Zentasta

Kiedy nie stosować leku Zentasta − jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, atorwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) − jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby − jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby z krwi − jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej metody zapobiegania ciąży − jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią − jeśli pacjent stosuje leki zawierające glekaprewir/pibrentaswir w leczeniu zapalenia wątroby typu C − jeśli konieczne jest przyjęcie kwasu fusydowego doustnie w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy niezwłocznie przerwać stosowanie tego leku. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy może ponownie rozpocząć przyjmowanie leku Zentasta, aby było to bezpieczne. Przyjmowanie leku Zentasta z kwasem fusydowym rzadko może prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Zentasta należy omówić z lekarzem lub farmaceutą: − jeśli pacjent wcześniej miał udar krwotoczny lub gdy w mózgu znajdują się małe torbiele z płynem po wcześniejszych udarach − jeśli pacjent ma chorobę nerek − jeśli pacjent ma niedoczynność tarczycy (hipotyroidyzm) − jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśni lub pacjent miał chorobę mięśni albo wystąpiła ona w rodzinie − jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku zawierającego ezetymib i atorwastatynę, może prowadzić do poważnych następstw obejmujących problemy z mięśniami (rabdomioliza) − jeśli u pacjenta w trakcie wcześniejszego leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi „statynami” lub „fibratami”) wystąpiły dolegliwości dotyczące mięśni. − jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu − jeśli pacjent przebył wcześniej chorobę wątroby − jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat − jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa − jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4) Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia podczas przyjmowania tego leku. W rzadkich przypadkach, dolegliwości ze strony mięśni mogą być poważne, w tym może nastąpić rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek. Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewny), należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem leku Zentasta, ponieważ lekarz będzie musiał wykonać badanie krwi przed rozpoczęciem stosowania tego leku i w miarę możliwości w czasie leczenia, w celu oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z mięśniami. Ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych), zwiększa się w przypadku stosowania pewnych leków stosowanych jednocześnie (patrz punkt 2. „Lek Zentasta a inne leki”). Podczas terapii lekarz będzie prowadził ścisłą obserwację stanu zdrowia pacjenta, jeśli choruje on na cukrzycę lub istnieje u niego ryzyko rozwoju cukrzycy. Prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy występuje u osób, które mają wysoki poziom cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Jest to identyfikowane za pomocą prostego testu, który bada podwyższony poziom enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz regularnie przeprowadza to badanie krwi (badanie czynności wątroby) podczas leczenia lekiem Zentasta. Ważne jest, aby udać się do lekarza po skierowanie na badania laboratoryjne. Należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach, w tym o alergiach. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Zentasta u dzieci i młodzieży. Lek Zentasta a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Zentasta oraz fibratów (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje kilka leków, które mogą zmienić działanie leku Zentasta lub których działanie może zostać zmienione przez lek Zentasta (patrz punkt 3). Ten rodzaj interakcji może zmniejszać efektywność jednego lub obu leków. Może też zwiększyć ryzyko lub ciężkość działań niepożądanych, w tym istotnego schorzenia uszkadzającego mięśnie, określanego jako „rabdomioliza”, opisana w punkcie 4: − cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu). − erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, kwas fusydowy, ryfampicyna (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). − ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). − gemfibrozyl, inne fibraty, kwas nikotynowy i pochodne, kolestypol, kolestyramina (leki stosowane w regulacji poziomu tłuszczów). − niektóre blokery kanałów wapniowych, stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina, dilitiazem. − digoksyna, werapamil, amiodaron (leki regulujące rytm serca). − letermowir (lek stosowany w celu zapobiegania chorobie powodowanej przez wirus cytomegalii). − leki stosowane w leczeniu HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, skojarzenie trypanawiru z rytonawirem (stosowane w leczeniu AIDS). − leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak telaprewir, boceprewir oraz skojarzenie elbaswir, grazoprewir, ledipaswir/sofosbuwir. − w razie konieczności doustnego przyjmowania kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać stosowania tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Zentasta. Stosowanie leku Zentasta równocześnie z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. − daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i jej tkanek oraz spowodowanych bakteriami znajdującymi się we krwi). − Pozostałe leki wchodzące w interakcje z lekiem Zentasta • doustne środki antykoncepcyjne (zapobiegające ciąży). • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki). • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów żołądka). • fenazon (lek przeciwbólowy). • leki zobojętniające (środki zawierające glin lub magnez). • warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluinidion (leki stosowane w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów). • kolchicyna (w leczeniu dny moczanowej). • ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum (lek stosowany w leczeniu depresji). Lek Zentasta z jedzeniem i alkoholem Patrz punkt 3. w celu zapoznania się ze sposobem przyjmowania leku Zentasta. Należy zwrócić uwagę na następujące kwestie: Sok grejpfrutowy Nie należy przekraczać spożycia jednej lub dwóch małych szklanek soku grejpfrutowego, gdyż większe ilości mogą zmienić działanie leku Zentasta. Alkohol Należy unikać spożywania zbyt dużych ilości alkoholu podczas leczenia tym lekiem. Patrz punkt 2. „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża, karmienie piersią i płodność Nie stosować leku Zentasta, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Nie stosować leku Zentasta u kobiet w okresie rozrodczym, chyba, że stosują one skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Zentasta, musi natychmiast przerwać zażywanie tego leku i niezwłocznie poinformować lekarza. Nie stosować leku Zentasta w okresie karmienia piersią. Jeżeli pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, lub przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Zentasta miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Zentasta. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Zentasta zawiera laktozę oraz sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że lek zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, powinien on przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego w najbliższym szpitalu. • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować duże trudności z oddychaniem. • Ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami na skórze, ustach, w okolicach oczu, genitaliów oraz gorączką, wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, szczególnie na dłoniach lub podeszwach stóp, z możliwymi pęcherzami. • Osłabienie, tkliwość, ból, zerwanie mięśni lub czerwono-brązowe zabarwienie moczu oraz w szczególności, jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane przez rozpad mięśni. Stan taki może stanowić zagrożenie życia i prowadzić do chorób nerek. