Eltrombopag Viatris Pharma

Kiedy nie stosować leku Eltrombopag Viatris Pharma • jeśli pacjent ma uczulenie na eltrombopag lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6 pod „Co zawiera lek Eltrombopag Viatris Pharma”). ➔ Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli pacjent uważa, że występuje u niego opisany powyżej stan. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma należy omówić to z lekarzem: • jeśli pacjent ma chorą wątrobę. Osoby z małą liczbą płytek krwi, a także zaawansowaną (długotrwałą) chorobą wątroby podlegają większemu ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, w tym zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby i zakrzepów krwi. Jeśli lekarz uzna, że korzyści z przyjmowania leku Eltrombopag Viatris Pharma przewyższają ryzyko, pacjent będzie ściśle monitorowany podczas leczenia; • jeśli u pacjenta istnieje ryzyko zakrzepów w żyłach lub tętnicach, lub jeśli w rodzinie występowały przypadki zakrzepów. Ryzyko zakrzepów może być zwiększone: - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku - jeśli pacjent był unieruchomiony przez dłuższy czas - jeśli pacjent ma nowotwór - jeśli pacjentka stosuje tabletki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą - jeśli pacjent w ostatnim czasie był poddany zabiegowi chirurgicznemu lub przeszedł uraz - jeśli pacjent ma znaczną nadwagę (otyłość) - jeśli pacjent pali tytoń - jeśli pacjent ma zaawansowaną przewlekłą chorobę wątroby ➔ Należy poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia, jeśli którykolwiek z powyższych stanów występuje u pacjenta. Nie należy przyjmować leku Eltrombopag Viatris Pharma, chyba że lekarz uzna, że spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem zakrzepów. • jeśli pacjent ma zaćmę (zmętnienie soczewki oka) • jeśli pacjent ma inne choroby krwi, takie jak zespół mielodysplastyczny (ang. Myelodysplastic Syndrome, MDS). Przed rozpoczęciem stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma, lekarz przeprowadzi badania w celu wykluczenia tej choroby. Jeśli pacjent ma MDS i przyjmuje Eltrombopag Viatris Pharma, MDS może się nasilić. ➔ Należy poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta. Badanie okulistyczne Lekarz zaleci kontrolę w celu wykrycia zaćmy. Jeśli pacjent nie przechodzi rutynowych badań okulistycznych, lekarz powinien zlecić regularne badania. Badane może być także wystąpienie jakichkolwiek krwawień w siatkówce (warstwa komórek światłoczułych umiejscowiona z tyłu oka) lub w jej pobliżu. Konieczne będzie wykonywanie regularnych badań Przed rozpoczęciem stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma lekarz przeprowadzi badania krwi w celu oceny komórek krwi, w tym płytek krwi. Podczas stosowania leku, badania te będą powtarzane co pewien czas. Badania krwi oceniające czynność wątroby Lek Eltrombopag Viatris Pharma może być przyczyną wyników badań krwi mogących świadczyć o uszkodzeniu wątroby - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, w szczególności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej oraz stężenia bilirubiny. Jeśli pacjent stosuje leczenie oparte na interferonie jednocześnie z lekiem Eltrombopag Viatris Pharma w leczeniu małej ilości płytek krwi związanej z zapaleniem wątroby typu C, niektóre choroby wątroby mogą ulec nasileniu. Przed rozpoczęciem stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma i co pewien czas w trakcie leczenia będą przeprowadzane u pacjenta badania krwi oceniające czynność wątroby. Może być konieczne przerwanie stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma, jeśli ilość tych substancji zwiększy się do zbyt dużych wartości lub jeśli wystąpią inne objawy uszkodzenia wątroby. ➔ Należy zapoznać się z informacjami w punkcie 4 tej ulotki „Zaburzenia wątroby”. Badanie liczby płytek krwi Jeśli pacjent przerwie stosowanie leku Eltrombopag Viatris Pharma, liczba płytek krwi może się ponownie zmniejszyć w ciągu kilku dni. Liczba płytek krwi będzie kontrolowana, a lekarz prowadzący omówi z pacjentem odpowiednie środki ostrożności. Bardzo duża liczba płytek krwi może zwiększyć ryzyko zakrzepów. Jednakże, zakrzepy mogą także wystąpić również wtedy, gdy liczba płytek krwi jest prawidłowa lub zbyt mała. Lekarz prowadzący dostosuje dawkę leku Eltrombopag Viatris Pharma dla pacjenta, aby nie dopuścić do zbytniego zwiększenia liczby płytek krwi. