Fluconazin

Kiedy nie stosować leku Fluconazin: – jeśli pacjent ma uczulenie na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); – jeśli pacjent ma uczulenie na inne leki tzw. pochodne azolowe; – podczas leczenia terfenadyną, pimozydem, astemizolem, cyzaprydem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Fluconazin należy omówić to z lekarzem: Jeśli u pacjenta po zastosowaniu leku Fluconazin kiedykolwiek wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej. U pacjentów leczonych lekiem Fluconazin występowały przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia 2/8 and systemic symptoms). Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów ciężkich reakcji skórnych opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Fluconazin i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. U niektórych osób, zwłaszcza cierpiących na poważne choroby, takie jak AIDS albo na schorzenia nowotworowe, a także u osób, u których występują nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby, dla ograniczenia ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcjonowania wątroby konieczna jest regularna kontrola stanu tego narządu, a w przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby lekarz podejmie decyzję o przerwaniu podawania flukonazolu. Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano wystąpienie zmian skórnych (tzw. zespołu Stevensa-Johnsona - odmiany rumienia wielopostaciowego i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka - tzw. zespołu Lyella). Chorzy na AIDS są bardziej podatni na wystąpienie odczynów skórnych podczas terapii różnymi lekami. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem chorych na grzybicę powierzchniową pojawi się wysypka, lekarz podejmie decyzję o przerwaniu podawania flukonazolu. Jeśli podczas leczenia flukonazolem chorych na kandydozy układowe lub ich postacie inwazyjne pojawi się wysypka, można kontynuować leczenie flukonazolem, pod warunkiem regularnego kontrolowania stanu chorego. W przypadku wystąpienia zmian pęcherzykowych lub rumienia wielopostaciowego lekarz podejmie decyzję o przerwaniu podawania flukonazolu. Jeśli zakażenie grzybicze nie ustępuje, konieczne może być zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego. Zanotowano również rzadkie przypadki anafilaksji (patrz pkt. 4. ,,Możliwe działania niepożądane”). Leczenie flukonazolem może rzadko prowadzić do wystąpienia zmian w zapisie EKG (tzw. wydłużenia odcinka QT) lub nawet do pojawienia się bardzo poważnych zaburzeń rytmu pracy serca (tzw. wielokształtnego częstoskurczu komorowego - „Torsade de pointes”). Podawanie flukonazolu może sprzyjać wystąpieniu arytmii w przypadkach: – wrodzonego lub udokumentowanego wydłużenia tzw. odcinka QT w zapisie EKG; – tzw. kardiomiopatii (zwłaszcza u chorych z niewydolnością serca); – tzw. rzadkoskurczu zatokowego; – innych zaburzeń rytmu serca; – równoczesnego podawania innych leków wydłużających tzw. odcinek QT w zapisie EKG; – tzw. zaburzeń elektrolitowych (obniżenia stężenia we krwi potasu, magnezu, wapnia). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest odpowiednia korekta dawkowania flukonazolu (patrz pkt 3. „Jak stosować lek Fluconazin”). Dzieci Patrz pkt 3. „Jak stosować lek Fluconazin”. Lek Fluconazin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. U pacjentów leczonych równocześnie flukonazolem i innymi lekami może być konieczna odpowiednia korekta dawkowania stosowanych leków lub zmiana dotychczasowego sposobu leczenia, a niekiedy nawet przerwanie podawania jednego z leków. Decyzję o wprowadzeniu odpowiedniej zmiany terapii podejmuje wyłącznie lekarz po uprzedniej szczegółowej ocenie stanu pacjenta. Wiadomo, że zwiększenie dawki flukonazolu jest niekiedy konieczne u pacjentów leczonych ryfampicyną. Zmniejszenie dawkowania flukonazolu może być niekiedy konieczne u pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem. Flukonazol nasila działanie niektórych leków uspokajających - tzw. krótkodziałających benzodiazepin (np. midazolamu), dlatego konieczna jest odpowiednia korekta dawkowania oraz kontrola stanu pacjenta. Flukonazol nasila działanie leków przeciwzakrzepowych, co