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi). Należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to oznaczać zaburzenia wątroby. Inne możliwe działania niepożądane Zentasta: Często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − Zapalenie przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa. − Reakcje alergiczne. − Zwiększenie stężenia cukru we krwi, w przypadku cukrzycy należy uważnie monitorować stężenie cukru we krwi. − Bóle głowy. − Nudności, zaparcia, wiatry, biegunka, niestrawność, ból brzucha. − Bóle gardła i (lub) krtani. − Bóle stawów i (lub) ból rąk lub nóg, ból pleców, bóle mięśni, skurcze mięśni, obrzęk stawów. − Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. − Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AlAT i (lub) AspAT. − Uczucie zmęczenia. − Wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby. Niezbyt często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − Zmniejszenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni uważnie monitorować stężenie cukru we krwi). − Utrata apetytu, przyrost masy ciała. − Kaszel. − Słabość mięśni, ból karku, ból w klatce piersiowej, obrzęk zwłaszcza kostek, podwyższona temperatura. − Uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi. − Wymioty, odbijanie się, zapalenie trzustki i wątroby, zgaga, zapalenie błony żołądka, suchość w jamie ustnej. − Zaczerwienienie skóry, wysypka, wysypka skórna i swędzenie, pokrzywka, wypadanie włosów. − Koszmary senne, trudności z zasypianiem. − Zawroty głowy, drętwienie, utrata pamięci (amnezja), zaburzenia zmysłu smaku, utrata pamięci, zaburzenia czucia. − Nieostre widzenie. − Dzwonienie w uszach. − Uczucie ogólnego dyskomfortu, niepokoju lub bólu. − Osłabienie. − Zwiększona aktywność enzymu wątrobowego gamma-glutamylotransferazy. − Obecność białych krwinek w badaniu moczu. Rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) − Zmniejszenie liczby płytek krwi. − Drętwienie, mrowienie lub pieczenie rąk lub stóp (neuropatia obwodowa). − Zapalenie mięśni szkieletowych, zapalenie ścięgna czasami z zerwaniem ścięgna, słabość mięśni jako objaw utraty włókien mięśniowych. − Zaburzenia widzenia. − Zażółcenie skóry i białkówek oczu. − Wysypka, która może wystąpić na skórze, lub owrzodzenia w jamie ustnej (liszajowata reakcja polekowa). − Fioletowe zmiany skórne (objawy zapalenia naczyń krwionośnych). Bardzo rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) − Wstrząs anafilaktyczny spowodowany reakcją alergiczną. − Utrata słuchu. − Niewydolność wątroby. − Powiększenie piersi u mężczyzn. Częstość nieznana: (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) − Reakcje alergiczne, w tym wysypka i obrzęk głębszych warstw skóry. − Duszność, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamienie żółciowe. − Utrzymujące się osłabienie mięśni. − Miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu). − Miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn (leki obniżające stężenie cholesterolu): − Trudności w oddychaniu, w tym przewlekły kaszel i (lub) duszność lub gorączka. − Cukrzyca. Wystąpienie cukrzycy jest bardziej prawdopodobne, jeśli u pacjenta występuje wysokie stężenie cukrów i tłuszczów we krwi, nadwaga lub wysokie ciśnienie tętnicze. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie kontrolował stan pacjenta. − Depresja. − Zaburzenia funkcji seksualnych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie z zastosowaniem produktu Zentasta jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Produkt Zentasta jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.

Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (z ang. IMNM) w czasie lub po leczeniu niektórymi statynami. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami, dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG- CoA oraz poprawą stanu zdrowia po leczeniu immunosupresyjnym. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywaniu produktu Zentasta pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: − zaburzenia czynności nerek, − niedoczynność tarczycy, − przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, − występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, − występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, − w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek ≥70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, − sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Zentasta. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Zentasta. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Zentasta, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5xGGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK≤5xGGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Zentasta lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Zentasta należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10xGGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne przyjmowanie z innymi produktami Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Zentasta jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledipaswir z sofosbuwirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Zentasta jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Zentasta. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Zentasta oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Produktu Zentasta nie wolno stosować z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zentasta i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Enzymy wątrobowe W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3xGGN) (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Zentasta. Produkt leczniczy Zentasta należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem Zentasta jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Zentasta w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu Zentasta do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza podczas długoterminowego leczenia (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Zentasta zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Produkt leczniczy Zentasta zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Zentasta Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9- krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w ukadzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codzienne podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Zentasta u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednoczesnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu o odpowiednio około 1,5 i 1,7 razy. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Zentasta z fibratami nie jest zalecane. Atorwastatyna Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Zentasta. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); dlatego dawka produktu leczniczego Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg na dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów: Inhibitory białek transportowych mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w rozkładzie atorwastatyny, np. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej atorwastatyny (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Zentasta oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Zentasta, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Zentasta w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Zentasta wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Zentasta na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków do antykoncepcji doustnej (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Zentasta jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Telaprewir 750 mg, podawany co 8 godzin przez 10 dni 20 mg, SD 7,9 Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni 8,7 Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni 4,5 podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg. Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od dni 5- 7, zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8.), od 4. do 18. dnia, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,3 Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń. Elbaswir 50 mg OD / Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD 1,95 Nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Letermowir 480 mg OD, 10 dni 20 mg SD 3,29 Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Glekaprewir 400 mg OD/ Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD 1,51 Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie 40 mg OD przez 8 tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni 10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podanie) 40 mg SD 1,12 Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. W przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny 20 mg. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC dla czynnych postaci (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazy HMG- CoA. ** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 godzin po przyjęciu dawki. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania Podawany równocześnie produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. 40 mg OD przez 22 dni Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 µg 1,28 1,19 Brak specjalnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, SD Typranawir 500 mg BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 0,73 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ rytonawir 100 mg BID, 14 dni 0,99 Brak specjalnych zaleceń. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). * Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Często: Zapalenia nosa i gardła 14 Rzadko: Często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Często Rzadko: Często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Częstość nieznana: Niezbyt często 15 Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często 16 Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często * Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (z- lub bez statyny) Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne • depresja • bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4) • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) > 3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub 17 przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Kiedy nie stosować leku Zentasta − jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, atorwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) − jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby − jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby z krwi − jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej metody zapobiegania ciąży − jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią − jeśli pacjent stosuje leki zawierające glekaprewir/pibrentaswir w leczeniu zapalenia wątroby typu C − jeśli konieczne jest przyjęcie kwasu fusydowego doustnie w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy niezwłocznie przerwać stosowanie tego leku. