększeniem AUC atazanawiru o 28%. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny nie ma konieczności zmniejszenia dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) należy zmniejszyć dawkę klarytromycyny o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min należy zmniejszyć dawkę klarytromycyny o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. Nie należy stosować klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę jednocześnie z inhibitorami proteazy. Antagoniści wapnia Ze względu na ryzyko niedociśnienia zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem). W wyniku interakcji może zwiększyć się w osoczu stężenie zarówno klarytromycyny, jak i antagonistów wapnia. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil stwierdzano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmie oraz kwasicę mleczanową. Itrakonazol Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do dwukierunkowych interakcji pomiędzy tymi lekami. Klarytromycyna może zwiększać stężenia itrakonazolu w osoczu, natomiast itrakonazol może zwiększać stężenia klarytromycyny w osoczu. Pacjenci przyjmujący jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę powinni być dokładnie obserwowani czy nie wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego. Sakwinawir Zarówno klarytromycyna jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A i istnieją dowody dwukierunkowych interakcji pomiędzy tymi lekami. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki żelatynowe miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) u 12 zdrowych ochotników miało wpływ na wartość pola pod krzywą (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) sakwinawiru w stanie stacjonarnym, a ich wartości były o 177% i 187% większe od wartości obserwowanych podczas podawania samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cmax dla klarytromycyny było około 40% większe od wartości obserwowanych podczas podawania samej klarytromycyny. Nie ma konieczności modyfikacji dawki podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków w badanych dawkach/postaciach przez ograniczony czas. Obserwacje z badań interakcji z zastosowaniem miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie być reprezentatywne dla działań obserwowanych podczas stosowania sakwinawiru w postaci twardych kapsułek żelatynowych. Obserwacje z badań interakcji obejmujących sakwinawir podawany bez wzmocnienia innym lekiem mogą nie być reprezentatywne dla działań obserwowanych podczas stosowania sakwinawiru w skojarzeniu z rytonawirem. Podczas stosowania sakwinawiru w skojarzeniu z rytonawirem należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz podpunkt powyżej „Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę”).

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze i najpowszechniejsze działania niepożądane związane z leczeniem klarytromycyną zarówno wśród pacjentów dorosłych, jak i dzieci, obejmują ból w jamie brzusznej, biegunkę, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane mają zwykle łagodne nasilenie i są zgodne ze znamym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz punkt 4.8, podpunkt b). W badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennej różnicy w częstości występowania tych działań niepożądanych żołądkowo-jelitowych pomiędzy pacjentami z istniejącym uprzednio zakażeniem prątkowym, a pacjentami bez takiego zakażenia. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z klarytromycyną podzielone są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz nieznana (działania niepożądane z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem, jeżeli nasilenie mogło być oszacowane. Niezbyt często: Zapalenie tkanki łącznej1 Kandydoza Zapalenie żołądka i jelit2 Zakażenie3 Zakażenie pochwy Częstość nieznana: Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Róża 12 Niezbyt często: Leukopenia Neutropenia4 Trombocytoza3 Eozynofilia4 Częstość nieznana: Agranulocytoza Trombocytopenia Niezbyt często: Reakcja anafilaktoidalna1 Nadwrażliwość Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Obrzęk naczynioruchowy Niezbyt często: Jadłowstręt Zmniejszenie apetytu Często: Bezsenność Niezbyt często: Lęk Nerwowość3 Częstość nieznana: Zaburzenie psychotyczne Stan splątania5 Depersonalizacja Depresja Dezorientacja Omamy Nieprawidłowe sny Mania Często: Zaburzenia smaku Ból głowy Niezbyt często: Utrata świadomości1 Dyskineza1 Zawroty głowy Senność5 Drżenie mięśniowe Częstość nieznana: Drgawki Brak smaku Zaburzenia węchu Brak węchu Parestezje Niezbyt często: Zawroty głowy z uczuciem wirowania (vertigo) Zaburzenie słuchu Dzwonienie w uszach Częstość nieznana: Głuchota Niezbyt często: Zatrzymanie akcji serca1 Migotanie przedsionków1 Wydłużenie odstępu QT w EKG Skurcze dodatkowe1 Kołatanie serca Częstość nieznana: Zaburzenia typu torsade de pointes Częstoskurcz komorowy Migotanie komór Często: Rozszerzenie naczyń1 Częstość nieznana: Krwotok Niezbyt często: Astma1 Krwawienie z nosa2 Zator płuc1 Często: Biegunka Wymioty Niestrawność Nudności Ból w jamie brzusznej Niezbyt często: Zapalenie przełyku1 Refluks żołądkowoprzełykowy2 Zapalenie żołądka Ból odbytu2 Zapalenie jamy ustnej Zapalenie języka Powiększenie obwodu brzucha4 Zaparcie Suchość w ustach Częstość nieznana: Ostre zapalenie trzustki Przebarwienie języka