Torvazin Plus

Kiedy nie stosować leku Torvazin Plus • jeśli pacjent ma uczulenie na atorwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek wystąpiła choroba wątroby • jeśli u pacjenta występowały kiedykolwiek z niewyjaśnionych przyczyn nieprawidłowe wyniki badań krwi określające czynność wątroby • jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje odpowiednich metod zapobiegania ciąży • jeśli pacjentka jest w ciąży lub stara się zajść w ciążę • jeśli pacjentka karmi piersią • jeśli pacjent jednocześnie stosuje glekaprewir z pibrentaswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Torvazin Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa • jeśli pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz tego leku może prowadzić do poważnych problemów z mięśniami (rabdomiolizy). (Patrz punkt „ Lek Torvazin Plus a inne leki”). • jeśli pacjent przeszedł udar z krwawieniem do mózgu lub jeśli u pacjenta występują małe kieszonki z płynem w mózgu po przebytych udarach • jeśli pacjent ma problemy z nerkami • jeśli u pacjenta występuje zmniejszona aktywność gruczołu tarczycy (niedoczynność tarczycy) • jeśli u pacjenta występowały w przeszłości powtarzające się bóle mięśni o niewyjaśnionej przyczynie lub choroby mięśni u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym • jeśli u pacjenta wystąpiły zaburzenia mięśni w przeszłości związane ze stosowaniem innych leków obniżających stężenie lipidów we krwi (np. innych statyn lub fibratów) • jeśli u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). • jeśli pacjent regularne spożywa dużą ilość alkoholu • jeśli pacjent ma chorobę wątroby w wywiadzie • jeśli pacjent jest w wieku powyżej 70 lat. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie podczas przyjmowania leku Torvazin Plus. Ponieważ w rzadkich przypadkach, zaburzenia mięśniowe mogą być ciężkie, w tym rozpad mięśni, który może spowodować uszkodzenie nerek. Wiadomo, że atorwastatyna wywołuje zaburzenia mięśniowe. Przypadki zaburzeń mięśniowych zgłaszano także podczas stosowania ezetymibu. Lekarza lub farmaceutę należy powiadomić także wtedy, gdy osłabienie mięśni utrzymuje się. W celu rozpoznania i leczenia tej dolegliwości konieczne może być wykonanie dodatkowych badań i przyjmowanie dodatkowych leków. W trakcie leczenia tym lekiem lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjenta pod kątem cukrzycy lub ryzyka jej wystąpienia. Pacjent jest zagrożony rozwojem cukrzycy, jeśli występuje u niego duże stężenie cukru i związków tłuszczowych we krwi, ma nadwagę oraz cierpi na nadciśnienie. Należy poinformować lekarza o wszystkich schorzeniach, w tym uczuleniach. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Torvazin Plus oraz fibratów (leków zmniejszających stężenie cholesterolu), gdyż takie leczenie nie zostało przebadane. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Torvazin Plus u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Lek Torvazin Plus a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą zmieniać działanie leku Torvazin Plus, lub lek Torvazin Plus może zmieniać ich działanie. Ten rodzaj wzajemnego oddziaływania (interakcji) może powodować zmniejszenie skuteczności działania jednego lub obu leków. Alternatywnie może zwiększać ryzyko wystąpienia lub nasilenie działań niepożądanych, w tym rabdomiolizy (rozpadu mięśni szkieletowych), opisanej w punkcie 4. • Leki zmieniające sposób działania układu immunologicznego, np. cyklosporyna • Niektóre antybiotyki, np. erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, ryfampicyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych) • Niektóre leki przeciwgrzybicze, np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol • Inne leki regulujące stężenie lipidów, np gemfibrozyl, inne fibraty, kwas nikotynowy, pochodne, kolestypol, kolestyramina • Niektóre leki blokujące kanał wapniowy stosowane w dławicy piersiowej oraz w nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina, diltiazem • Leki regulujące pracę serca, np. digoksyna, werapamil, amiodaron • Letermowir, lek stosowany w celu zapobiegania chorobie powodowanej przez wirus cytomegalii • Leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, efawirenz, fosamprenawir, delawirdyna, skojarzenie typranawiru/rytonawiru, itp. • Niektóre leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, np. telaprewir, boceprewir oraz lek złożony zawierający elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem • Kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi doustnie przyjmować kwas fusydowy w zakażeniu bakteryjnym, musi na pewien czas zaprzestać przyjmowania tego leku. Lekarz powie kiedy bezpiecznie będzie można ponownie zacząć stosowanie leku Torvazin Plus. Stosowanie tego leku z kwasem fusydowym może rzadko prowadzić do osłabienia mięśni, tkliwości i bólu (rabdomioliza). Więcej informacji dotyczących rabdomiolizy - patrz punkt 4. • daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i jej tkanek oraz spowodowanych bakteriami znajdującymi się we krwi) • Inne leki o stwierdzonej interakcji z tym lekiem: - warfaryna, fenprokumon, acenokumarol i fluindion (leki zapobiegające zakrzepom krwi) - doustne środki antykoncepcyjne (środki zapobiegające ciąży) - styrypentol (lek przeciwdrgawkowy stosowany w padaczce) - cymetydyna (stosowana w przypadku zgagi i wrzodów trawiennych) - fenazon (lek przeciwbólowy) - kolchicyna (stosowana w leczeniu dny) - leki zobojętniające kwas solny w żołądku (leki na niestrawność zawierające glin lub magnez) - ziele dziurawca