Mizetam

Kiedy nie przyjmować leku Mizetam: - jeśli pacjent ma uczulenie na atorwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjenta występuje lub w przeszłości występowała choroba wątroby. - jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby z krwi. - jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej metody zapobiegania ciąży. - jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią. - jeśli pacjent jednocześnie stosuje leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. - jeśli konieczne jest przyjęcie kwasu fusydowego doustnie w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy niezwłocznie przerwać stosowanie tego leku. Lekarz poinformuje pacjenta kiedy może ponownie rozpocząć przyjmowanie leku Mizetam, aby było to bezpieczne. Przyjmowanie leku Mizetam z kwasem fusydowym rzadko może prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Mizetam należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). - pacjent w przeszłości miał udar krwotoczny lub gdy w mózgu znajdują się małe torbiele z płynem po wcześniejszych udarach. - pacjent ma chorobę nerek. - pacjent ma niedoczynność tarczycy (hipotyroidyzm). - u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśni lub miał chorobę mięśni albo wystąpiła ona w rodzinie. - u pacjenta w trakcie wcześniejszego leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi „statynami” lub „fibratami”) wystąpiły dolegliwości dotyczące mięśni. - pacjent przyjmuje obecnie lub w ciągu ostatnich 7 dni przyjmował lek o nazwie kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub w formie zastrzyku. Skojarzenie kwasu fusydowego oraz leku zawierającego ezetymib i atorwastatynę, może prowadzić do poważnych następstw obejmujących problemy z mięśniami (rabdomioliza). - pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu. - pacjent przebył wcześniej chorobę wątroby. - pacjent jest w wieku powyżej 70 lat. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia podczas przyjmowania leku Mizetam. W rzadkich przypadkach, dolegliwości ze strony mięśni mogą być poważne, w tym może nastąpić rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek. Przed przyjęciem leku Mizetam należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa. Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewny), należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem leku Mizetam, ponieważ lekarz będzie musiał wykonać badanie krwi przed rozpoczęciem stosowania tego leku i w miarę możliwości w czasie leczenia, w celu oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z mięśniami. Ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych), zwiększa się w przypadku stosowania pewnych leków stosowanych jednocześnie (patrz punkt 2 „Lek Mizetam a inne leki”). Podczas leczenia lekarz będzie prowadził ścisłą obserwację stanu zdrowia pacjenta, jeśli choruje on na cukrzycę lub istnieje u niego ryzyko rozwoju cukrzycy. Prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy występuje u osób, które mają wysoki poziom cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. Należy poinformować lekarza o wszystkich chorobach, w tym o alergiach. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Mizetam u dzieci i młodzieży. Lek Mizetam a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Mizetam oraz fibratów (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje kilka leków, które mogą zmienić działanie leku Mizetam, lub których działanie może zostać zmienione przez lek Mizetam (patrz punkt 3). Ten rodzaj interakcji może zmniejszać efektywność jednego lub obu leków. Może też zwiększyć ryzyko lub ciężkość działań niepożądanych, w tym istotnego schorzenia uszkadzającego mięśnie, określanego jako „rabdomioliza”, opisana w punkcie 4: • cyklosporyna (lek często stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu). • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, kwas fusydowy, ryfampicyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). • ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). • gemfibrozyl, inne fibraty i pochodne kwasu fibrynowego, kwas nikotynowy, kolestypol, kolestyramina (leki stosowane w regulacji poziomu tłuszczów). • niektóre blokery kanałów wapniowych, stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina, diltiazem. • digoksyna, werapamil, amiodaron (leki regulujące rytm serca). • leki stosowane w leczeniu HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, skojarzenie trypanawiru z rytonawirem (stosowane w leczeniu AIDS). • leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, takie jak telaprewir, boceprewir, połączenie elbaswiru i grazoprewiru, letermovir podawany jednocześnie z cyklosporyną. • w razie konieczności doustnego przyjmowania kwasu fusydowego w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, należy tymczasowo zaprzestać przyjmowania tego leku. Lekarz wskaże, kiedy będzie można bezpiecznie wznowić przyjmowanie leku Mizetam. Stosowanie leku Mizetam jednocześnie z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących rabdomiolizy, patrz punkt 4. • Pozostałe leki wchodzące w interakcje z produktem złożonym: • doustne środki antykoncepcyjne (leki zapobiegające ciąży). • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki). • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów żołądka). • fenazon (lek przeciwbólowy). • leki zobojętniające (środki zawierające glin lub magnez). • warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluinidion (leki stosowane w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów). • kolchicyna (stosowana w leczeniu dny moczanowej). • ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum (lek stosowany w leczeniu depresji). Lek Mizetam z jedzeniem i alkoholem Patrz punkt 3 w celu zapoznania się ze sposobem przyjmowania leku Mizetam. Należy zwrócić uwagę na następujące kwestie: Sok grejpfrutowy Nie należy przekraczać spożycia jednej lub dwóch małych szklanek soku grejpfrutowego dziennie, gdyż większe ilości mogą zmienić działanie leku Mizetam. Alkohol Należy unikać spożywania zbyt dużych ilości alkoholu podczas leczenia tym lekiem. Patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Nie przyjmować leku Mizetam, jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajście w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Nie stosować leku Mizetam przez kobiety w okresie rozrodczym, chyba że stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Mizetam, musi natychmiast przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie poinformować lekarza. Nie należy przyjmować leku Mizetam w okresie karmienia piersią. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Mizetam miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Mizetam. Jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Mizetam zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Lek Mizetam zawiera sód Lek Mizetam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, powinien on przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego w najbliższym szpitalu i zabrać ze sobą opakowanie leku. • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować duże trudności z oddychaniem. • Ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami na skórze, ustach, w okolicach oczu, genitaliów oraz gorączką, wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, szczególnie na dłoniach lub podeszwach stóp, z możliwymi pęcherzami. • Osłabienie, tkliwość, ból, zerwanie mięśni lub czerwono-brązowe zabarwienie moczu oraz w szczególności, jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane rozpadem mięśni. Stan taki może stanowić zagrożenie życia i prowadzić do chorób nerek. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi). Należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to oznaczać zaburzenia wątroby. Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): - zapalenie przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa, - reakcje alergiczne, - zwiększenie stężenia glukozy we krwi, w przypadku cukrzycy należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi, - ból głowy, - nudności, zaparcia, wzdęcia, biegunka, niestrawność, ból brzucha, - ból gardła i (lub) krtani, - ból stawów i (lub) ból rąk lub nóg, ból pleców, bóle mięśni, skurcze mięśni, obrzęk stawów, - zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AlAT i (lub) AspAT, - uczucie zmęczenia, - wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby. Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - obrzęki z powodu reakcji alergicznej, - zmniejszenie stężenia glukozy we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi), - utrata apetytu, przyrost masy ciała, - kaszel, - słabość mięśni, ból karku, ból w klatce piersiowej, - uderzenia gorąca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, - wymioty, odbijanie się, zapalenie trzustki i wątroby, zgaga, zapalenie błony śluzowej żołądka, suchość w jamie ustnej, - zaczerwienienie skóry, pokrzywka, wysypka skórna i swędzenie, wypadanie włosów, - koszmary senne, trudności z zasypianiem, - zawroty głowy, drętwienie, zaburzenia zmysłu smaku, utrata pamięci (amnezja), zaburzenia czucia, - nieostre widzenie, - dzwonienie w uszach, - uczucie ogólnego dyskomfortu, niepokoju lub bólu, - osłabienie, - zwiększona aktywność enzymu wątrobowego gamma-glutamylotransferazy, - obecność białych krwinek w badaniu moczu. Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów): - zmniejszenie liczby płytek krwi, - obrzęk głębszych warstw skóry twarzy, języka, gardła, brzucha, rąk lub nóg (obrzęk naczynioruchowy), - rozległa wysypka tworząca ostro rozgraniczone czerwone plamy lub wysypka z pęcherzami i łuszczącą się skórą, szczególnie wokół ust, nosa, oczu i narządów płciowych z powodu reakcji alergicznej, - zapalenie mięśni szkieletowych, zapalenie ścięgna czasami z zerwaniem ścięgna, słabość mięśni jako objaw utraty włókien mięśniowych, - zaburzenia widzenia, - zażółcenie skóry i białkówek oczu. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - wstrząs anafilaktyczny spowodowany reakcją alergiczną, - utrata słuchu, - niewydolność wątroby, - powiększenie piersi u mężczyzn. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - reakcje alergiczne, w tym wysypka i obrzęk głębszych warstw skóry, - duszność, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamienie żółciowe, - osłabienie fizyczne, utrata siły, utrata tkanki mięśniowej w wyniku działania przeciwciał, - depresja, - miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu), - miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn (leki obniżające stężenie cholesterolu): - trudności w oddychaniu, w tym przewlekły kaszel i (lub) duszność lub gorączka, - cukrzyca: prawdopodobieństwo jej wystąpienia zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >20 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie), - depresja, - zaburzenia funkcji seksualnych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie z zastosowaniem produktu Mizetam jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Produkt Mizetam jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Mizetam. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Miopatia i (lub) rabdomioliza Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (przekraczająca ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (z ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w czasie lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Przed rozpoczęciem leczenia Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu Mizetam pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: - zaburzenia czynności nerek, - niedoczynność tarczycy, - przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, - występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, - występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, - w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, - sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza >5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza >5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Mizetam. • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Mizetam, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. • Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK≤5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Mizetam lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. • Stosowanie produktu leczniczego Mizetam należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego >10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne przyjmowanie z innymi produktami Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Mizetam jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz niektóre inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Mizetam, jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Mizetam. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Mizetam oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu Mizetam nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Mizetam i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Enzymy wątrobowe W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Mizetam. Produkt leczniczy Mizetam należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Niewydolność wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Mizetam u pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem Mizetam jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Mizetam w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Mizetam i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Leki przeciwzakrzepowe W przypadku włączenia produktu Mizetam do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Śródmiąższowa choroba płuc W przypadku niektórych statyn, zwłaszcza w czasie długotrwałego leczenia, zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Mizetam zawiera laktozę Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Produkt leczniczy Mizetam zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Interakcje farmakokinetyczne Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Mizetam Ezetymib Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + ezetymibu glukuronid) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2). Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9-krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w układzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codziennie podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Mizetam u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy Mizetam i cyklosporynę (patrz punkt 4.4). Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mizetam z fibratami nie jest zalecane. Atorwastatyna Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) - co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Mizetam może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Mizetam. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1); dlatego dawka produktu leczniczego Mizetam nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg na dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4). Induktory cytochromu P450 3A4 Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory transportu Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Mizetam oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez jednoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku jednoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Mizetam, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Mizetam, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Mizetam w sytuacji jednoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Mizetam wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ produktu leczniczego Mizetam na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu z ezetymibem i atorwastatyną do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Mizetam jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4). Atorwastatyna Digoksyna: Po kilkukrotnym, jednoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna: W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Podawany jednocześnie produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenie kliniczne# Typranawir 500 mg BID/Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 W przypadkach, w których konieczne jest jednoczesne podawanie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Telaprewir 750 mg podawany co 8 godzin przez 10 dni 20 mg, SD 7,9 Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc. na dobę, stała dawka 10 mg OD przez 28 dni 8,7 Lopinawir 400 mg BID/Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadkach, w których konieczne jest jednoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni 80 mg OD przez 8 dni 4,5 Sakwinawir 400 mg BID/Rytonawir (300 mg BID, od dnia 5. do 7., zwiększenie dawki do 400 mg BID w dniu 8.), od 4. do 18. dnia, 30 min. po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadkach, w których konieczne jest jednoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg. Darunawir 300 mg BID/Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 Fosamprenawir 700 mg BID/Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni 2,3 Letermowir 480 mg OD, 10 dni 20 mg SD 3,29 Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń. Elbaswir 50 mg OD/Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni 10 mg SD 1,95 Dawka dobowa atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg podczas jednoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir czy grazoprewir. Glekaprewir 400 mg OD/Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD 1,37 Nie zaleca się jednoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego z atorwastatyną. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD 1,51 Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka 80 mg SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak specjalnych zaleceń. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotne zwiększenie Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie 40 mg OD przez 8 tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni 10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg OD przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne podanie) 40 mg SD 1,12 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Nie należy przekraczać dawki dobowej 20 mg atorwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z boceprewirem. wartości AUC dla czynnych postaci (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazy HMG- CoA. ** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 godzin po przyjęciu dawki. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania Podawany jednocześnie produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana wartości AUC& Zalecenia kliniczne 80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. 40 mg OD przez 22 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 µg 1,28 1,19 Brak specjalnych zaleceń. 80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni 1,08 Brak specjalnych zaleceń. 10 mgOD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni 0,73 Brak specjalnych zaleceń. 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/Rytonawir 100 mg 0,99 Brak specjalnych zaleceń. & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii). * Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 14 Często: Zapalenia błony śluzowej nosa i gardła Rzadko: Trombocytopenia Często: Reakcje alergiczne Bardzo rzadko: Reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko: Nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy Często: Hiperglikemia Niezbyt często: Hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja Niezbyt często: Zmniejszony apetyt Niezbyt często: Koszmary senne, bezsenność Niezbyt często: Depresja Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy Niezbyt często: Hipoestezja, zaburzenia smaku, amnezja Niezbyt często: Parestezje Rzadko: Neuropatie obwodowe Częstość nieznana: Miastenia Niezbyt często: Niewyraźne widzenie Rzadko: Zaburzenia widzenia Częstość nieznana: Miastenia oczna Niezbyt często: Szumy uszne Bardzo rzadko: Utrata słuchu Często: Ból gardła i krtani, krwawienie z nosa Często: Kaszel Często: Duszność Często: Wzdęcia, biegunka Często: Zaparcia Często: Nudności, niestrawność Niezbyt często: Wymioty, odbijanie Niezbyt często: Zapalenie trzustki Niezbyt często: Ból brzucha Niezbyt często: Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka żołądka 15 Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Rzadko Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Bardzo rzadko Niezbyt często: Bardzo rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Nieznana* Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt Zwiększone stężenia ALAT Niezbyt Często 16 Częstość nieznana: często Częstość nieznana: Niezbyt często * Doświadczenia po wprcozwyandnzoeśnciiuo wdoy cohb rwoątutr o(zb-y l u b bez statyny) Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: • zaburzenia seksualne; • depresja; • pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4); • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.