Przebarwienie zębów 13 Niezbyt często: Odbijanie ze zwracaniem treści Wzdęcia Często: Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Niezbyt często: Cholestaza4 zapalenie wątroby4 Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy4 Częstość nieznana: Niewydolność wątroby Żółtaczka wątrobowokomórkowa Często: Wysypka Nadmierna potliwość Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry1 Świąd Pokrzywka Wysypka plamkowo-grudkowa3 Częstość nieznana: Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR) (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP) Zespół Stevensa- Johnsona Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)) Trądzik Niezbyt często: Skurcze mięśni3, Sztywność mięśniowo-szkieletowa1 Ból mięśni2 Częstość nieznana: Rozpad mięśni prążkowanych (rabdomioliza)2,6 Miopatia Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi1 Zwiększenie stężenia mocznika we krwi1 Częstość nieznana: Niewydolność nerek Śródmiąższowe zapalenie nerek Bardzo często: Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia1 Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia 1 Zapalenie w miejscu wstrzyknięcia 1 Niezbyt często: Złe samopoczucie4 Gorączka3 Astenia Ból w klatce piersiowej4 Dreszcze4 Zmęczenie4 Niezbyt często: Nieprawidłowa wartość stosunku albumin do globulin (współczynnik albuminowo- Częstość nieznana: Zwiększenie wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) 14 Niezbyt często: globulinowy)1 Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4 Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4 Częstość nieznana: Wydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowy kolor moczu 1 Działania niepożądane zgłoszone tylko dla postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2 Działania niepożądane zgłoszone tylko dla postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 3 Działania niepożądane zgłoszone tylko dla postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej 4 Działania niepożądane zgłoszone tylko dla postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu 5,6 Patrz podpunkt c) c. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia są specyficzne dla postaci dożylnej klarytromycyny. W niektórych doniesieniach dotyczących rabdomiolizy klarytromycyna była podawana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą powodować rabdomiolizę, takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurynol (patrz punkty 4.3 i 4.4). Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu o interakcjach pomiędzy lekami i objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. senność i splątanie), podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu. Sugeruje się obserwację pacjenta w kierunku wystąpienia objawów nasilonego działania farmakologicznego na OUN (patrz punkt 4.5). Istnieją rzadkie doniesienia na temat występowania tabletek klarytromycyny ER (o przedłużonym uwalnianiu) w stolcu; wiele z tych przypadków wystąpiło u pacjentów z anatomicznymi (np. ileostomia czy kolostomia) lub czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego, skracającymi czas pasażu jelitowego. W kilku doniesieniach resztki tabletek znaleziono w stolcu u pacjentów z biegunką. Zaleca się, by w przypadku pacjentów, u których w stolcu występują pozostałości tabletek i nie ma żadnej poprawy stanu chorobowego, zmienić leczenie na inną postać klarytromycyny (np. zawiesinę) lub inny antybiotyk. Specjalne populacje: działania niepożądane u pacjentów z zaburzeniem odporności: patrz podpunkt e). d. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badania kliniczne z klarytromycyną w postaci zawiesiny dla dzieci, podawaną dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego dzieci w wieku poniżej 12 lat powinny przyjmować klarytromycynę w postaci zawiesiny. Oczekuje się, że częstości występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. e. Inne szczególne populacje Pacjenci z zaburzeniem odporności 15 U pacjentów z AIDS lub zaburzeniem odporności z innych przyczyn, leczonych dużymi dawkami klarytromycyny przez długi okres z powodu zakażeń prątkami, często trudno było odróżnić zdarzenia niepożądane o możliwym związku z podawaniem klarytromycyny od objawów zespołu nabytego braku odporności wywołanego przez wirusa (HIV) lub chorób współistniejących. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u dorosłych pacjentów przyjmujących klarytromycynę w dawce dobowej 1000 mg obejmowały: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból w jamie brzusznej, biegunkę, wysypkę, wzdęcia, ból głowy, zaparcie, zaburzenia słuchu oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i alaninowej (AlAT). Dodatkowe, rzadko występujące zdarzenia obejmowały duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. U tych pacjentów z zaburzeniem odporności ocena parametrów laboratoryjnych została przeprowadzona przez analizę wyników znacznie wykraczających poza wartości prawidłowe (tzn. skrajnie wysoki lub niski limit) dla danego testu. Przy stosowaniu tych kryteriów u około 2% do 3% z pacjentów przyjmujących 1000 mg klarytromycyny na dobę stwierdzono znaczące zwiększenie aktywności AspAT i AlAT powyżej normy oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów z tych dwóch grup dawkowania stwierdzono także zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.