zwyczajnego (lek stosowany w leczeniu depresji) Torvazin Plus z jedzeniem i alkoholem Instrukcje jak przyjmować ten lek, patrz punkt 3. Należy zwrócić uwagę na następujące: Sok grejpfrutowy Nie należy wypijać więcej niż jedną lub dwie małe szklanki soku grejpfrutowego dziennie, ponieważ duże ilości soku grejpfrutowego mogą wpływać na działanie tego leku. Alkohol Należy unikać nadużywania alkoholu w trakcie stosowania leku. Szczegółowe informacje patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża i karmienie piersią Leku Torvazin Plus nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży. W czasie leczenia tym lekiem kobiety powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i porozmawiać z lekarzem. Nie stosować leku Torvazin Plus w okresie karmienia piersią. Bezpieczeństwo stosowania tego leku w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią nie zostało dotychczas potwierdzone. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie oczekuje się, aby lek Torvazin Plus zakłócał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych osób po przyjęciu tego leku mogą wystąpić zawroty głowy. Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, należy skontaktować się z lekarzem zanim pacjent będzie prowadził samochód lub obsługiwał maszyny. Lek Torvazin Plus zawiera sacharozę oraz sód Torvazin Plus zawiera sacharozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych należy przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób): • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może być przyczyną dużych trudności w oddychaniu. • Ciężka choroba przebiegająca ze znacznym złuszczaniem się i obrzękiem skóry, powstawaniem pęcherzy na skórze, w obrębie jamy ustnej, oczu, narządów płciowych i z gorączką. Wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stóp, z możliwością powstania pęcherzy. • Osłabienie, tkliwość, ból lub zerwanie mięśnia lub czerwono-brązowe zabarwienie moczu, zwłaszcza jeśli występują jednocześnie ze złym samopoczuciem lub wysoką gorączką, mogą być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni (rabdomioliza). Nieprawidłowy rozpad mięśni nie zawsze mija, nawet po zaprzestaniu przyjmowania tego leku i może zagrażać życiu oraz prowadzić do problemów z nerkami. Bardzo rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób): • Jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub powstaną siniaki, może to wskazywać na zaburzenia czynności wątroby. Pacjent powinien jak najszybciej skonsultować się z lekarzem. • Zespół chorobowy podobny do tocznia (w tym wysypka, zaburzenia stawów i działanie na krwinki). Inne możliwe działania niepożądane Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób): • przeziębienie (zapalenie błony śluzowej nosa i gardła) • reakcje alergiczne • zwiększenie stężenia cukru we krwi ból głowy • ból gardła • krwawienie z nosa • zaparcie • wzdęcia (nadmierne gazy w jelitach) • niestrawność • nudności • biegunka • ból brzucha • ból mięśni • ból stawów • ból rąk i nóg • skurcze mięśni • obrzęk stawów • ból pleców • uczucie zmęczenia • zwiększenie wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych krwi dotyczących czynności wątroby lub mięśni (CK) • zwiększenie wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi oceniających czynność wątroby (aminotransferazy) Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób): • niskie stężenie cukru we krwi • zwiększenie masy ciała • zmniejszenie lub utrata apetytu • koszmary senne • bezsenność • zawroty głowy • drętwienie lub mrowienie palców rąk i nóg • osłabienie odczuwania bólu lub dotyku • zaburzenia smaku • utrata pamięci • niewyraźnie widzenie • dzwonienie w uszach • uderzenia gorąca • wysokie ciśnienie krwi • kaszel • wymioty • odbijanie • zapalenie trzustki (prowadzące do ciężkiego bólu brzucha, który może promieniować do pleców) • zgaga • suchość w ustach • zapalenie żołądka • zapalenie wątroby • pokrzywka • świąd • wysypka skórna • wypadanie włosów • ból szyi • zmęczenie mięśni • złe samopoczucie (uczucie ogólnego osłabienia) • osłabienie (brak energii i siły) • ból w klatce piersiowej • ból • obrzęk (zwłaszcza dłoni i stóp) • gorączka • pozytywny wynik badań na obecność białych krwinek w moczu. • zwiększone stężenie enzymów wątrobowych we krwi Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1 000 osób): • zmniejszenie liczby płytek krwi, które może zwiększyć ryzyko siniaczenia/krwawienia (trombocytopenia) • uszkodzenie nerwów nóg i rąk (takie jak drętwienie) • zaburzenia widzenia • zastój żółci (zażółcenie skóry i białkówek oczu) • wypukła czerwona wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy) • wysypka, która może wystąpić na skórze, lub owrzodzenia w jamie ustnej (liszajowata reakcja polekowa) • fioletowe zmiany skórne (objawy zapalenia naczyń krwionośnych) • choroba mięśni z osłabieniem mięśniowym (miopatia) • zapalenie mięśni • uszkodzenie ścięgna Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób): • utrata słuchu • niewydolność wątroby • ginekomastia (powiększenie piersi u mężczyzn) Nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych): • depresja • duszność • kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować bóle brzucha, nudności, wymioty) • stale utrzymujące się osłabienie mięśni (immunozależna miopatia martwicza) • miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) • miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka) Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Działania niepożądane, które odnotowano po zastosowaniu niektórych statyn • zaburzenia seksualne • problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) skrócenie oddechu lub gorączka. • cukrzyca. Większe prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy istnieje u osób, u których stwierdza się wysokie stężenie cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę oraz wysokie ciśnienie krwi. Lekarz będzie monitorował stan pacjenta podczas stosowania tego leku. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Lek Torvazin Plus jest przeciwwskazany: − u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 , − u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi niewyjaśnionego pochodzenia, 3-krotnie przekraczającą górną granicę wartości prawidłowych (GGN), − w ciąży, i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) − u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

Miopatia i (lub) rabdomioliza Produkt leczniczy Torvazin Plus zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Torvazin Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Torvazin Plus pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: - zaburzenie czynności nerek, - niedoczynność tarczycy, - podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych, - występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, - występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, - w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70 lat) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy, - sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Torvazin Plus. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Torvazin Plus, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5- krotnie GGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania atorwastatyny lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Torvazin Plus należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. • Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami,w tym atorwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym Torvazin Plus ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym Torvazin Plus jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego Torvazin Plus. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego Torvazin Plus. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Torvazin Plus i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Torvazin Plus u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność GGN) (patrz punkt 4.8). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Torvazin Plus. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu atorwastatyny/ezetymibu u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Zaburzenie czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Torvazin Plus u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia atorwastatyną/ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Torvazin Plus i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu leczniczego Torvazin Plus do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6–6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m 2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy- izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Atorwastatyna, składnik produktu leczniczego Torvazin Plus, jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P- glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może również zwiększyć się podczas równoczesnego podawania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Torvazin Plus Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny. Wpływ innych produktów leczniczych na Torvazin Plus Atorwastatyna Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z atorwastatyną może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Induktory cytochromu P450 3A4: równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transporterów: inhibitory białek transportowych mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję naatorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem działań niepożądanych dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko ich wystąpienia może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny aby uzyskać efekt terapeutyczny a pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4). Ezetymib: stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane z działaniami niepożądanymi związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez względu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym Torvazin Plus należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna: chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny. Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie podawane leki oraz schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dzień 14 do 21) 40 mg dnia 1, 10 mg dnia 20 9,4 W przypadkach, gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, dobowa dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów. Telaprewir 750 mg co 8 godzin, 10 dni 20 mg, SD 7,9 Cyklosporyna 5,2 mg/kg/doba, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni 8,7 Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7dni 10 mg, OD, 7 dni 8,3 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3) Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadkach, gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej atorwastatyny. Przy dawkach atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni 4,5 Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir 300 mg BID od dnia 5 do 7, zwiększone do 400 mg BID dnia 8), dni 4 do 18, 30 min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadkach, gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny, zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej atorwastatyny. Przy dawkach atorwastatyny przekraczających 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,3 Letermowir 480 mg OD, 10 dni 20 mg SD 3,29 Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać dobowej dawki 20 mg podczas jednoczesnego podawania z produktami zawierającymi letermowir. Elbaswir 50 mg OD + grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD 1,95 Nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak szczególnych zaleceń. Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD 1,37 Nie zaleca się jednoczesnego spożywania dużej ilości soku grejpfrutowego i przyjmowania atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD 1,51 Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianach dawki diltiazemu, zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg SD 1,33 Zaleca się zmniejszenie dawki maksymalnej oraz monitorowanie kliniczne pacjentów. Amlodypina 10 mg, dawka pojedyncza 80 mg SD 1,18 Brak szczególnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak szczególnych zaleceń. Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie 40 mg OD przez 8 tygodni 0,74** Brak szczególnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy składająca się z wodorotlenków magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni 10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak szczególnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak szczególnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podawanie) 40 mg SD 1,12 Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnego podawania, zaleca się podawanie atorwastatyny razem z ryfampicyną w tym samym czasie, z zachowaniem monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (oddzielne dawkowanie) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej oraz monitorowanie kliniczne pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej oraz monitorowanie kliniczne pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem. & Przedstawia stosunek pomiędzy podawaniem leku jednocześnie z atorwastatyną a atorwastatyną stosowaną w monoterapii. # Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie produktów leczniczych w osoczu metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednorazowo 240 ml (szklanki) soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz 1,3-krotnie AUC dla aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów). ** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki. OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę QID = cztery razy na dobę Ezetymib Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających powodowało zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, nie miało jednak wpływu na jego dostępność biologiczną. Tę zmniejszoną szybkość wchłaniania uznaje się za nieistotną klinicznie. Kolestyramina: równoczesne podawanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) wynikający z dodania atorwastatyny/ezetymibu do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: w badaniu przeprowadzonym w grupie ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min i przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki ezetymibu wynoszącej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres od 2,3-krotnego do 7,9-krotnego wzrostu) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n = 17). W innym badaniu w przypadku pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę oraz kilka innych produktów leczniczych, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W obejmującym dwa okresy badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w grupie dwunastu zdrowych ochotników podawanie codziennie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ równoczesnego podawania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia z użyciem ezetymibu w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Torvazin Plus i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4). Fibraty: lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.4 i 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu. Wpływ produktu leczniczego Torvazin Plus na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Atorwastatyna Digoksyna: podczas jednoczesnego podawania dawek wielokrotnych digoksyny i 10 mg atorwastatyny zaobserwowano niewielkie zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Należy odpowiednio monitorować pacjentów przyjmujących digoksynę. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększało stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: badania kliniczne pacjentów przewlekle leczonych warfaryną wykazały, że jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę z warfaryną, spowodowało niewielkie skrócenie (o ok. 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu leków. Czas protrombinowy powracał do normy w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Pomimo, że bardzo rzadko obserwowano przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, zaleca się pomiar czasu protrombinowego przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn oraz powtarzanie odpowiednio często badania w początkowej fazie leczenia w celu upewnienia się, że nie występuje żadna istotna zmiana czasu protrombinowego. Po stwierdzeniu, że czas protrombinowy jest stabilny, badanie należy przeprowadzać ze zwykłą częstością zalecaną dla pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia atorwastatyny należy powtórzyć postępowanie opisane powyżej. Nie zaobserwowano krwawienia ani zmian czasu protrombinowego podczas leczenia atorwastatyną u pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków Atorwastatyna oraz schemat dawkowania Jednocześnie podawany lek Lek / Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Należy odpowiednio monitorować pacjentów przyjmujących digoksynę. 