może doprowadzić do wystąpienia krwawień (sińców, krwawień z nosa, z przewodu pokarmowego, krwiomoczu i smołowatych 3/8 stolców). Dlatego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny i flukonazol, lekarz powinien zalecić ścisłą kontrolę parametrów określających stan układu krzepnięcia krwi (tzw. Czasu protrombinowego). Chorym na cukrzycę można podawać flukonazol razem z doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi (tzw. Pochodnymi sulfonylomocznika: chlorpropamidem, glibenklamidem, glipizydem, tolbutamidem), jednak należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia epizodów tzw. Hipoglikemii. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie fenytoiny i flukonazolu, należy kontrolować jej stężenie we krwi, a dawkę skorygować tak, by uzyskać wymaganą skuteczność leczenia. Przyjmowanie flukonazolu prawdopodobnie nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Podawanie flukonazolu nie wpływa na aktywność hormonów steroidowych u kobiet, a jedynie w nieistotnym stopniu zmienia ich aktywność u mężczyzn. U pacjentów po transplantacji nerek otrzymujących cyklosporynę i flukonazol zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Jednakże flukonazol nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi pacjentów po przeszczepie szpiku. Stan pacjentów przyjmujących flukonazol oraz wysokie dawki teofiliny (lub pacjentów narażonych na wystąpienie toksycznego działania teofiliny), powinien być dokładnie kontrolowany, a w razie potrzeby lekarz powinien zalecić odpowiednie zmodyfikowanie prowadzonego leczenia. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych zaburzeń czynności skurczowej serca (wydłużenia tzw. Odstępu QT w zapisie EKG, kołatania serca, tachykardii, zawrotów głowy i bólu w klatce piersiowej) wynikających z nasilenia działania terfenedyny u pacjentów przyjmujących flukonazol, nie zaleca się równoczesnego leczenia terfenadyną i flukonazolem. Podobnie, ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca, włącznie z tzw. „Torsade de pointes”, nie należy równocześnie przyjmować cyzaprydu i flukonazolu. Ponieważ flukonazol podwyższa stężenie zydowudyny we krwi, co zwiększa możliwość wystąpienia jej działań niepożądanych, lekarz powinien kontrolować stan chorych poddanych takiemu leczeniu. Flukonazol podwyższa stężenie ryfabutyny we krwi, dlatego stan chorych leczonych ryfabutyną i flukonazolem powinien być kontrolowany. Podobnie, ponieważ flukonazol podwyższa stężenie takrolimusu we krwi, ze względu na możliwość uszkodzenia nerek, stan chorych poddanych takiemu leczeniu powinien być kontrolowany. Niektóre leki podlegają przemianom w organizmie przy wykorzystaniu tych samych układów enzymów, jakie odpowiedzialne są za metabolizm flukonazolu. Dlatego w pewnych przypadkach równoczesne podanie flukonazolu i niektórych leków może zmniejszyć bezpieczeństwo prowadzonego leczenia albo ujawnić niepożądane działania zastosowanych leków, co ma szczególne znaczenie w przypadku stosowania leków wpływających na rytm pracy serca np. mogących zwiększać tzw. odstęp QT w zapisie EKG, albo zmieniać skuteczność leczenia flukonazolem. Podczas stosowania flukonazolu u chorych otrzymujących równocześnie astemizol lub inne leki metabolizowane przy udziale układu cytochromu P-450, konieczna jest dokładna kontrola stanu pacjentów. Podawanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi lub podczas naświetlań przed transplantacją szpiku, praktycznie nie wpływa na wchłanianie flukonazolu. Stosowanie leku Fluconazin z jedzeniem i piciem Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie flukonazolu. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, nie powinna przyjmować leku Fluconazin, chyba że lekarz zalecił inaczej. Jeśli pacjentka zamierza zajść w ciążę, zaleca się, aby po przyjęciu pojedynczej dawki flukonazolu, a przed zajściem w ciążę, odczekała tydzień. W razie dłuższych cykli leczenia flukonazolem należy porozmawiać z lekarzem o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. 