Isovurex Duo

Kiedy nie przyjmować leku Isovurex Duo • jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib, atorwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), • jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby, • jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby z krwi, • jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod zapobiegania ciąży, • jeśli pacjentka jest w ciąży, próbuje zajść w ciążę lub karmi piersią, • jeśli pacjent jednocześnie stosuje glekaprewir z pibrentaswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Isovurex Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą jeśli: • u pacjenta wystąpił w przeszłości udar krwotoczny lub występują w mózgu małe torbiele z płynem jako pozostałości po wcześniejszych udarach, • u pacjenta występują schorzenia nerek, • u pacjenta występuje niedoczynność tarczycy, • u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśni, a także schorzenia mięśni w przeszłości bądź w rodzinie, • u pacjenta w trakcie poprzedniego leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi „statynami” bądź „fibratami”) wystąpiły dolegliwości dotyczące mięśni, • pacjent spożywa regularnie duże ilości alkoholu, • u pacjenta wystąpiła w przeszłości choroba wątroby, • pacjent jest w wieku powyżej 70 lat, • stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku, • pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku Isovurex Duo może prowadzić do poważnych problemów z mięśniami (rabdomiolizy), • u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba przebiegająca z ogólnym osłabieniem mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni używanych podczas oddychania) lub miastenia oka (choroba powodująca osłabienie mięśni oka), ponieważ statyny mogą czasami nasilać stan lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie podczas przyjmowania leku Isovurex Duo. Ponieważ w rzadkich przypadkach, zaburzenia mięśniowe mogą być ciężkie, w tym może nastąpić rozpad mięśni, mogący spowodować uszkodzenie nerek. Wiadomo, że atorwastatyna wywołuje zaburzenia mięśniowe. Przypadki zaburzeń mięśniowych zgłaszano także podczas stosowania ezetymibu. Lekarza lub farmaceutę należy powiadomić także wtedy, gdy osłabienie mięśni utrzymuje się. W celu rozpoznania i leczenia tej dolegliwości konieczne może być wykonanie dodatkowych badań i przyjmowanie dodatkowych leków. Przed przyjęciem leku Isovurex Duo należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą: • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność układu oddechowego. W przypadku występowania (lub podejrzenia występowania) którejkolwiek z wymienionych wyżej sytuacji należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, ponieważ lekarz będzie musiał przeprowadzić badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia lekiem Isovurex Duo i w miarę możliwości w czasie jego trwania w celu określenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, związanych z mięśniami. Wiadomo, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (uszkodzenie mięśni), zwiększają określone leki przyjmowane w tym samym czasie (patrz punkt 2 „Lek Isovurex Duo a inne leki”). W trakcie leczenia tym lekiem lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjenta pod kątem cukrzycy lub ryzyka jej wystąpienia. Pacjent jest zagrożony rozwojem cukrzycy, jeśli występuje u niego duże stężenie cukru i związków tłuszczowych we krwi, ma nadwagę oraz występuje u niego nadciśnienie. Należy poinformować lekarza o wszystkich schorzeniach, w tym uczuleniach. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Isovurex Duo oraz fibratów (leków zmniejszających stężenie cholesterolu), gdyż takie leczenie nie zostało przebadane. Dzieci Nie zaleca się stosowania leku Isovurex Duo u dzieci i młodzieży. Lek Isovurex Duo a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, w tym dostępnych bez recepty, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Istnieją leki, które mogą zmieniać działanie leku Isovurex Duo lub których działanie może zostać zmienione przez lek Isovurex Duo (patrz punkt 3). Ten rodzaj oddziaływania może spowodować mniejszą skuteczność jednego lub obu leków. Może to również zwiększyć ryzyko wystąpienia istotnego schorzenia uszkadzającego mięśnie, określanego jako „rabdomioliza”, opisanego w punkcie 4, lub nasilić jego przebieg: • cyklosporyna (lek stosowany często w przypadku pacjentów po przeszczepieniu narządów), • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, kwas fusydowy**, ryfampicyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych), • ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych), • gemfibrozyl, inne fibraty, kwas nikotynowy, pochodne, kolestypol, kolestyramina (leki stosowane w regulowaniu stężeń lipidów), • niektóre leki z grupy antagonistów kanału wapniowego, stosowane w przypadku dławicy piersiowej lub nadciśnienia, np. amlodypina, diltiazem, • digoksyna, werapamil, amiodaron (leki regulujące rytm pracy serca), • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, skojarzenie typranawiru/rytonawiru, itd. (leki stosowane w przypadku AIDS), • niektóre leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, np. telaprewir, boceprewir oraz lek złożony zawierający elbaswir z grazoprewirem, • daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz bakteriemii). ** W razie konieczności doustnego przyjmowania kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać stosowania tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Isovurex