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z wymienionych objawów zakrzepu: • obrzęk, ból lub bolesność uciskowa jednej nogi • nagłe skrócenie oddechu, szczególnie z ostrym bólem w klatce piersiowej lub przyspieszeniem oddechu • ból brzucha (żołądka), powiększenie brzucha, krew w stolcu Badania szpiku kostnego U pacjentów, którzy mają zaburzenia dotyczące szpiku kostnego, leki takie jak Eltrombopag Viatris Pharma mogą te zaburzenia nasilić. Zmiany w szpiku kostnym mogą objawiać się nieprawidłowymi wynikami badań krwi. Lekarz prowadzący może zlecić bezpośrednie badania szpiku kostnego w trakcie stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma. Badania wykrywające krwawienia z przewodu pokarmowego Jeśli pacjent stosuje leczenie oparte na interferonie jednocześnie z lekiem Eltrombopag Viatris Pharma, będzie obserwowany w celu wykrycia objawów krwawienia z żołądka lub jelit po zakończeniu leczenia lekiem Eltrombopag Viatris Pharma. Badania serca Lekarz prowadzący może stwierdzić potrzebę badania serca pacjenta w trakcie leczenia lekiem Eltrombopag Viatris Pharma i przeprowadzić badanie elektrokardiograficzne (EKG). Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze) Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy zachować ostrożność stosując lek Eltrombopag Viatris Pharma u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dzieci i młodzież Lek Eltrombopag Viatris Pharma nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku z małopłytkowością immunologiczną. Lek nie jest również zalecany u osób w wieku poniżej 18 lat z małą liczbą płytek krwi spowodowaną wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej. Lek Eltrombopag Viatris Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to także leków otrzymywanych bez recepty i witamin. Niektóre powszechnie stosowane leki oddziałują z lekiem Eltrombopag Viatris Pharma – w tym zarówno leki wydawane na receptę, jak i bez recepty oraz preparaty mineralne. Należą do nich: • leki zobojętniające kwas żołądkowy stosowane w leczeniu niestrawności, zgagi, wrzodów żołądka (patrz także „Kiedy przyjmować lek” w punkcie 3) • leki zwane statynami, zmniejszające stężenie cholesterolu • niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV takie jak lopinawir i (lub) rytonawir • cyklosporyna stosowana w przypadku przeszczepów lub w chorobach immunologicznych • produkty mineralne, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk, które mogą być składnikami suplementów witaminowo-mineralnych (patrz także „Kiedy przyjmować lek” w punkcie 3) • leki takie jak metotreksat i topotekan, stosowane w leczeniu nowotworów ➔ Należy zasięgnąć porady lekarza, jeśli pacjent stosuje którykolwiek z wymienionych powyżej leków. Niektórych z nich nie wolno stosować podczas przyjmowania leku Eltrombopag Viatris Pharma, w przypadku innych wymagane jest dostosowanie dawki albo odpowiednie dostosowanie czasu przyjmowania poszczególnych leków. Lekarz prowadzący dokona przeglądu przyjmowanych przez pacjenta leków i zaleci zmianę leczenia, jeśli będzie to konieczne. Jeśli pacjent stosuje jednocześnie leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów, istnieje zwiększone ryzyko krwawienia. Lekarz prowadzący omówi tę sprawę z pacjentem. Jeśli pacjent przyjmuje kortykosteroidy, danazol i (lub) azatioprynę, dawki tych leków mogą zostać zmniejszone albo ich stosowanie może być przerwane podczas jednoczesnego stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma. Lek Eltrombopag Viatris Pharma z jedzeniem i piciem Leku Eltrombopag Viatris Pharma nie wolno przyjmować z produktami i napojami mlecznymi, ponieważ wapń obecny w produktach mlecznych wpływa na wchłanianie leku. Dalsze informacje, patrz „Kiedy przyjmować lek” w punkcie 3. Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku Eltrombopag Viatris Pharma w okresie ciąży, chyba że lekarz wyraźnie zaleci takie stosowanie. Wpływ leku Eltrombopag Viatris Pharma stosowanego w okresie ciąży jest nieznany. • Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko. • Podczas przyjmowania leku Eltrombopag Viatris Pharma należy stosować odpowiednią metodę antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. • Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma. Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma. Nie wiadomo, czy lek Eltrombopag Viatris Pharma przenika do mleka. ➔ Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmienie piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Eltrombopag Viatris Pharma może powodować zawroty głowy oraz inne działania niepożądane zmniejszające uwagę. ➔ Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, chyba że pacjent jest pewny, że te objawy u niego nie występują. Lek Eltrombopag Viatris Pharma zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Objawy, na które trzeba zwrócić uwagę: należy udać się do lekarza U pacjentów przyjmujących lek Eltrombopag Viatris Pharma w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub małej ilości płytek krwi związanej z zapaleniem wątroby typu C mogą wystąpić objawy ciężkich działań niepożądanych. Ważne jest, aby poinformować lekarza o wystąpieniu tych objawów. Zwiększone ryzyko zakrzepów U niektórych pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko zakrzepów, a leki takie jak Eltrombopag Viatris Pharma mogą to nasilić. Nagłe zablokowanie naczynia krwionośnego przez zakrzep jest niezbyt częstym działaniem niepożądanymi może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakrzepu takie jak: • obrzęk, ból, uczucie gorąca, zaczerwienienie lub bolesność uciskowa jednej nogi • nagłe skrócenie oddechu, szczególnie z ostrym bólem w klatce piersiowej lub przyspieszeniem oddechu • ból brzucha (żołądka), powiększenie brzucha, krew w stolcu. Zaburzenia wątroby Lek Eltrombopag Viatris Pharma może wywołać zmiany, widoczne w wynikach badań krwi, które mogą być objawami uszkodzenia wątroby. Zaburzenia wątroby (zwiększenie aktywności enzymów w wynikach badań krwi) są częste i mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów. Inne problemy z wątrobą są niezbyt częste i mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów. Jeśli wystąpią którekolwiek z wymienionych objawów zaburzeń wątroby: • zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) • nieprawidłowo ciemne zabarwienie moczu ➔ należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Krwawienie lub siniaczenie po przerwaniu leczenia Zazwyczaj w ciągu dwóch tygodni od przerwania stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma liczba płytek krwi u pacjenta zmniejsza się do poziomu sprzed rozpoczęcia stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma. Mała liczba płytek krwi może zwiększyć ryzyko krwawienia lub siniaczenia. Lekarz będzie kontrolował liczbę płytek krwi u pacjenta przez co najmniej 4 tygodnie po przerwaniu stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma. ➔ Należy poinformować lekarza, jeśli po przerwaniu stosowania leku Eltrombopag Viatris Pharma wystąpią u pacjenta siniaki lub krwawienie. U niektórych pacjentów występuje krwawienie z przewodu pokarmowego po zaprzestaniu stosowania peginterferonu, rybawiryny i leku Eltrombopag Viatris Pharma. Objawami są: • czarne, smoliste stolce (zmiany zabarwienia stolca są niezbyt częstym działaniem niepożądanym, który może dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów) • krew w stolcu • wymioty krwią lub treścią przypominającą