4/8 Flukonazol przyjmowany w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko poronienia. Flukonazol przyjmowany w pierwszym trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi serca, kości i (lub) mięśni. Notowano przypadki dzieci z wadami wrodzonymi czaszki, uszu oraz kości udowej i łokciowej, urodzonych przez matki leczone z powodu kokcydioidomykozy przez co najmniej 3 miesiące dużymi dawkami flukonazolu (400–800 mg na dobę). Związek między stosowaniem flukonazolu a tymi przypadkami nie jest jasny. Nie należy podawać flukonazolu kobietom ciężarnym lub kobietom w wieku rozrodczym niestosującym skutecznej antykoncepcji. Lek przenika do mleka kobiecego w stężeniach niższych od stężeń w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po przyjęciu pojedynczej dawki 40 ml syropu (tj. 200 mg flukonazolu) na dobę lub mniejszej (patrz pkt. 3. ,,Jak stosować lek Fluconazin”). Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielokrotnym flukonazolu lub wysokich jego dawek. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek nie ma wpływu lub w sposób nieistotny wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Fluconazin zawiera maltitol Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna 2,3 kcal/g maltitolu. Lek Fluconazin zawiera sodu benzoesan (E 211) Lek zawiera 1,808 mg sodu benzoesanu w 1 ml syropu. Lek Fluconazin zawiera glikol propylenowy (E 1520) Lek zawiera 60,797 mg glikolu propylenowego w 1 ml syropu. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie powinni przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów. Lek Fluconazin zawiera etanol Ten lek zawiera 0,361 mg etanolu w każdym ml syropu. Ilość alkoholu w 5 ml syropu jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Lek Fluconazin zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 5 ml syropu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Flukonazol jest zwykle dobrze tolerowany. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy przerwać stosowanie leku Fluconazin i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną: • rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększenie węzłów chłonnych (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek), • nagłe trudności z oddychaniem, mową lub połykaniem, Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dziennej dawki zalecanej dla pacjenta z niewydolnością nerek • 50 100 % (bez zmian) ≤ 50 (bez dializy) 50 % (obniżyć o połowę) Pacjenci regularnie hemodializowani 100 % (bez zmian) po każdej dializie 7/8 • świąd warg, języka, twarzy i szyi, • silne zawroty głowy lub omdlenia, • swędząca wysypka lub pęcherze na skórze, z towarzyszącym bólem jamy ustnej lub narządów płciowych. Pozostałe działania niepożądane: • bóle głowy, zawroty głowy, napady padaczkowe, zaburzenia smaku, • wpływ uszkadzający na wątrobę, rzadko przypadki śmierci oraz zmiana wyników badań laboratoryjnych krwi (zwiększenie aktywności enzymów: alkalicznej fosfatazy, dehydrogenazy asparaginowej, dehydrogenazy alaninowej i podwyższone stężenie bilirubiny), przypadki niewydolności wątroby, zapalenie wątroby, martwica wątroby, żółtaczka, • wysypka, wypadanie włosów, nadmierne złuszczanie skóry włącznie z tzw. zespołem Stevensa- Johnsona oraz martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (tzw. zespołem Lyella), • dyspepsja, wymioty, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, mdłości. U niektórych osób, zwłaszcza u cierpiących na poważne choroby, takie jak AIDS albo na choroby nowotworowe, odnotowano przypadki wystąpienia zmian wartości parametrów charakteryzujących funkcjonowanie wątroby, nerek oraz wyników badań hematologicznych i biochemicznych, • zmiany liczby białych krwinek i płytek krwi (leukopenia z neutropenią i agranulocytozą, trombocytopenia), • tzw. anafilaksja (włącznie z obrzękiem naczyniowo-ruchowym, obrzękiem twarzy, świądem), pokrzywka, • wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów oraz obniżenie stężenia potasu we krwi, • zaburzenia rytmu serca (wydłużenie tzw. odstępu QT, wielokształtny częstoskurcz komorowy tzw. „Torsade de pointes”). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Nadwrażliwość na inne pochodne azolowe. • Jednoczesne przyjmowanie terfenadyny, pimozydu, astemizolu, cyzaprydu (patrz pkt. 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).