Duo. Przyjmowanie leku Isovurex Duo równocześnie z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). Więcej informacji na temat rabdomiolizy zawartych jest w punkcie 4. • Inne leki, w przypadku których stwierdzono oddziaływanie z lekiem Isovurex Duo: • doustne środki antykoncepcyjne (stosowane w zapobieganiu ciąży), • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy stosowany w leczeniu padaczki), • cymetydyna (lek stosowany w przypadku zgagi i choroby wrzodowej), • fenazon (lek przeciwbólowy), • leki zobojętniające (leki na niestrawność zawierające związki glinu lub magnezu), • warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluindion (leki podawane w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów), • kolchicyna (stosowana w leczeniu dny moczanowej), • ziele dziurawca zwyczajnego (lek stosowany w leczeniu depresji). Lek Isovurex Duo z jedzeniem i alkoholem Wskazówki dotyczące przyjmowania leku Isovurex Duo zamieszczono w punkcie 3. Należy zwrócić uwagę na następujące kwestie: Sok grejpfrutowy Nie należy spożywać więcej niż jedną lub dwie małe szklanki soku grejpfrutowego na dobę, gdyż większe ilości soku grejpfrutowego mogą zmieniać działanie leku Isovurex Duo. Alkohol Podczas przyjmowania tego leku należy unikać spożywania nadmiernej ilości alkoholu. Szczegółowe informacje można znaleźć w punkcie 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża i karmienie piersią Kobiety w ciąży, próbujące zajść w ciążę oraz takie, w przypadku których istnieje podejrzenie zajścia w ciążę, nie powinny przyjmować leku Isovurex Duo. Nie wolno przyjmować leku Isovurex Duo, jeśli istnieje możliwość zajścia w ciążę, a pacjentka nie stosuje skutecznych metod zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Isovurex Duo, należy niezwłocznie przerwać przyjmowanie leku i poinformować lekarza. Nie wolno przyjmować leku Isovurex Duo w okresie karmienia piersią. Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania ezetymibu z atorwastatyną w okresie ciąży oraz w okresie karmienia piersią. Przed przyjęciem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie oczekuje się, aby lek Isovurex Duo zakłócał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych osób po przyjęciu leku Isovurex Duo mogą wystąpić zawroty głowy. Substancje pomocnicze Lek Isovurex Duo zawiera laktozę i sód - Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. - Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek Isovurex Duo zawiera źółcień pomarańczową FCF, lak aluminiowy Może powodować reakcje alergiczne.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych lub objawów, należy przerwać przyjmowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego oddziału ratunkowego w szpitalu. • ciężkie reakcje alergiczne powodujące obrzęk twarzy, języka i gardła, który może znacznie utrudniać oddychanie • ciężka choroba z silnym łuszczeniem i obrzękiem skóry, z powstawaniem pęcherzy na skórze, w jamie ustnej, w obrębie oczu i narządów płciowych oraz gorączką; wysypka skórna z różowo- czerwonymi krostkami, szczególnie na dłoniach i podeszwach stóp, która może prowadzić do powstawania pęcherzy • osłabienie, wrażliwość na dotyk, ból lub zerwanie mięśni lub czerwono-brunatne zabarwienie moczu, w szczególności jeśli w tym samym czasie występuje złe samopoczucie lub gorączka, mogą być spowodowane przez nieprawidłowy rozpad mięśni, który może zagrażać życiu i prowadzić do schorzeń nerek • zespół toczniopodobny (w tym wysypka, choroby stawów i wpływ na komórki krwi) W przypadku wystąpienia nieoczekiwanego lub nietypowego krwawienia bądź zasinień należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, gdyż mogą to być objawy zaburzeń wątroby. Zgłoszono następujące częste działania niepożądane (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób): • biegunka, • bóle mięśni. Zgłoszono następujące niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 100 osób): • grypa, • depresja, trudności w zasypianiu, zaburzenia snu, • zawroty głowy, ból głowy, uczucie mrowienia, • wolna czynność serca, • uderzenia gorąca, • duszność, • ból brzucha, rozdęcie brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia, częste wypróżnienia, stan zapalny żołądka, nudności, dyskomfort w obrębie żołądka, dolegliwości ze strony żołądka, • trądzik, pokrzywka, • ból stawów, ból pleców, skurcze nóg, zmęczenie, skurcze bądź osłabienie mięśni, ból w obrębie rąk i nóg, • nietypowe osłabienie, uczucie zmęczenia lub złe samopoczucie, obrzęk, zwłaszcza obrzęk kostek • zwiększenie wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych krwi dotyczących czynności wątroby lub mięśni (kinaza kreatynowa, ang. creatine kinase, CK), • zwiększenie masy ciała. Następujące działania niepożądane zgłaszano z częstością nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • miastenia rzekomoporaźna (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni używanych podczas oddychania), • miastenia oka (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpi osłabienie rąk lub nóg, które pogarsza się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności w połykaniu lub duszność. Dodatkowo u pacjentów przyjmujących ezetymib z atorwastatyną lub tabletki ezetymibu bądź atorwastatyny zgłaszano następujące działania niepożądane: • reakcje alergiczne, w tym obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła powodujący trudności w oddychaniu lub połykaniu (wymagające natychmiastowego rozpoczęcia leczenia). • wypukła, czerwona