fusy kawowe ➔ Należy natychmiast poinformować o tym lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek z wymienionych objawów. Następujące działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem lekiem Eltrombopag Viatris Pharma u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną: Bardzo częste działania niepożądane Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów: • przeziębienie • nudności • biegunka • kaszel • zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych (zakażenie górnych dróg oddechowych) • ból pleców Bardzo częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi: • zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego aminotransferazy alaninowej (AlAT) Częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów: • ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni • ból kości • obfite krwawienie miesiączkowe • ból gardła i uczucie dyskomfortu przy przełykaniu • zaburzenia oczu, w tym nieprawidłowe wyniki badań oczu, suchość oczu, ból oka i niewyraźne widzenie • wymioty • grypa • opryszczka wargowa • zapalenie płuc • podrażnienie i zapalenie (obrzęk) zatok • zapalenie (obrzęk) i zakażenie migdałków, • zakażenie płuc, zatok, nosa i gardła • zapalenie tkanki dziąseł • utrata apetytu • uczucie mrowienia, kłucia lub drętwienia nazywane uczuciem cierpnięcia • osłabione czucie skórne • senność • ból ucha • ból, obrzęki tkliwość jednej z nóg (zazwyczaj łydki) z uczuciem ciepła skóry w zmienionym chorobowo miejscu (objawy zakrzepu krwi w żyle głębokiej) • miejscowe obrzmienie wypełnione krwią z uszkodzonego naczynia krwionośnego (krwiak) • uderzenia gorąca • zaburzenia w obrębie jamy ustnej, w tym suchość w ustach, ból w ustach, nadwrażliwość języka, krwawienie z dziąseł, wrzody w jamie ustnej • wodnista wydzielina z nosa • ból zęba • ból brzucha • nieprawidłowa czynność wątroby • zmiany skórne obejmujące: nadmierne pocenie się, wypukłą swędzącą wysypkę, czerwone plamki, zmiany wyglądu skóry • wypadanie włosów • oddawanie spienionego moczu z obecnością pęcherzyków powietrza (objawy obecności białka w moczu) • wysoka temperatura ciała, uczucie gorąca • ból w klatce piersiowej • uczucie osłabienia • trudności ze snem, depresja • migrena • osłabienie widzenia • uczucie wirowania (zawroty głowy) • wiatry Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi: • zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) • zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość) • zmniejszenie liczby krwinek białych • zmniejszenie stężenia hemoglobiny • zwiększenie liczby eozynofili • zwiększenie liczby białych krwinek (leukocytoza) • zwiększenie stężenia kwasu moczowego • zmniejszenie stężenia potasu • zwiększenie stężenia kreatyniny • zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej • zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) • zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (substancji wytwarzanej przez wątrobę) • zwiększenie stężenia niektórych białek Niezbyt częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów: • reakcja alergiczna • przerwanie dopływu krwi do fragmentu serca • nagłe skrócenie oddechu, szczególnie w połączeniu z ostrym bólem w klatce piersiowej i (lub) przyspieszeniem oddechu, które mogą być objawem zakrzepu w płucach (patrz „Zwiększone ryzyko zakrzepów” wyżej w punkcie 4) • utrata czynności fragmentu płuca spowodowana zablokowaniem tętnicy płucnej • możliwy ból, obrzęki (lub) zaczerwienienie wokół żyły, które mogą być objawami zakrzepu w żyle • zażółcenie skóry i (lub) ból brzucha, które mogą być objawami niedrożności przewodu żółciowego, zmiany chorobowej dotyczącej wątroby, uszkodzenia wątroby spowodowane zapaleniem (patrz „Zaburzenia wątroby” wyżej w punkcie 4) • uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem • przyspieszone bicie serca, nieregularne bicie serca, sine zabarwienie skóry, zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT), które