U niektórych osób, zwłaszcza u cierpiących na poważne choroby, takie jak AIDS albo na schorzenia nowotworowe, odnotowano przypadki wystąpienia zmian wartości parametrów charakteryzujących funkcjonowanie wątroby, nerek oraz wskaźników hematologicznych i biochemicznych, jednak ich znaczenie kliniczne i związek z podawaniem flukonazolu pozostają niejasne. Bardzo rzadko, u osób zmarłych w wyniku poważnych chorób, które otrzymywały wielokrotne dawki flukonazolu, obserwowano podczas badań pośmiertnych objawy działania hepatotoksycznego włącznie z martwicą wątroby. Jednakże osoby te otrzymywały równocześnie wiele różnych leków, które mogły działać hepatotoksycznie, i (lub) cierpiały na schorzenia, w wyniku których mogła wystąpić martwica wątroby. Nie zauważono związku pomiędzy wystąpieniem przypadków działania hepatotoksycznego, a wielkością dawki dobowej flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią lub wiekiem pacjentów. Zauważone efekty hepatotoksyczne zwykle przemijały po przerwaniu podawania flukonazolu. Dla ograniczenia ryzyka wystąpienia poważniejszych zaburzeń funkcjonowania wątroby u chorych otrzymujących flukonazol, u których stwierdza się nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby, konieczna jest regularna kontrola parametrów biochemicznych charakteryzujących stan tego narządu, a w przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy przerwać podawanie flukonazolu. Reakcje skórne Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano wystąpienie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (odmiana rumienia wielopostaciowego) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka 4/12 (zespół Lyella). Chorzy na AIDS są bardziej podatni na wystąpienie odczynów skórnych podczas terapii różnymi lekami. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem chorych na grzybicę powierzchniową pojawi się wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeśli podczas leczenia flukonazolem chorych na kandydozy układowe lub ich postacie inwazyjne pojawi się wysypka, można kontynuować leczenie flukonazolem, pod warunkiem regularnego kontrolowania stanu chorego. W przypadku wystąpienia zmian pęcherzykowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Kandydoza Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazolu różnych gatunków z rodzaju Candida. Zanotowano również rzadkie przypadki anafilaksji po podaniu pochodnych azoli. Leczenie niektórymi pochodnymi azoli, w tym flukonazolem, może rzadko prowadzić do wydłużenia odcinka QT lub nawet do pojawienia się wielokształtnego częstoskurczu komorowego (tzw. „Torsade de pointes”). Mimo, że związek leczenia flukonazolem i wystąpienia przypadków wydłużenia odcinka QT nie jest całkowicie jednoznaczny, można oczekiwać, że podawanie pochodnych azoli może sprzyjać wystąpieniu arytmii w przypadkach: – wrodzonego lub udokumentowanego wydłużenia odcinka QT; – kardiomiopatii, zwłaszcza u chorych z niewydolnością serca; – rzadkoskurczu zatokowego; – zaburzeń rytmu serca; – równoczesnego podawania leków nie metabolizowanych przez układ CYP3A4 cytochromu P-450, lecz wydłużających odcinek QT; – zaburzeń elektrolitowych, takich jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia (patrz pkt. 4.5 „Interakcje z produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Maltitol Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt leczniczy może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna 2,3 kcal/g maltitolu. Glikol propylenowy (E 1520) Produkt leczniczy zawiera 60,797 mg glikolu propylenowego w każdym ml syropu. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. 5/12 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie powinni przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów. Etanol Produkt leczniczy zawiera 0,361 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml syropu. Ilość alkoholu w 5 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 5 ml syropu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Poznano następujące interakcje związane z wielokrotnym przyjmowaniem flukonazolu, wpływ jednorazowej dawki 150 mg flukonazolu nie był jeszcze oceniany. Ryfampicyna Równoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powoduje obniżenie o 25% wartości AUC i skrócenie o 20% czasu półtrwania flukonazolu. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu podawanej pacjentom otrzymującym ryfampicinę. Hydrochlorotiazyd Podczas badania interakcji farmakokinetycznych podawane zdrowym ochotnikom wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu powodowały wzrost stężenia flukonazolu w osoczu krwi o 40%. Leki przeciwzakrzepowe Flukonazolu zdrowych mężczyzn powodował wydłużenie czasu protrombinowego (12%) po podaniu warfaryny. Po wprowadzeniu flukonazolu do sprzedaży, podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, odnotowano zdarzające się krwawienia (sińce, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowate stolce) związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u chorych otrzymujących flukonazol równocześnie z warfaryną. Należy ściśle monitorować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające) Po doustnym podaniu midazolamu, flukonazol wywołuje znaczny wzrost stężenia midazolamu i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Taki efekt dotyczący midazolamu jest słabszy po doustnym podaniu flukonazolu, niż jeśli flukonazol podano dożylnie. Jeżeli jest konieczne równoczesne leczenie benzodiazepinami chorych otrzymujących flukonazol, należy rozważyć obniżenie dawki benzodiazepiny i odpowiednie kontrolowanie stanu pacjenta. Pochodne sulfonylomocznika Wykazano, że flukonazolu zdrowych ochotników przedłuża okres półtrwania w surowicy krwi równocześnie podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Flukonazol i podawane doustnie pochodne sulfonylomocznika mogą być stosowane u chorych na cukrzycę, jednak należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia epizodów hipoglikemii. Fenytoina Równoczesne podawanie flukonazolu i fenytoiny może w istotnym klinicznie stopniu zwiększać stężenie fenytoiny. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie obu leków, należy kontrolować stężenie fenytoiny i jej dawkę dostosować tak, by uzyskać poziom terapeutyczny. 6/12 Doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące podawania doustnych środków antykoncepcyjnych podczas przyjmowania wielokrotnych dawek flukonazolu. Podawanie 50 mg flukonazolu nie powodowało zmiany aktywności którychkolwiek hormonów, podczas gdy dawka dobowa 200 mg powodowała wzrost wartości AUC dla etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc nie jest prawdopodobne, by wielokrotne przyjmowanie takich dawek flukonazolu wywierało wpływ na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. U osób przyjmujących flukonazol w dobowej dawce 300 mg przez tydzień stwierdzono wzrost wartość AUC dla etynyloestradiolu i noretyndronu odpowiednio o 24% i 13%. Endogenne steroidy Podawanie 50 mg flukonazolu na dobę nie zmienia stężenia endogennych steroidów u kobiet: dobowe dawki 200-400 mg wpływają w nieistotnym klinicznie stopniu na stężenie endogennych steroidów lub na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych mężczyzn ochotników. Cyklosporyna Podczas badania kinetycznego wykonanego u pacjentów po transplantacji nerek otrzymujących flukonazol w dawce dobowej 200 mg, stwierdzono powolny wzrost stężenia cyklosporyny. Jednakże podczas innego badania, w czasie którego wielokrotnie podawano dawkę dobową 100 mg, flukonazol nie wpływał na stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie szpiku. U pacjentów otrzymujących flukonazol zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny w osoczu krwi. Teofilina Podczas kontrolowanych placebo badań interakcji, podawanie 200 mg flukonazolu przez 14 dni wywoływało obniżenie średnich wartości klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. Stan pacjentów otrzymujących wysokie dawki teofiliny lub narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznego działania teofiliny, jeśli przyjmują flukonazol, powinien być kontrolowany w celu ujawnienia objawów działania toksycznego teofiliny, a prowadzone leczenie należy odpowiednio zmodyfikować, jeśli pojawią się objawy działania toksycznego. Terfenadyna Przeprowadzono badania interakcji w związku z występowaniem poważnych zaburzeń rytmu wynikających z wydłużenia odstępu QT u pacjentów otrzymujących równocześnie z terfenadyną przeciwgrzybicze azole. Podczas jednego z badań z użyciem dawki dobowej 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QT. Inne badania, w których stosowano dawki dobowe 400 i 800 mg flukonazolu dowiodły, że flukonazol podawany wielokrotnie w dawkach dobowych 400 mg lub wyższych, w sposób znaczący zwiększa stężenie w osoczu krwi równocześnie przyjmowanej terfenadyny. Ponadto, sporadycznie były zgłaszane przypadki kołatania serca, tachykardii, zawrotów głowy i występowania bólu w klatce piersiowej u pacjentów otrzymujących równocześnie flukonazol i terfenadynę, jednak związek faktu wystąpienia opisywanych działań niepożądanych ze stosowanym leczeniem lub prowadzonym postępowaniem medycznym jest niejasny. Z powodu możliwości wystąpienia tej poważnej interakcji, nie zaleca się równoczesnego leczenia terfenadyną i flukonazolem (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Cyzapryd U pacjentów przyjmujących równocześnie cyzapryd i flukonazol stwierdzono przypadki zaburzeń serca włącznie z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (tzw. „Torsade de pointes”). Wyniki kontrolowanego badania dowiodły, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg i cyzaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. W większości tych przypadków pacjenci okazali się predysponowani do wystąpienia arytmii lub cierpieli na poważne schorzenia, dlatego związek pomiędzy występowaniem opisanych przypadków a możliwą interakcją flukonazol – cyzapryd jest niejasny. Dlatego przeciwwskazane jest równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). 