40 mg OD przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 mikrogramów 1,28 1,19 Brak szczególnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak szczególnych zaleceń. 10 mg, SD Typranawir 500 mg BID/Rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08 Brak szczególnych zaleceń. 10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 0,73 Brak szczególnych zaleceń. 10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 0,99 Brak szczególnych zaleceń. & Przedstawia stosunek pomiędzy jednoczesnym podawaniem leku z atorwastatyną w stosunku do atorwastatyny stosowanej w monoterapii. * Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (w dawce 10 mg raz na dobę) nie wykazało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny oraz czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych mężczyzn. Odnotowano jednak zwiększenie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących ezetymib jednocześnie z warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania atorwastatyny/ezetymibu w połączeniu z warfaryną, innym kumarynowym środkiem przeciwzakrzepowym lub fluindionem zaleca się monitorowanie wartości INR (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych Częstości występowania zdarzeń niepożądanych uszeregowano w następujący sposób: Często (•1/100 do •1/10); niezbyt często (•1/1 000 do •1/100); rzadko (•1/10 000 do •1/1 000); bardzo rzadko (•1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). Często: zapalenie nosogardzieli1 13 Rzadko: trombocytopenia1 Częstość nieznana: trombocytopenia2 Często: reakcje uczuleniowe1 Bardzo rzadko: anafilaksja1 Częstość nieznana: nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) 2 Często: hiperglikemia1 Niezbyt często: hipoglikemia1 zwiększenie masy ciała1, anoreksja1,2, pogorszenie apetytu Niezbyt często: koszmary senne1 , bezsenność1 Częstość nieznana: depresja2 Często: bóle głowy1,2 Niezbyt często: zawroty głowy1, parestezje1,2 hipoestezja1 , zaburzenia smaku1, niepamięć Rzadko: neuropatia obwodowa1 Częstość nieznana: zawroty głowy2 miastenia Niezbyt często: niewyraźne widzenie1 Rzadko: zaburzenia widzenia1 Częstość nieznana: miastenia oczna Niezbyt często: szumy uszne1 Bardzo rzadko: utrata słuchu1 Niezbyt często: uderzenia gorąca2 , nadciśnienie2 Rzadko: zapalenie naczyń krwionośnych Często: ból gardła i krtani1, krwawienie z nosa1 Niezbyt często: kaszel2 Częstość nieznana: duszność2 Często: zaparcia1, wzdęcia z oddawaniem wiatrów1,2, dyspepsja1, nudności1, biegunka1,2, bóle brzucha2 Niezbyt często: wymioty1, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu1, odbijanie się1, zapalenie trzustki1 , dyspepsja2 , refluks żołądkowoprzełykowy2 , nudności2, Częstość nieznana: zapalenie trzustki2 , zaparcia2 14 Niezbyt często: suchość w ustach2 , zapalenie żołądka2 Niezbyt często: zapalenie wątroby1 Rzadko: cholestaza1 Bardzo rzadko: niewydolność wątroby1 Częstość nieznana: zapalenie wątroby2, kamica żółciowa2, zapalenie pęcherzyka żółciowego2 Niezbyt często: pokrzywka1,2, świąd skóry1,2, wysypka skórna1,2, łysienie1 Rzadko: obrzęk naczynioruchowy1, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona i martwica toksycznorozpływna naskórka1 liszajowata reakcja polekowa Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy2 Często: bóle mięśni1,2 , bóle stawów1 , ból kończyny1 , skurcze mięśni1, obrzęk stawów1, ból pleców1 Niezbyt często: ból szyi1,2 , nużliwość mięśni1,2 , ból stawów2 , skurcze mięśni2, ból pleców2 , ból kończyny2 Rzadko: miopatia1 , zapalenie mięśni1, rabdomioliza1 , zerwanie mięśni, tendinopatia czasami powikłana zerwaniem ścięgna1 Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny 1 Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza1, miopatia1, rabdomioliza2 (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: ginekomastia1 Często: zmęczenie2 Niezbyt często: uczucie zmęczenia1 , osłabienie1,2 , ból w klatce piersiowej1,2, ból2, obrzęki obwodowe1,2 , 15 Niezbyt często: zmęczenie1, gorączka1 Często: nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby1 , zwiększenie aktywności CPK we krwi1, zwiększenie aktywności ALAT i(lub) AspAT2 Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu1, zwiększenie aktywności CPK we krwi2, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy2, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby2 1 Zgłaszane w związku ze stosowaniem atorwastatyny 2 Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub podawanego w skojarzeniu ze statyną) lub ezetymibu zgłoszone w wyniku stosowania po wprowadzeniu do obrotu, podawanego samodzielnie lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2 396) i z większą częstością niż w przypadku placebo (n = 1 159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym w skojarzeniu ze statyną (n = 11 308) i z większą częstością niż w przypadku podawania samej statyny (n = 9 361). Działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu podawanego samodzielnie lub w skojarzeniu ze statyną. Przy stosowaniu niektórych statyn opisywano następujące zdarzenia niepożądane: • zaburzenia seksualne • pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.