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy może ponownie rozpocząć przyjmowanie leku Zentasta, aby było to bezpieczne. Przyjmowanie leku Zentasta z kwasem fusydowym rzadko może prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Zentasta należy omówić z lekarzem lub farmaceutą: − jeśli pacjent wcześniej miał udar krwotoczny lub gdy w mózgu znajdują się małe torbiele z płynem po wcześniejszych udarach − jeśli pacjent ma chorobę nerek − jeśli pacjent ma niedoczynność tarczycy (hipotyroidyzm) − jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśni lub pacjent miał chorobę mięśni albo wystąpiła ona w rodzinie − jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku zawierającego ezetymib i atorwastatynę, może prowadzić do poważnych następstw obejmujących problemy z mięśniami (rabdomioliza) − jeśli u pacjenta w trakcie wcześniejszego leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi „statynami” lub „fibratami”) wystąpiły dolegliwości dotyczące mięśni. − jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu − jeśli pacjent przebył wcześniej chorobę wątroby − jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat − jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa − jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4) Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia podczas przyjmowania tego leku. W rzadkich przypadkach, dolegliwości ze strony mięśni mogą być poważne, w tym może nastąpić rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek. Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewny), należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem leku Zentasta, ponieważ lekarz będzie musiał wykonać badanie krwi przed rozpoczęciem stosowania tego leku i w miarę możliwości w czasie leczenia, w celu oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z mięśniami. Ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych), zwiększa się w przypadku stosowania pewnych leków stosowanych jednocześnie (patrz punkt 2. „Lek Zentasta a inne leki”). Podczas terapii lekarz będzie prowadził ścisłą obserwację stanu zdrowia pacjenta, jeśli choruje on na cukrzycę lub istnieje u niego ryzyko rozwoju cukrzycy. Prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy występuje u osób, które mają wysoki poziom cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Jest to identyfikowane za pomocą prostego testu, który bada podwyższony poziom enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz regularnie przeprowadza to badanie krwi (badanie czynności wątroby) podczas leczenia lekiem Zentasta. Ważne jest, aby udać się do lekarza po skierowanie na badania laboratoryjne. Należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach, w tym o alergiach. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Zentasta u dzieci i młodzieży. Lek Zentasta a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Zentasta oraz fibratów (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje kilka leków, które mogą zmienić działanie leku Zentasta lub których działanie może zostać zmienione przez lek Zentasta (patrz punkt 3). Ten rodzaj interakcji może zmniejszać efektywność jednego lub obu leków. Może też zwiększyć ryzyko lub ciężkość działań niepożądanych, w tym istotnego schorzenia uszkadzającego mięśnie, określanego jako „rabdomioliza”, opisana w punkcie 4: − cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu). − erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, kwas fusydowy, ryfampicyna (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). − ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). − gemfibrozyl, inne fibraty, kwas nikotynowy i pochodne, kolestypol, kolestyramina (leki stosowane w regulacji poziomu tłuszczów). − niektóre blokery kanałów wapniowych, stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina, dilitiazem. − digoksyna, werapamil, amiodaron (leki regulujące rytm serca). − letermowir (lek stosowany w celu zapobiegania chorobie powodowanej przez wirus cytomegalii). − leki stosowane w leczeniu HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, skojarzenie trypanawiru z rytonawirem (stosowane w leczeniu AIDS). − leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak telaprewir, boceprewir oraz skojarzenie elbaswir, grazoprewir, ledipaswir/sofosbuwir. − w razie konieczności doustnego przyjmowania kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać stosowania tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Zentasta. Stosowanie leku Zentasta równocześnie z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. − daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i jej tkanek oraz spowodowanych bakteriami znajdującymi się we krwi). − Pozostałe leki wchodzące w interakcje z lekiem Zentasta • doustne środki antykoncepcyjne (zapobiegające ciąży). • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki). • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów żołądka). • fenazon (lek przeciwbólowy). • leki zobojętniające (środki zawierające glin lub magnez). • warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluinidion (leki stosowane w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów). • kolchicyna (w leczeniu dny moczanowej). • ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum (lek stosowany w leczeniu depresji). Lek Zentasta z jedzeniem i alkoholem Patrz punkt 3. w celu zapoznania się ze sposobem przyjmowania leku Zentasta. Należy zwrócić uwagę na następujące kwestie: Sok grejpfrutowy Nie należy przekraczać spożycia jednej lub dwóch małych szklanek soku grejpfrutowego, gdyż większe ilości mogą zmienić działanie leku Zentasta. Alkohol Należy unikać spożywania zbyt dużych ilości alkoholu podczas leczenia tym lekiem. Patrz punkt 2. „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża, karmienie piersią i płodność Nie stosować leku Zentasta, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Nie stosować leku Zentasta u kobiet w okresie rozrodczym, chyba, że stosują one skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Zentasta, musi natychmiast przerwać zażywanie tego leku i niezwłocznie poinformować lekarza. Nie stosować leku Zentasta w okresie karmienia piersią. Jeżeli pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, lub przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Zentasta miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Zentasta. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Zentasta zawiera laktozę oraz sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że lek zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, powinien on przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego w najbliższym szpitalu. • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować duże trudności z oddychaniem. • Ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami na skórze, ustach, w okolicach oczu, genitaliów oraz gorączką, wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, szczególnie na dłoniach lub podeszwach stóp, z możliwymi pęcherzami. • Osłabienie, tkliwość, ból, zerwanie mięśni lub czerwono-brązowe zabarwienie moczu oraz w szczególności, jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane przez rozpad mięśni. Stan taki może stanowić zagrożenie życia i prowadzić do chorób nerek. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi). Należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to oznaczać zaburzenia wątroby. Inne możliwe działania niepożądane Zentasta: Często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − Zapalenie przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa. − Reakcje alergiczne. − Zwiększenie stężenia cukru we krwi, w przypadku cukrzycy należy uważnie monitorować stężenie cukru we krwi. − Bóle głowy. − Nudności, zaparcia, wiatry, biegunka, niestrawność, ból brzucha. − Bóle gardła i (lub) krtani. − Bóle stawów i (lub) ból rąk lub nóg, ból pleców, bóle mięśni, skurcze mięśni, obrzęk stawów. − Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. − Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AlAT i (lub) AspAT. − Uczucie zmęczenia. − Wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby. Niezbyt często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − Zmniejszenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni uważnie monitorować stężenie cukru we krwi). − Utrata apetytu, przyrost masy ciała. − Kaszel. − Słabość mięśni, ból karku, ból w klatce piersiowej, obrzęk zwłaszcza kostek, podwyższona temperatura. − Uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi. − Wymioty, odbijanie się, zapalenie trzustki i wątroby, zgaga, zapalenie błony żołądka, suchość w jamie ustnej. − Zaczerwienienie skóry, wysypka, wysypka skórna i swędzenie, pokrzywka, wypadanie włosów. − Koszmary senne, trudności z zasypianiem. − Zawroty głowy, drętwienie, utrata pamięci (amnezja), zaburzenia zmysłu smaku, utrata pamięci, zaburzenia czucia. − Nieostre widzenie. − Dzwonienie w uszach. − Uczucie ogólnego dyskomfortu, niepokoju lub bólu. − Osłabienie. − Zwiększona aktywność enzymu wątrobowego gamma-glutamylotransferazy. − Obecność białych krwinek w badaniu moczu. Rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) − Zmniejszenie liczby płytek krwi. − Drętwienie, mrowienie lub pieczenie rąk lub stóp (neuropatia obwodowa). − Zapalenie mięśni szkieletowych, zapalenie ścięgna czasami z zerwaniem ścięgna, słabość mięśni jako objaw utraty włókien mięśniowych. − Zaburzenia widzenia. − Zażółcenie skóry i białkówek oczu. − Wysypka, która może wystąpić na skórze, lub owrzodzenia w jamie ustnej (liszajowata reakcja polekowa). − Fioletowe zmiany skórne (objawy zapalenia naczyń krwionośnych). Bardzo rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) − Wstrząs anafilaktyczny spowodowany reakcją alergiczną. − Utrata słuchu. − Niewydolność wątroby. − Powiększenie piersi u mężczyzn. Częstość nieznana: (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) − Reakcje alergiczne, w tym wysypka i obrzęk głębszych warstw skóry. − Duszność, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamienie żółciowe. − Utrzymujące się osłabienie mięśni. − Miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu). − Miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn (leki obniżające stężenie cholesterolu): − Trudności w oddychaniu, w tym przewlekły kaszel i (lub) duszność lub gorączka. − Cukrzyca. Wystąpienie cukrzycy jest bardziej prawdopodobne, jeśli u pacjenta występuje wysokie stężenie cukrów i tłuszczów we krwi, nadwaga lub wysokie ciśnienie tętnicze. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie kontrolował stan pacjenta. − Depresja. − Zaburzenia funkcji seksualnych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie z zastosowaniem produktu Zentasta jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Produkt Zentasta jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.

Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (z ang. IMNM) w czasie lub po leczeniu niektórymi statynami. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywaniu produktu Zentasta pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: − zaburzenia czynności nerek, − niedoczynność tarczycy, − przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, − występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, − występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, − w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek ≥70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, − sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Zentasta. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Zentasta. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Zentasta, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5xGGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK≤5xGGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Zentasta lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Zentasta należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10xGGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne przyjmowanie z innymi produktami Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Zentasta jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledipaswir z sofosbuwirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Zentasta jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Zentasta. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Zentasta oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Produktu Zentasta nie wolno stosować z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zentasta i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Enzymy wątrobowe W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3xGGN) (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Zentasta. Produkt leczniczy Zentasta należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem Zentasta jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Zentasta w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu Zentasta do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza podczas długoterminowego leczenia (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Zentasta zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Produkt leczniczy Zentasta zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Zentasta Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9- krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w ukadzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codzienne podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Zentasta u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednoczesnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu o odpowiednio około 1,5 i 1,7 razy. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Zentasta z fibratami nie jest zalecane. Atorwastatyna Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Zentasta. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); dlatego dawka produktu leczniczego Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg na dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów: Inhibitory białek transportowych mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w rozkładzie atorwastatyny, np. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej atorwastatyny (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Zentasta oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Zentasta, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Zentasta w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Zentasta wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Zentasta na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków do antykoncepcji doustnej (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Zentasta jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Telaprewir 750 mg, podawany co 8 godzin przez 10 dni 20 mg, SD 7,9 Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni 8,7 Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni 4,5 podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg. Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od dni 5- 7, zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8.), od 4. do 18. dnia, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,3 Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń. Elbaswir 50 mg OD / Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD 1,95 Nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Letermowir 480 mg OD, 10 dni 20 mg SD 3,29 Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Glekaprewir 400 mg OD/ Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD 1,51 Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie 40 mg OD przez 8 tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni 10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podanie) 40 mg SD 1,12 Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. W przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny 20 mg. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC dla czynnych postaci (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazy HMG- CoA. ** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 godzin po przyjęciu dawki. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania Podawany równocześnie produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. 40 mg OD przez 22 dni Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 µg 1,28 1,19 Brak specjalnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, SD Typranawir 500 mg BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 0,73 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ rytonawir 100 mg BID, 14 dni 0,99 Brak specjalnych zaleceń. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). * Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Często: Zapalenia nosa i gardła 14 Rzadko: Często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Często Rzadko: Często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Częstość nieznana: Niezbyt często 15 Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często 16 Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często * Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (z- lub bez statyny) Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne • depresja • bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4) • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) > 3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub 17 przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Kiedy nie stosować leku Zentasta − jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, atorwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) − jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby − jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby z krwi − jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej metody zapobiegania ciąży − jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią − jeśli pacjent stosuje leki zawierające glekaprewir/pibrentaswir w leczeniu zapalenia wątroby typu C − jeśli konieczne jest przyjęcie kwasu fusydowego doustnie w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy niezwłocznie przerwać stosowanie tego leku. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy może ponownie rozpocząć przyjmowanie leku Zentasta, aby było to bezpieczne. Przyjmowanie leku Zentasta z kwasem fusydowym rzadko może prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Zentasta należy omówić z lekarzem lub farmaceutą: − jeśli pacjent wcześniej miał udar krwotoczny lub gdy w mózgu znajdują się małe torbiele z płynem po wcześniejszych udarach − jeśli pacjent ma chorobę nerek − jeśli pacjent ma niedoczynność tarczycy (hipotyroidyzm) − jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśni lub pacjent miał chorobę mięśni albo wystąpiła ona w rodzinie − jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku zawierającego ezetymib i atorwastatynę, może prowadzić do poważnych następstw obejmujących problemy z mięśniami (rabdomioliza) − jeśli u pacjenta w trakcie wcześniejszego leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi „statynami” lub „fibratami”) wystąpiły dolegliwości dotyczące mięśni. − jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu − jeśli pacjent przebył wcześniej chorobę wątroby − jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat − jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa − jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4) Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia podczas przyjmowania tego leku. W rzadkich przypadkach, dolegliwości ze strony mięśni mogą być poważne, w tym może nastąpić rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek. Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewny), należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem leku Zentasta, ponieważ lekarz będzie musiał wykonać badanie krwi przed rozpoczęciem stosowania tego leku i w miarę możliwości w czasie leczenia, w celu oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z mięśniami. Ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych), zwiększa się w przypadku stosowania pewnych leków stosowanych jednocześnie (patrz punkt 2. „Lek Zentasta a inne leki”). Podczas terapii lekarz będzie prowadził ścisłą obserwację stanu zdrowia pacjenta, jeśli choruje on na cukrzycę lub istnieje u niego ryzyko rozwoju cukrzycy. Prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy występuje u osób, które mają wysoki poziom cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Jest to identyfikowane za pomocą prostego testu, który bada podwyższony poziom enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz regularnie przeprowadza to badanie krwi (badanie czynności wątroby) podczas leczenia lekiem Zentasta. Ważne jest, aby udać się do lekarza po skierowanie na badania laboratoryjne. Należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach, w tym o alergiach. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Zentasta u dzieci i młodzieży. Lek Zentasta a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Zentasta oraz fibratów (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje kilka leków, które mogą zmienić działanie leku Zentasta lub których działanie może zostać zmienione przez lek Zentasta (patrz punkt 3). Ten rodzaj interakcji może zmniejszać efektywność jednego lub obu leków. Może też zwiększyć ryzyko lub ciężkość działań niepożądanych, w tym istotnego schorzenia uszkadzającego mięśnie, określanego jako „rabdomioliza”, opisana w punkcie 4: − cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu). − erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, kwas fusydowy, ryfampicyna (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). − ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). − gemfibrozyl, inne fibraty, kwas nikotynowy i pochodne, kolestypol, kolestyramina (leki stosowane w regulacji poziomu tłuszczów). − niektóre blokery kanałów wapniowych, stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina, dilitiazem. − digoksyna, werapamil, amiodaron (leki regulujące rytm serca). − letermowir (lek stosowany w celu zapobiegania chorobie powodowanej przez wirus cytomegalii). − leki stosowane w leczeniu HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, skojarzenie trypanawiru z rytonawirem (stosowane w leczeniu AIDS). − leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak telaprewir, boceprewir oraz skojarzenie elbaswir, grazoprewir, ledipaswir/sofosbuwir. − w razie konieczności doustnego przyjmowania kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać stosowania tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Zentasta. Stosowanie leku Zentasta równocześnie z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. − daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i jej tkanek oraz spowodowanych bakteriami znajdującymi się we krwi). − Pozostałe leki wchodzące w interakcje z lekiem Zentasta • doustne środki antykoncepcyjne (zapobiegające ciąży). • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki). • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów żołądka). • fenazon (lek przeciwbólowy). • leki zobojętniające (środki zawierające glin lub magnez). • warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluinidion (leki stosowane w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów). • kolchicyna (w leczeniu dny moczanowej). • ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum (lek stosowany w leczeniu depresji). Lek Zentasta z jedzeniem i alkoholem Patrz punkt 3. w celu zapoznania się ze sposobem przyjmowania leku Zentasta. Należy zwrócić uwagę na następujące kwestie: Sok grejpfrutowy Nie należy przekraczać spożycia jednej lub dwóch małych szklanek soku grejpfrutowego, gdyż większe ilości mogą zmienić działanie leku Zentasta. Alkohol Należy unikać spożywania zbyt dużych ilości alkoholu podczas leczenia tym lekiem. Patrz punkt 2. „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża, karmienie piersią i płodność Nie stosować leku Zentasta, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Nie stosować leku Zentasta u kobiet w okresie rozrodczym, chyba, że stosują one skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Zentasta, musi natychmiast przerwać zażywanie tego leku i niezwłocznie poinformować lekarza. Nie stosować leku Zentasta w okresie karmienia piersią. Jeżeli pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, lub przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Zentasta miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Zentasta. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Zentasta zawiera laktozę oraz sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że lek zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, powinien on przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego w najbliższym szpitalu. • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować duże trudności z oddychaniem. • Ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami na skórze, ustach, w okolicach oczu, genitaliów oraz gorączką, wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, szczególnie na dłoniach lub podeszwach stóp, z możliwymi pęcherzami. • Osłabienie, tkliwość, ból, zerwanie mięśni lub czerwono-brązowe zabarwienie moczu oraz w szczególności, jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane przez rozpad mięśni. Stan taki może stanowić zagrożenie życia i prowadzić do chorób nerek. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi). Należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to oznaczać zaburzenia wątroby. Inne możliwe działania niepożądane Zentasta: Często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − Zapalenie przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa. − Reakcje alergiczne. − Zwiększenie stężenia cukru we krwi, w przypadku cukrzycy należy uważnie monitorować stężenie cukru we krwi. − Bóle głowy. − Nudności, zaparcia, wiatry, biegunka, niestrawność, ból brzucha. − Bóle gardła i (lub) krtani. − Bóle stawów i (lub) ból rąk lub nóg, ból pleców, bóle mięśni, skurcze mięśni, obrzęk stawów. − Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. − Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AlAT i (lub) AspAT. − Uczucie zmęczenia. − Wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby. Niezbyt często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − Zmniejszenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni uważnie monitorować stężenie cukru we krwi). − Utrata apetytu, przyrost masy ciała. − Kaszel. − Słabość mięśni, ból karku, ból w klatce piersiowej, obrzęk zwłaszcza kostek, podwyższona temperatura. − Uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi. − Wymioty, odbijanie się, zapalenie trzustki i wątroby, zgaga, zapalenie błony żołądka, suchość w jamie ustnej. − Zaczerwienienie skóry, wysypka, wysypka skórna i swędzenie, pokrzywka, wypadanie włosów. − Koszmary senne, trudności z zasypianiem. − Zawroty głowy, drętwienie, utrata pamięci (amnezja), zaburzenia zmysłu smaku, utrata pamięci, zaburzenia czucia. − Nieostre widzenie. − Dzwonienie w uszach. − Uczucie ogólnego dyskomfortu, niepokoju lub bólu. − Osłabienie. − Zwiększona aktywność enzymu wątrobowego gamma-glutamylotransferazy. − Obecność białych krwinek w badaniu moczu. Rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) − Zmniejszenie liczby płytek krwi. − Drętwienie, mrowienie lub pieczenie rąk lub stóp (neuropatia obwodowa). − Zapalenie mięśni szkieletowych, zapalenie ścięgna czasami z zerwaniem ścięgna, słabość mięśni jako objaw utraty włókien mięśniowych. − Zaburzenia widzenia. − Zażółcenie skóry i białkówek oczu. − Wysypka, która może wystąpić na skórze, lub owrzodzenia w jamie ustnej (liszajowata reakcja polekowa). − Fioletowe zmiany skórne (objawy zapalenia naczyń krwionośnych). Bardzo rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) − Wstrząs anafilaktyczny spowodowany reakcją alergiczną. − Utrata słuchu. − Niewydolność wątroby. − Powiększenie piersi u mężczyzn. Częstość nieznana: (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) − Reakcje alergiczne, w tym wysypka i obrzęk głębszych warstw skóry. − Duszność, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamienie żółciowe. − Utrzymujące się osłabienie mięśni. − Miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu). − Miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn (leki obniżające stężenie cholesterolu): − Trudności w oddychaniu, w tym przewlekły kaszel i (lub) duszność lub gorączka. − Cukrzyca. Wystąpienie cukrzycy jest bardziej prawdopodobne, jeśli u pacjenta występuje wysokie stężenie cukrów i tłuszczów we krwi, nadwaga lub wysokie ciśnienie tętnicze. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie kontrolował stan pacjenta. − Depresja. − Zaburzenia funkcji seksualnych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie z zastosowaniem produktu Zentasta jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Produkt Zentasta jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.

Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (z ang. IMNM) w czasie lub po leczeniu niektórymi statynami. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywaniu produktu Zentasta pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: − zaburzenia czynności nerek, − niedoczynność tarczycy, − przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, − występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, − występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, − w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek ≥70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, − sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Zentasta. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Zentasta. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Zentasta, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5xGGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK≤5xGGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Zentasta lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Zentasta należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10xGGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne przyjmowanie z innymi produktami Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Zentasta jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledipaswir z sofosbuwirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Zentasta jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Zentasta. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Zentasta oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Produktu Zentasta nie wolno stosować z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zentasta i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Enzymy wątrobowe W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3xGGN) (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Zentasta. Produkt leczniczy Zentasta należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem Zentasta jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Zentasta w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu Zentasta do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza podczas długoterminowego leczenia (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Zentasta zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Produkt leczniczy Zentasta zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Zentasta Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9- krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w ukadzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codzienne podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Zentasta u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednoczesnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu o odpowiednio około 1,5 i 1,7 razy. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Zentasta z fibratami nie jest zalecane. Atorwastatyna Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Zentasta. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); dlatego dawka produktu leczniczego Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg na dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów: Inhibitory białek transportowych mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w rozkładzie atorwastatyny, np. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej atorwastatyny (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Zentasta oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Zentasta, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Zentasta w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Zentasta wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Zentasta na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków do antykoncepcji doustnej (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Zentasta jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Telaprewir 750 mg, podawany co 8 godzin przez 10 dni 20 mg, SD 7,9 Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni 8,7 Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni 4,5 podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg. Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od dni 5- 7, zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8.), od 4. do 18. dnia, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,3 Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń. Elbaswir 50 mg OD / Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD 1,95 Nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Letermowir 480 mg OD, 10 dni 20 mg SD 3,29 Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Glekaprewir 400 mg OD/ Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD 1,51 Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie 40 mg OD przez 8 tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni 10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podanie) 40 mg SD 1,12 Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. W przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny 20 mg. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC dla czynnych postaci (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazy HMG- CoA. ** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 godzin po przyjęciu dawki. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania Podawany równocześnie produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. 40 mg OD przez 22 dni Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 µg 1,28 1,19 Brak specjalnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, SD Typranawir 500 mg BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 0,73 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ rytonawir 100 mg BID, 14 dni 0,99 Brak specjalnych zaleceń. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). * Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Często: Zapalenia nosa i gardła 14 Rzadko: Często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Często Rzadko: Często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Częstość nieznana: Niezbyt często 15 Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często 16 Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często * Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (z- lub bez statyny) Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne • depresja • bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4) • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) > 3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub 17 przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Kiedy nie stosować leku Zentasta − jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, atorwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) − jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby − jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby z krwi − jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej metody zapobiegania ciąży − jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią − jeśli pacjent stosuje leki zawierające glekaprewir/pibrentaswir w leczeniu zapalenia wątroby typu C − jeśli konieczne jest przyjęcie kwasu fusydowego doustnie w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy niezwłocznie przerwać stosowanie tego leku. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy może ponownie rozpocząć przyjmowanie leku Zentasta, aby było to bezpieczne. Przyjmowanie leku Zentasta z kwasem fusydowym rzadko może prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Zentasta należy omówić z lekarzem lub farmaceutą: − jeśli pacjent wcześniej miał udar krwotoczny lub gdy w mózgu znajdują się małe torbiele z płynem po wcześniejszych udarach − jeśli pacjent ma chorobę nerek − jeśli pacjent ma niedoczynność tarczycy (hipotyroidyzm) − jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśni lub pacjent miał chorobę mięśni albo wystąpiła ona w rodzinie − jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku zawierającego ezetymib i atorwastatynę, może prowadzić do poważnych następstw obejmujących problemy z mięśniami (rabdomioliza) − jeśli u pacjenta w trakcie wcześniejszego leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi „statynami” lub „fibratami”) wystąpiły dolegliwości dotyczące mięśni. − jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu − jeśli pacjent przebył wcześniej chorobę wątroby − jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat − jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa − jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4) Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia podczas przyjmowania tego leku. W rzadkich przypadkach, dolegliwości ze strony mięśni mogą być poważne, w tym może nastąpić rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek. Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewny), należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem leku Zentasta, ponieważ lekarz będzie musiał wykonać badanie krwi przed rozpoczęciem stosowania tego leku i w miarę możliwości w czasie leczenia, w celu oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z mięśniami. Ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych), zwiększa się w przypadku stosowania pewnych leków stosowanych jednocześnie (patrz punkt 2. „Lek Zentasta a inne leki”). Podczas terapii lekarz będzie prowadził ścisłą obserwację stanu zdrowia pacjenta, jeśli choruje on na cukrzycę lub istnieje u niego ryzyko rozwoju cukrzycy. Prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy występuje u osób, które mają wysoki poziom cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Jest to identyfikowane za pomocą prostego testu, który bada podwyższony poziom enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz regularnie przeprowadza to badanie krwi (badanie czynności wątroby) podczas leczenia lekiem Zentasta. Ważne jest, aby udać się do lekarza po skierowanie na badania laboratoryjne. Należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach, w tym o alergiach. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Zentasta u dzieci i młodzieży. Lek Zentasta a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Zentasta oraz fibratów (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje kilka leków, które mogą zmienić działanie leku Zentasta lub których działanie może zostać zmienione przez lek Zentasta (patrz punkt 3). Ten rodzaj interakcji może zmniejszać efektywność jednego lub obu leków. Może też zwiększyć ryzyko lub ciężkość działań niepożądanych, w tym istotnego schorzenia uszkadzającego mięśnie, określanego jako „rabdomioliza”, opisana w punkcie 4: − cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu). − erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, kwas fusydowy, ryfampicyna (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). − ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). − gemfibrozyl, inne fibraty, kwas nikotynowy i pochodne, kolestypol, kolestyramina (leki stosowane w regulacji poziomu tłuszczów). − niektóre blokery kanałów wapniowych, stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina, dilitiazem. − digoksyna, werapamil, amiodaron (leki regulujące rytm serca). − letermowir (lek stosowany w celu zapobiegania chorobie powodowanej przez wirus cytomegalii). − leki stosowane w leczeniu HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, skojarzenie trypanawiru z rytonawirem (stosowane w leczeniu AIDS). − leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak telaprewir, boceprewir oraz skojarzenie elbaswir, grazoprewir, ledipaswir/sofosbuwir. − w razie konieczności doustnego przyjmowania kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać stosowania tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Zentasta. Stosowanie leku Zentasta równocześnie z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. − daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i jej tkanek oraz spowodowanych bakteriami znajdującymi się we krwi). − Pozostałe leki wchodzące w interakcje z lekiem Zentasta • doustne środki antykoncepcyjne (zapobiegające ciąży). • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki). • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów żołądka). • fenazon (lek przeciwbólowy). • leki zobojętniające (środki zawierające glin lub magnez). • warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluinidion (leki stosowane w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów). • kolchicyna (w leczeniu dny moczanowej). • ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum (lek stosowany w leczeniu depresji). Lek Zentasta z jedzeniem i alkoholem Patrz punkt 3. w celu zapoznania się ze sposobem przyjmowania leku Zentasta. Należy zwrócić uwagę na następujące kwestie: Sok grejpfrutowy Nie należy przekraczać spożycia jednej lub dwóch małych szklanek soku grejpfrutowego, gdyż większe ilości mogą zmienić działanie leku Zentasta. Alkohol Należy unikać spożywania zbyt dużych ilości alkoholu podczas leczenia tym lekiem. Patrz punkt 2. „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża, karmienie piersią i płodność Nie stosować leku Zentasta, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Nie stosować leku Zentasta u kobiet w okresie rozrodczym, chyba, że stosują one skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Zentasta, musi natychmiast przerwać zażywanie tego leku i niezwłocznie poinformować lekarza. Nie stosować leku Zentasta w okresie karmienia piersią. Jeżeli pacjentka jest w ciąży, karmi piersią, lub przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Zentasta miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Zentasta. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Zentasta zawiera laktozę oraz sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że lek zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, powinien on przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego w najbliższym szpitalu. • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować duże trudności z oddychaniem. • Ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami na skórze, ustach, w okolicach oczu, genitaliów oraz gorączką, wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, szczególnie na dłoniach lub podeszwach stóp, z możliwymi pęcherzami. • Osłabienie, tkliwość, ból, zerwanie mięśni lub czerwono-brązowe zabarwienie moczu oraz w szczególności, jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane przez rozpad mięśni. Stan taki może stanowić zagrożenie życia i prowadzić do chorób nerek. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi). Należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to oznaczać zaburzenia wątroby. Inne możliwe działania niepożądane Zentasta: Często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) − Zapalenie przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa. − Reakcje alergiczne. − Zwiększenie stężenia cukru we krwi, w przypadku cukrzycy należy uważnie monitorować stężenie cukru we krwi. − Bóle głowy. − Nudności, zaparcia, wiatry, biegunka, niestrawność, ból brzucha. − Bóle gardła i (lub) krtani. − Bóle stawów i (lub) ból rąk lub nóg, ból pleców, bóle mięśni, skurcze mięśni, obrzęk stawów. − Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. − Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AlAT i (lub) AspAT. − Uczucie zmęczenia. − Wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby. Niezbyt często: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) − Zmniejszenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni uważnie monitorować stężenie cukru we krwi). − Utrata apetytu, przyrost masy ciała. − Kaszel. − Słabość mięśni, ból karku, ból w klatce piersiowej, obrzęk zwłaszcza kostek, podwyższona temperatura. − Uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi. − Wymioty, odbijanie się, zapalenie trzustki i wątroby, zgaga, zapalenie błony żołądka, suchość w jamie ustnej. − Zaczerwienienie skóry, wysypka, wysypka skórna i swędzenie, pokrzywka, wypadanie włosów. − Koszmary senne, trudności z zasypianiem. − Zawroty głowy, drętwienie, utrata pamięci (amnezja), zaburzenia zmysłu smaku, utrata pamięci, zaburzenia czucia. − Nieostre widzenie. − Dzwonienie w uszach. − Uczucie ogólnego dyskomfortu, niepokoju lub bólu. − Osłabienie. − Zwiększona aktywność enzymu wątrobowego gamma-glutamylotransferazy. − Obecność białych krwinek w badaniu moczu. Rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) − Zmniejszenie liczby płytek krwi. − Drętwienie, mrowienie lub pieczenie rąk lub stóp (neuropatia obwodowa). − Zapalenie mięśni szkieletowych, zapalenie ścięgna czasami z zerwaniem ścięgna, słabość mięśni jako objaw utraty włókien mięśniowych. − Zaburzenia widzenia. − Zażółcenie skóry i białkówek oczu. − Wysypka, która może wystąpić na skórze, lub owrzodzenia w jamie ustnej (liszajowata reakcja polekowa). − Fioletowe zmiany skórne (objawy zapalenia naczyń krwionośnych). Bardzo rzadko: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) − Wstrząs anafilaktyczny spowodowany reakcją alergiczną. − Utrata słuchu. − Niewydolność wątroby. − Powiększenie piersi u mężczyzn. Częstość nieznana: (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) − Reakcje alergiczne, w tym wysypka i obrzęk głębszych warstw skóry. − Duszność, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamienie żółciowe. − Utrzymujące się osłabienie mięśni. − Miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu). − Miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn (leki obniżające stężenie cholesterolu): − Trudności w oddychaniu, w tym przewlekły kaszel i (lub) duszność lub gorączka. − Cukrzyca. Wystąpienie cukrzycy jest bardziej prawdopodobne, jeśli u pacjenta występuje wysokie stężenie cukrów i tłuszczów we krwi, nadwaga lub wysokie ciśnienie tętnicze. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie kontrolował stan pacjenta. − Depresja. − Zaburzenia funkcji seksualnych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie z zastosowaniem produktu Zentasta jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Produkt Zentasta jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.

Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (z ang. IMNM) w czasie lub po leczeniu niektórymi statynami. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywaniu produktu Zentasta pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: − zaburzenia czynności nerek, − niedoczynność tarczycy, − przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, − występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, − występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, − w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek ≥70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, − sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Zentasta. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Zentasta. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Zentasta, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5xGGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK≤5xGGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Zentasta lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Zentasta należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10xGGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne przyjmowanie z innymi produktami Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Zentasta jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledipaswir z sofosbuwirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Zentasta jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Zentasta. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Zentasta oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Produktu Zentasta nie wolno stosować z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zentasta i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Enzymy wątrobowe W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3xGGN) (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Zentasta. Produkt leczniczy Zentasta należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zentasta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem Zentasta jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Zentasta w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu Zentasta do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza podczas długoterminowego leczenia (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Zentasta zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Produkt leczniczy Zentasta zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Zentasta Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9- krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w ukadzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codzienne podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Zentasta u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednoczesnie produkt leczniczy Zentasta i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu o odpowiednio około 1,5 i 1,7 razy. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Zentasta z fibratami nie jest zalecane. Atorwastatyna Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Zentasta. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); dlatego dawka produktu leczniczego Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg na dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów: Inhibitory białek transportowych mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w rozkładzie atorwastatyny, np. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej atorwastatyny (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Zentasta oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Zentasta, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Zentasta, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Zentasta w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Zentasta wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Zentasta na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków do antykoncepcji doustnej (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Zentasta jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Telaprewir 750 mg, podawany co 8 godzin przez 10 dni 20 mg, SD 7,9 Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni 8,7 Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni 4,5 podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg. Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od dni 5- 7, zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8.), od 4. do 18. dnia, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,3 Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń. Elbaswir 50 mg OD / Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD 1,95 Nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Letermowir 480 mg OD, 10 dni 20 mg SD 3,29 Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Glekaprewir 400 mg OD/ Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD 1,51 Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie 40 mg OD przez 8 tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni 10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podanie) 40 mg SD 1,12 Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. W przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny 20 mg. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC dla czynnych postaci (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazy HMG- CoA. ** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 godzin po przyjęciu dawki. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania Podawany równocześnie produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. 40 mg OD przez 22 dni Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 µg 1,28 1,19 Brak specjalnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, SD Typranawir 500 mg BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 0,73 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ rytonawir 100 mg BID, 14 dni 0,99 Brak specjalnych zaleceń. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). * Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Często: Zapalenia nosa i gardła 14 Rzadko: Często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Częstość nieznana Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Często Rzadko: Często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Rzadko: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Częstość nieznana: Niezbyt często 15 Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często 16 Często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często * Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (z- lub bez statyny) Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne • depresja • bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4) • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) > 3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub 17 przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.