Flukonazol roztwór do infuzji

Kiedy nie stosować leku Flukonazol ▪ jeśli u pacjenta występuje uczulenie na flukonazol lub inne leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawami mogą być swędzenie, zaczerwienienie skóry lub trudności w oddychaniu. ▪ jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje astemizol, terfenadynę (leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu alergii), ▪ jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje cyzapryd (stosowany w leczeniu zaburzeń żołądka), ▪ jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje pimozyd (stosowany w leczeniu zaburzeń umysłowych), ▪ jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje chinidynę (stosowanej w leczeniu zaburzeń rytmu serca), ▪ jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje erytromycynę (antybiotyk stosowanego w leczeniu zakażeń) Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Flukonazol należy omówić to z lekarzem, ▪ jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek i wątroby, ▪ jeśli u pacjenta stwierdzono choroby serca, w tym występowanie zaburzeń rytmu serca, ▪ jeśli pacjent ma zaburzenia stężenia potasu, wapnia lub magnezu we krwi, ▪ jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie reakcje skórne (swędzenie, zaczerwienienie skóry, a także trudności w oddychaniu). ▪ jeśli u pacjenta wystąpią objawy "niewydolności kory nadnerczy", gdy nadnercza nie produkują wystarczających ilości niektórych hormonów steroidowych, takich jak kortyzol (przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, bóle brzucha). ▪ jeśli zakażenie grzybicze nie ustępuje, konieczne może być zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybicznego. ▪ jeśli u pacjenta po przyjęciu leku Flukonazol kiedykolwiek wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej. U pacjentów leczonych lekiem Flukonazol występowały przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. Drug re action with eosinophilia and systemie symptoms). Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów ciężkich reakcji skórnych opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Flukonazol i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. Flukonazol a inne leki Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu astemizolu, terfenadyny (leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu uczuleń), cyzaprydu (stosowanego w leczeniu zaburzeń żołądka), pimozydu (stosowanego w leczeniu zaburzeń umysłowych), chinidyny (stosowanej w leczeniu zaburzeń rytmu serca ) oraz erytromycyny (antybiotyku stosowanego w leczeniu infekcji) , ponieważ nie wolno ich przyjmować z lekiem Flukonazol (patrz punkt 2 "Kiedy nie stosować leku Flukonazol"). Istnieją również inne leki, które mogą wpływać na działanie leku Flukonazol. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków: ▪ ryfampicyna lub ryfabutyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń), ▪ alfentanyl, fentanyl (leki znieczulające), ▪ amitryptylina, nortryptylina (leki przeciwdepresyjne), ▪ amfoterycyna B, worykonazol (leki przeciwgrzybicze), ▪ leki rozrzedzające krew w celu zapobiegania powstawania skrzepów krwi (warfaryna lub podobne leki), ▪ benzodiazepiny (midazolam, triazolam lub podobne leki), stosowane aby ułatwić zasypianie lub do leczenia stanów lękowych, ▪ karbamazepina, fenytoina (leki stosowane w leczeniu padaczki), ▪ nifedypina, isradypina, amlodypina, felodypina i losartan (leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego), ▪ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus (leki zapobiegające odrzuceniu przeszczepów), ▪ cyklofosfamid, alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna lub podobne leki) stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, ▪ halofantryna (lek stosowany w leczeniu malarii), ▪ statyny (atorwastatyna, symwastatyna i fluwastatyna lub podobne leki) stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu, ▪ metadon (lek przeciwbólowy), ▪ celekoksyb, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak (niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)), ▪ doustne środki antykoncepcyjne, ▪ prednizolon (lek steroidowy), ▪ zydowudyna, znana również jako AZT; sakwinawir (lek stosowany u pacjentów zakażonych wirusem HIV), ▪ leki dla diabetyków, takie jak chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd lub tolbutamid, ▪ teofilina (stosowana w leczeniu astmy), ▪ witamina A (suplement diety). ▪ iwakaftor (stosowany w leczeniu mukowiscydozy) ▪ amiodaron (stosowany do leczenia zaburzeń rytmu serca – arytmii) ▪ hydrochlorotiazyd (lek moczopędny) Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta aktualnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Jeśli pacjentka zamierza zajść w ciążę, zaleca się, aby po przyjęciu pojedynczej dawki flukonazolu, a przed zajściem w ciążę, odczekała tydzień. W razie dłuższych cykli leczenia flukonazolem należy poprozmawiać z lekarzem o konieczności stosowania odpowiedniej antyk oncepcji w trakcie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży, lub stara się o dziecko, nie powinna przyjmować flukonazolu, chyba że lekarz zalecił inaczej. W przypadku zajścia w ciążę podczas przyjmowania tego leku lub w ciągu tygodnia od przyjęcia ostatniej dawki, należy skontaktować się z lekarzem. Flukonazol przyjmowany w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko poronienia. Flukonazol przyjmowany w pierwszym trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi serca, kości i (lub) mięśni. Notowano przypadki dzieci z wadami wrodzonymi czaszki, uszu oraz kości udowej i łokciowej, urodzonych przez matki leczone z powodu kokcydio idomykozy przez co najmniej 3 miesiące dużymi dawkami flukonazolu (400 -800 mg na dobę). Związek miedzy stosowaniem flukonazolu a tymi przypadkami nie jest jasny. Karmienie piersią Po otrzymaniu pojedynczej dawki leku Flukonazol do 200 mg pacjentka może w dalszym ciągu karmić piersią. W przypadku otrzymywania wielokrotnych dawek leku Flukonazol nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek. Flukonazol zawiera sód Flukonazol zawiera 0,154 mmol sodu w każdym 1 ml. Dawkę sodu należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U części pacjentów mogą wystąpić reakcje alergiczne, jednakże ciężkie reakcje alergiczne są rzadkie. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy przerwać stosowanie leku Flukonazol i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną: ▪ rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała powiększenie węzłów chłonnych (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek) ▪ nagły świszczący oddech, trudności z oddychaniem lub uczucie ciężaru w klatce piersiowej; ▪ obrzęk powiek, twarzy lub warg; ▪ swędzenie całego ciała, zaczerwienienie skóry lub pojawienie się czerwonych, swędzących krost, ▪ wysypka na skórze, czasem z pęcherzami, swędzenie ▪ ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka powodująca powstawanie pęcherzy (może również dotyczyć jamy ustnej i języka). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy przerwać stosowanie leku Flukonazol i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Flukonazol może mieć wpływ na wątrobę. Objawy ze strony wątroby obejmują: ▪ uczucie zmęczenia, ▪ utratę apetytu, ▪ wymioty, ▪ zażółcenie skóry lub białkówek ooczu (żółtaczka). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy przerwać stosowanie leku Flukonazol i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Flukonazol może mieć wpływ na nadnercza i poziom hormonów steroidowych przez nie wytwarzanych. Objawy ze strony nadnerczy obejmują: ▪ zmęczenie, ▪ osłabienie mięśni, ▪ utratę apetytu, ▪ spadek masy ciała, ▪ bóle brzucha. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy przerwać stosowanie leku Flukonazol i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Inne działania niepożądane: Często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć najwyżej 1 na 10 pacjentów): ▪ ból głowy; ▪ ból brzucha, biegunka, mdłości, wymioty; ▪ zwiększenie wyników badań czynności wątroby; ▪ wysypka. Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć najwyżej 1 na 100 pacjentów): ▪ zmniejszenie liczby czerwonych krwinek powodujące bladość, osłabienie i duszność, ▪ zmniejszenie apetytu, ▪ bezsenność, senność, ▪ drgawki, zawroty głowy, uczucie wirowania, mrowienie, kłucie lub drętwienie, zmiany smaku, ▪ zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej, ▪ ból mięśni, ▪ uszkodzenie wątroby oraz zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka), ▪ bąble pokrzywkowe, powstawanie pęcherzy (pokrzywka), świąd, zwiększona potliwość, ▪ zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka. Rzadko występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 do 10 na 10 000 pacjentów): ▪ zmniejszenie liczby białych krwinek odpowiedzialnych za ochronę przed zakażeniami oraz komórek krwi odpowiedzialnych za powstrzymanie krwawienia, ▪ czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, których przyczyną może być zmniejszenie liczby płytek krwi lub zmiany dotyczące innych komórek krwi, ▪ zmiany parametrów biochemicznych krwi (duże stężenie cholesterolu, lipidów we krwi), ▪ drżenie, ▪ małe stężenie potasu we krwi, ▪ nieprawidłowy zapis elektrokardiogramu (EKG), zaburzenia tętna i rytmu serca, ▪ uszkodzenie wątroby, ▪ reakcje alergiczne (niekiedy ciężkie), obejmujące rozległą wysypkę pęcherzykową oraz złuszczanie skóry, ciężkie reakcje skórne, opuchliznę ust lub twarzy, ▪ wypadanie włosów. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie terfenadyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol w wielu dawkach 400 mg na dobę lub większych, ze względu na wyniki badania interakcji wielokrotnego podania dawki. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z innymi produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takimi jak cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna jest przec iwwskazane (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlatego nie należy stosować flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. płuc i kryptokokozy skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głęboka grzybica endemiczna Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno -skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Nerki i układ moczowy Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Niewydolność kory nadnerczy Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący występowanie niewydolności kory nadnerczy, co może być rzadko obserwowane także w odniesieniu do flukonazolu. Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana w punkcie 4.5. Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu leczniczego Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową produktu leczniczego, czasem trwania leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po przerwaniu leczenia. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku cięższego uszkodzenia wątroby. Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach świadczących o poważnym oddziaływaniu na wątrobę (znaczna astenia, anoreksja, utrzymujące się nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy niezwłocznie przerwać leczenie oraz skontaktować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Podawanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, jest powiązane z występowaniem wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie. Podczas badań post -marketingowych zgłaszano bardzo rzadko przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczów typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących flukonazol. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Halofantryna Wykazano, że terapeutyczna dawka halofantryny wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu oraz halofantryny (patrz punkt 4.5). Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych skutkujących złuszczaniem naskórka , takich jak zespół Stevensa -Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego rozwinie się wysypka, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów leczonych jednocześnie produktem leczniczym Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml oraz produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5). Kandydoza Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. k rusei i C. Aulis) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość ( C. glabrata ) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybicznego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazolu różnych gatunków z rodzaju Candida. Reakcje skórne Zgłaszano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol sodu w każdym 1 ml. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane Cyzapryd: Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc. Jednoczesne stosowanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna: W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg flukonazolu na dobę nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększa stężenia w surowicy stosowanej jednocześnie terfenadyny. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol: Flukonazol podawany jednocześnie z astemizolem może spowodować zmniejszenie klirensu astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT, a w rzadkich przypadkach częstoskurcz typu torsade de pointes . Równoczesne podawanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane. Pimozyd: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może powodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występujących przypadków częstoskurcz typu torsade de pointes . Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. Chinidyna: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo , jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i w rezultacie doprowadzić do nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne podawanie flukonazolu i erytro mycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane Halofantryna: Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Amiodaron: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może spowodować wydłużenie odstępu QT. Dlatego w przypadku stosowania tych dwóch leków należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku podawania wysokich dawek flukonazolu (800 mg). Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol Ryfampicyna: Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie wartości AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami leczniczymi zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w istotny klinicznie sposób na wchłanianie flukonazolu. Hydrochlorotiazyd: W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym interakcji, podanie wielokrotnych dawek hydrohlorotiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie flukonazol zwiększało stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt ten nie powinien pociągać za sobą zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki. Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych/udokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, podczas stosowania razem z flukonazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 oraz CYP3A4. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych i dokładnie monitorować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl: W trakcie jednoczesnego leczenia flukonazolem (400 mg) oraz dożylnym alfentanylem (20 µg/kg mc.) u zdrowych ochotników, wartość AUC 10 alfentanylu wzrastała 2-krotnie, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina i nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B : Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfo terycyny B u zakażonych myszy z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu produktów leczniczych w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe: Po wprowadzeniu leku na rynek, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, u pacjentów otrzymujących flukonazol razem z warfaryną obserwowano krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przewodu pokarmowego, krew w moczu oraz smoliste stolce) w powiązaniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy ulegał dwukrotnemu wydłużeniu, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu war faryny przez izoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu z flukonazolem należy kontrolować czas protrombinowy. Konieczna może być modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego. Benzodiazepiny (k rótko działające) , np. midazolam, triazolam : Po doustnym podaniu midazolamu, flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał jego wpływ na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz doustnego midazolamu w dawce 7,5 mg zwiększało wartość AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- oraz 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę podawany jednocześnie z 0,25 mg doustnego triazolamu zwiększał wartość AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwana odpowiednio 4,4 - oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin u pacjentów leczonych flukonazolem, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe monitorowanie pacjenta. Karbamazepina: Notowano zwiększenie stężenia karbam azepiny w surowicy o 30% podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i karbamazepiny z powodu działania hamującego na metabolizm karbamazepiny . Istnieje ryzyko wystąpienia zatrucia karbamazepiną. Może zachodzić konieczność indywidualnego dostosowania dawki karbamazepiny na podstawie oznaczeń jej stężenia i działania. Antagoniści kanałów wapniowych : Niektóre produkty lecznicze z grupy antagonistów kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb: Podczas jednoczesnej terapii flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) wartości stężenia maksymalnego w osoczu i AUC wzrosły odpowiednio o 68% i 134% . U pacjentów leczonych flukonazolem, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid: Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli produkty lecznicze stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl: Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol w stopniu znacznym opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem potencjalnego ryzyka związanego z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG CoA : Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoc zesnego podawania azolowych leków przeciwgrzybiczych i inhibitorów reduktazy HMG CoA, metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak at orwastatyna i symwastatyna lub przez CYP2C9, takich jak fluwastatyna . W przypadku konieczności równoczesnego stosowania, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rozpadu mięśni (rabdomioliza), należy zwrócić uwagę na objawy miopatii i rozpadu mięśni (ból mięśni, utratę siły, osłabienie) oraz na wartości kinazy kreatynowej (CK). Należy niezwłocznie odstawić inhibitory reduktazy HMG CoA w przypadku wyraźnego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub rozpoznania lub podejrzewania miopatii lub rozpadu mięśni. Leki immunosupresyine (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus oraz takrolimus) Cvklosporyna: Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8 -krotny wzrost wartości AUC cyklosporyny. Ta kombinacja może być stosowana przez obniżenie dawki cyklosporyny, w zależności od jej stężenia. Ewerolimus: Pomimo braku badań in vivo i in