7/12 Zydowudyna Wyniki dwóch badań kinetycznych wskazują, że podczas równoległego stosowania flukonazolu stężenie zydowudyny wzrasta, co najprawdopodobniej wynika ze zmniejszonego powstawania jej głównego metabolitu. Jedno badanie dotyczyło określania stężenia zydowudyny u chorych na AIDS lub ARC, przed lub podczas 15 dni podawania flukonazolu w dawce dobowej 200 mg. Wykazano znaczący wzrost wartości AUC zydowudyny (20%). Podczas drugiego badania (randomizowanego, krzyżowego, wykonanego na dwóch grupach i w dwóch terminach), oceniano stężenie zydowudyny u osób zakażonych wirusem HIV. Dwukrotnie, w odstępie 21 dni, przez kolejnych 7 dni podawano 200 mg zydowudyny co 8 godzin, albo 200 mg zydowudyny co 8 godzin łącznie z 400 mg flukonazolu na dobę. Podczas równoczesnego podawania flukonazolu wartość AUC dla zydowudyny znacząco wzrosła (74%). Ze względu na możliwość wystąpienia w takich przypadkach działań niepożądanych związanych z leczeniem zydowudyną należy nadzorować stan chorych poddanych takiemu leczeniu. Ryfabutyna Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i ryfabutyny prowadzi do wzrostu stężenia ryfabutyny w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków zapalenia błony naczyniowej oka u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i ryfabutyną. Stan pacjentów otrzymujących ryfabutynę i flukonazol powinien być starannie kontrolowany. Takrolimus Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i takrolimusu, prowadzi do wzrostu stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków działania nefrotoksycznego u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i takrolimusem. Stan pacjentów otrzymujących takrolimus i flukonazol powinien być starannie kontrolowany. Stosowanie flukonazolu u chorych otrzymujących równocześnie astemizol lub inne leki metabolizowane przy udziale układu cytochromu P 450, może być związane ze wzrostem ich stężenia w osoczu krwi. Przy braku wystarczających danych, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego leczenia flukonazolem. Jest to szczególnie ważne w przypadku leków mogących zwiększać odstęp QT. Stan pacjentów powinien być skrupulatnie kontrolowany. Badania interakcji wykazały, że doustne podawanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi lub podczas naświetlań przed transplantacją szpiku, nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Lekarz powinien pamiętać, że badania interakcji międzylekowych dotyczące innych leków nie zostały wykonane, jednak interakcje takie mogą wystąpić.

Flukonazol jest zwykle dobrze tolerowany. U pacjentów leczonych flukonazolem notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić następujące objawy niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, mdłości. U niektórych osób, zwłaszcza u cierpiących na poważne choroby, takie jak AIDS albo na choroby nowotworowe, odnotowano przypadki wystąpienia zmian wartości parametrów charakteryzujących funkcjonowanie wątroby, nerek oraz wyników badań hematologicznych i biochemicznych, jednak ich znaczenie kliniczne i związek z podawaniem flukonazolu pozostają niejasne (patrz punkt. 4.4 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: przypadki niewydolności wątroby, zapalenie wątroby, martwica wątroby, żółtaczka, działanie hepatotoksyczne, rzadko przypadki śmierci oraz zwiększenie aktywności alkalicznej fosfatazy, dehydrogenazy asparaginowej, dehydrogenazy alaninowej, podwyższone stężenie bilirubiny. Zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy, zawroty głowy, napady padaczkowe, zaburzenia smaku. 9/12 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, wypadanie włosów, nadmierne złuszczanie skóry włącznie z zespołem Stevensa-Johnsona oraz martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (zespołem Lyella); reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – częstość nieznana. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia z neutropenią i agranulocytozą, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja (włącznie z obrzękiem naczyniowo-ruchowym, obrzękiem twarzy, świądem), pokrzywka. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej objawów ciężkiej reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala: – nagłe trudności z oddychaniem, mową lub połykaniem, – świąd warg, języka, twarzy i szyi, – silne zawroty głowy lub omdlenia, – swędząca wysypka lub pęcherze na skórze, z towarzyszącym bólem jamy ustnej lub narządów płciowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia. Zaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT, z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (tzw. „Torsade de pointes”) - patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.