wysypka, czasem ze zmianami tarczowymi, • zaburzenia czynności wątroby, • kaszel, • zgaga, • zmniejszenie apetytu; utrata apetytu, • nadciśnienie, • wysypka skórna i świąd; reakcje alergiczne obejmujące wysypkę i pokrzywkę, • uszkodzenie ścięgna, • kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować ból brzucha, nudności, wymioty), • zapalenie trzustki, często z ciężkim bólem brzucha, • zmniejszenie liczby niektórych krwinek, które może prowadzić do występowania zasinień/krwawień (małopłytkowość), • stan zapalny przewodów nosowych; krwawienie z nosa, • ból szyi; ból; ból w klatce piersiowej; ból gardła, • zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cukru we krwi (w przypadku cukrzycy należy kontynuować uważne monitorowanie stężenia cukru we krwi), • koszmary senne, • drętwienie lub mrowienie w obrębie palców rąk i nóg, • osłabienie odczuwania bólu lub dotyku, • zmiana odczuwania smaku; suchość w ustach, • utrata pamięci, • dzwonienie w uszach i (lub) głowie; utrata słuchu, • wymioty, • odbijanie, • wypadanie włosów, • podwyższenie temperatury ciała, • dodatni wynik badania moczu na obecność białych krwinek, • niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia, • ginekomastia (powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn). Możliwe działania niepożądane zgłaszane w przypadku niektórych statyn: • zaburzenia seksualne, • depresja, • trudności w oddychaniu, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka, • cukrzyca. Jest to bardziej prawdopodobne w przypadku pacjentów z dużym stężeniem cukrów i tłuszczów we krwi, nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie monitorował stan pacjenta podczas przyjmowania tego leku, • ból, tkliwość lub utrzymujące się osłabienie mięśni, w szczególności jeśli w tym samym czasie występuje złe samopoczucie lub gorączka, które może nie ustąpić po przerwaniu stosowania ezetymibu z atorwastatyną (częstość nieznana). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Isovurex Duo jest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Stosowanie produktu leczniczego Isovurex Duo jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Stosowanie produktu leczniczego Isovurex Duo jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

Miopatia/rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Produkt leczniczy Isovurex Duo zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) (przekraczającą > 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Isovurex Duo pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: • zaburzenie czynności nerek, • niedoczynność tarczycy, • podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych, • występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, • występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, • w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, • sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia • Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Isovurex Duo. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Isovurex Duo należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. • Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym Isovurex Duo ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub niacyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym Isovurex Duo jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego Isovurex Duo. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego Isovurex Duo. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Isovurex Duo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z produktów podawany w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania tych produktów przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. z atorwastatyną oraz ezetymibem z atorwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów (patrz punkt 4.5.). Miastenia rzekomoporaźna i miastenia oczna W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Isovurex Duo w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu - tej samej lub innej statyny. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy [GGN]) (patrz punkt 4.8). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Isovurex Duo. Produkt leczniczy Isovurex Duo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie. Zaburzenie czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo z fibratami (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Isovurex Duo w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Isovurex Duo i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu leczniczego Isovurex Duo do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (ang. coronary heart disease, CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (ang. transient ischaemic attack, TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Śródmiąższowa choroba płuc W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6-6,9 mmol/L, indeks masy ciała (ang. body mass index) BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uważa się za „wolny od sodu”. Barwniki azowe Produkt leczniczy Isovurex Duo zawiera żółcień pomarańczową FCF, lak aluminiowy. Może powodować reakcje alergiczne.