vitro, flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez hamowanie CYP3A4. Syrolimus: Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu najprawdopodobniej na skutek hamowania metabolizmu syrolimusu przez CYP3A4 i P -glikoproteinę. Kombinacja tych leków może być stosowana po indywidualnym dostosowaniu d awki syrolimusu uzależnionym od wyników pomiarów i działania. Takrolimus: Flukonazol może nawet pięciokrotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie podawanego doustnie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan: Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E -31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny -II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon: Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne : Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu w porównaniu do podawania samego flurbiprofenu. Podobnie, Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] wzrosły o odpowiednio 15% i 82% po podawaniu flukonazolu jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg) w porównaniu do podawania jedynie racemicznego ibuprofenu. Chociaż nie przeprowadzono w tym przypadku dokładniejszych badań, flukonazol może zwiększać ekspozycję układową na inne NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zalecane jest częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych i toksyczności powiązanych z NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki NLPZ. Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje wzrost wartości AUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz wartości C min o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy kontrolować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon: Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia wartości AUC ryfabutyny nawet o 80%. Odnotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50%, zaś Cmax o około 55% ze względu na hamowanie metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 i hamowanie P -glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być wyraźniejsze. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru. Pochodne s ulfonylomocznika: Flukonazol przedłużył okres półtrwania w surowicy podawanych jednocześnie doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu, tolbutamidu) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika podczas jednoczesnego stosowania. Teofilina: W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio dostosować. Alkaloidy barwinka : Chociaż nie było prowadzonych w tym kierunku badań , flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, która występuje prawdopodobnie ze względu na hamujący wpływ na CYP3A4. Witamina A: Na podstawie analizy doniesienia dotyczącego jednego pacjenta otrzymującego leczenie skojarzone kwasem całkowicie trans-retinowym (ATRA, forma kwasowa witaminy A) i flukonazolem, donoszono o pojawieniu się działań niepożądanych związanych z OUN w postaci rzekomego guza mózgu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia flukonazolem. Połączenie to może być stosowane, ale należy pamiętać o możliwości występowania działań niepożądanych związanych z OUN. Worykonazol (inhibitor izoenzymów CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A4) : Jednoczesne doustne podawanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost wartości C max oraz AUC worykonazolu odpowiednio o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono zmniejszonej dawki oraz częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które pozwoliłaby wyeliminować powyższy efekt. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem w przypadku, gdy jest on stosowany po podaniu flukonazolu. Zydowudyna: Flukonazol zwiększa wartości C max i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba pr odukty lecznicze jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna: W otwartym, randomizowanym, potrójnie krzyżowym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ doustnej pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę doustnej pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne : Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała wartość AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Ta k więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Iwakaftor Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją wzmacniającą działanie białka CFTR (błonowego regulatora przewodnictwa ), zwiększyło 3 -krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9 -krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. U pacjentów leczonych flukonazolem notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania produktu leczniczego Flukonazol roztwór do infuzji 2 mg/ml obserwowano i zgłaszano następujące działania niepożądane z następującą częstością ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13 Niezbyt często: niedokrwistość Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia Rzadko: anafilaksja Niezbyt często: zmniejszenie apetytu Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia Niezbyt często: senność, bezsenność Często: ból głowy Niezbyt często: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku Rzadko: drżenia Niezbyt często: zawroty głowy Rzadko: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Często: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności Niezbyt często: zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Często: zwiększenie poziomu aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: cholestaza (patrz punkt 4.4), żółtaczka (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.4) Rzadko: niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4), zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4), uszkodzenie komórek wątroby (patrz punkt 4.4) 14 Często: wysypka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: wysypka polekowa (patrz punkt 4.4)*, pokrzywka (patrz punkt 4.4), świąd, zwiększona potliwość Rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (patrz punkt 4.4), zespół Stevensa- Johnsona (patrz punkt 4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Częstość nieznana: reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Niezbyt często: ból mięśni Niezbyt często: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka * w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji Dzieci i młodzież Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są porównywalne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.