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakodynamiczne Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Isovurex Duo z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Ezetymib z atorwastatyną Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny. Wpływ innych produktów leczniczych na Isovurex Duo Ezetymib Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie. Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid-ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania produktu leczniczego Isovurex Duo do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 mL/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3-krotnego do 7,9-krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n = 17). W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem produktu leczniczego Isovurex Duo w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Isovurex Duo i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4). Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo z fibratami (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Isovurex Duo, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej produktu leczniczego Isovurex Duo. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z produktem leczniczym Isovurex Duo może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Isovurex Duo. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP): jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); w związku z tym dawka produktu leczniczego Isovurex Duo nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4: równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu leczniczego Isovurex Duo z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transportu: inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Isovurex Duo oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez wzgledu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna: chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny. Daptomycyna: ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Boceprewir: narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania wraz z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Isovurex Duo, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Isovurex Duo, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Isovurex Duo w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Isovurex Duo wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Isovurex Duo na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę. Leki przeciwzakrzepowe: równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu w grupie dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w przypadku pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu leczniczego Isovurex Duo do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne leki antykoncepcyjne: równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: w badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isovurex Duo, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu leczniczego Isovurex Duo lub przerwania jego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Tabela 1 Wpływ podawanych równocześnie produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany równocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Isovurex Duo Dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (Dni 14. do 21.) 40 mg w Dniu 1., 10 mg w Dniu 20. ↑ 9,4 -krotny W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Isovurex Duo, nie należy przekraczać dawki 10 mg + 10 mg ezetymibu z atorwastatyną na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc. na dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni ↑ 8,7-krotny Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni ↑ 5,9 -krotny W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Isovurex Duo, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących produktu leczniczego Isovurex Duo. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Isovurex Duo przekraczających 10 mg + 20 mg. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni ↑ 4,4-krotny Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir 300 mg BID, od dnia 5. do 7., zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8., 40 mg OD przez 4 dni ↑ 3,9-krotny W przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z produktem leczniczym Isovurex Duo, zaleca się stosowanie mniejszych dawek od 5. do 18. dnia, 30 min. po podaniu atorwastatyny podtrzymujących produktu leczniczego Isovurex Duo. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek produktu leczniczego Isovurex Duo przekraczających 10 mg + 40 mg. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni ↑ 3,3-krotny Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3-krotny Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,5-krotny Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,3-krotny Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni ↑ 1,7-krotny^ Brak szczególnych zaleceń. Sok grejpfrutowy, 240 mL OD* 40 mg SD ↑ 37% Nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego w okresie przyjmowania produktu leczniczego Isovurex Duo. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD ↑ 51% Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg SD ↑ 18% Brak szczególnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ↓ mniej niż 1%^ Brak szczególnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4 tygodnie ↓ 35%^ Brak szczególnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ↓ 41% Brak szczególnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podawana równocześnie) 40 mg SD ↑ 30% Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie produktu leczniczego Isovurex Duo i ryfampicyny z prowadzeniem monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD ↑ 35% Nie zalecane. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Nie zalecane. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD ↑ 2,3-krotny Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne danych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Isovurex Duo wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem. Elbaswir 50 mg OD/ grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD ↑ 1,94-krotny Nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Isovurex Duo wynoszącej 10 mg + 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Glekaprewir 400 mg OD/ pibrentaswir 120 mg OD, 7dni 10 mg, OD, 7 dni ↑ 8,3-krotny Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3) & Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany odzwierciedlają prosty stosunek pomiędzy równoczesnym podawaniem atorwastatyny i monoterapią z jej użyciem (1-krotne oznacza brak zmiany). Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (0% oznacza brak zmian). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 mL soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 L na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz wartości AUC dla postaci czynnych (atorwastatyny i jej czynnych metabolitów). ^ Całkowita równoważna aktywność atorwastatyny. Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę podawanych równocześnie produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania Podawany równocześnie produkt leczniczy Isovurex Duo Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑ 15% Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować 40 mg OD przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretysteron 1 mg - etynyloestradiol 35 μg ↑ 28% ↑ 19% Brak szczególnych zaleceń 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Brak szczególnych zaleceń 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni ↓ 27% Brak szczególnych zaleceń & Dane przedstawione w postaci wartości procentowej odzwierciedlają różnicę procentową w odniesieniu do monoterapii atorwastatyną (np. 0% oznacza brak zmian). * Równoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. Zwiększenie wartości oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓” OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy Isovurex Duo (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem produktu leczniczego Isovurex Duo) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2 400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu z atorwastatyną (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, co jest równoważne z podawaniem ezetymibu z atorwastatyną) lub ezetymibu i atorwastatyny, bądź zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego ezetymib z atorwastatyną do obrotu, lub ezetymibu i atorwastatyny wymieniono w Tabeli 3. Objawy te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często grypa Częstość nieznana zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny; obrzęk naczynioruchowy; wysypka i pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana zmniejszenie apetytu; jadłowstręt; hiperglikemia; hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często depresja; bezsenność; zaburzenia snu Częstość nieznana koszmary senne Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często zawroty głowy; zaburzenia smaku; ból głowy; parestezja Częstość nieznana niedoczulica; utrata pamięci; neuropatia obwodowa; miastenia rzekomoporaźna Zaburzenia oka Częstość nieznana niewyraźne widzenie; zaburzenia wzroku; miastenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana szumy uszne; utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często rzadkoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Częstość nieznana nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często duszność Częstość nieznana kaszel; ból gardła i krtani; krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często biegunka Niezbyt często dyskomfort w obrębie jamy brzusznej; rozdęcie brzucha; ból brzucha; ból w podbrzuszu; ból w nadbrzuszu; zaparcie; niestrawność; wzdęcia, częste wypróżnienia; zapalenie błony śluzowej żołądka; nudności; dyskomfort w obrębie żołądka Częstość nieznana zapalenie trzustki; refluks żołądkowo-przełykowy; odbijanie; wymioty; suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego; cholestaza; niewydolność wątroby kończąca się zgonem lub bez skutku śmiertelnego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często trądzik; pokrzywka Częstość nieznana łysienie; wysypka skórna; świąd; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy; pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy; zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często ból mięśni Niezbyt często ból stawów; ból pleców; zmęczenie mięśni; skurcze mięśni; osłabienie mięśni; ból kończyn Częstość nieznana miopatia/rabdomioliza; zerwanie mięśni; schorzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniem; ból szyi; obrzęk stawów; zapalenie mięśni; zespół toczniopodobny; immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często osłabienie; uczucie zmęczenia; ogólne złe samopoczucie; obrzęki Częstość nieznana ból w klatce piersiowej; ból; obrzęk obwodowy; gorączka Badania diagnostyczne Niezbyt często zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; zwiększenie masy ciała Częstość nieznana obecność białych krwinek w moczu Wyniki laboratoryjne W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem z atorwastatyną. To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne • bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4) • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.