mogą być objawami zaburzenia serca i naczyń krwionośnych • zakrzep krwi • zaczerwienienie • bolesne obrzęki stawów spowodowane przez kwas moczowy (dna moczanowa) • brak zainteresowania, zmiany nastroju, płacz, który jest trudny do opanowania lub występuje niespodziewanie • zaburzenia równowagi, mowy i czynności nerwów, drżenia • bolesne lub nieprawidłowe odczucia skórne • porażenie jednej strony ciała • migrena z towarzyszącą jej aurą • uszkodzenie nerwu • rozszerzenie lub obrzęk naczyń krwionośnych powodujące ból głowy • zaburzenia oczu, w tym nasilone łzawienie, zmętnienie soczewki oka (zaćma), krwawienie do siatkówki, suchość oczu • choroby nosa, gardła i zatok, zaburzenia oddychania w czasie snu • pęcherze lub owrzodzenia jamy ustnej i gardła • utrata apetytu • zaburzenia układu trawiennego obejmujące częste oddawanie stolca, zatrucie pokarmowe, obecność krwi w stolcu, krwawe wymioty • krwawienie z odbytu, zmiana koloru stolca, wzdęcie brzucha, zaparcie • zaburzenia w obrębie jamy ustnej, w tym suchość lub ból w ustach, ból języka, krwawienie z dziąseł, dyskomfort w jamie ustnej • oparzenie słoneczne • uczucie gorąca, uczucie niepokoju • zaczerwienienie lub obrzęk w okolicy rany • krwawienie wokół cewnika (jeżeli jest założony) do skóry • uczucie obecności ciała obcego • choroby nerek obejmujące: zapalenie nerek, nadmierne wydalanie moczu w nocy, niewydolność nerek, obecność białych krwinek w moczu • zimne poty • ogólne złe samopoczucie • zakażenie skóry • zmiany skórne, w tym przebarwienia skóry, złuszczanie, zaczerwienienie, swędzenie i pocenie • osłabienie mięśni • rak odbytu i jelita grubego Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach laboratoryjnych: • zmiany w kształcie czerwonych krwinek • obecność rozwijających się krwinek białych, która może wskazywać na występowanie pewnych chorób • zwiększenie liczby płytek krwi • zmniejszenie stężenia wapnia • zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) spowodowane przez nadmierne niszczenie czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna) • zwiększenie liczby mielocytów • zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych • zwiększenie stężenia mocznika we krwi • zwiększenie stężenia białka w moczu • zwiększenie stężenia albumin we krwi • zwiększenie stężenia białka całkowitego • zmniejszenie stężenia albumin we krwi • zwiększenie pH moczu • zwiększenie stężenia hemoglobiny Podane niżej dodatkowe działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem lekiem Eltrombopag Viatris Pharma u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z małopłytkowością immunologiczną: Jeśli te działania niepożądane nasilą się, należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie lub pielęgniarce. Bardzo częste działania niepożądane Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 dzieci: • zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych, przeziębienie (zakażenie górnych dróg oddechowych) • biegunka • ból brzucha • kaszel • wysoka temperatura ciała • nudności Częste działania niepożądane Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 dzieci: • trudności z zasypianiem (bezsenność) • ból zęba • ból nosa i gardła • swędzenie nosa, katar lub niedrożność nosa • ból gardła, katar, przekrwienie błony śluzowej nosa i kichanie • zaburzenia jamy ustnej, w tym suchość w jamie ustnej, bolesność w jamie ustnej, wrażliwość języka, krwawienie z dziąseł, wrzody w jamie ustnej Podane niżej działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem lekiem Eltrombopag Viatris Pharma w skojarzeniu z peginterferonem i rybawiryną u pacjentów z WZW C: Bardzo częste działania niepożądane Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów: • ból głowy • utrata apetytu • kaszel • nudności, biegunka • ból mięśni, osłabienie mięśni • swędzenie • uczucie zmęczenia • gorączka • nietypowe wypadanie włosów • osłabienie • choroba grypopodobna • obrzęk dłoni lub stóp • dreszcze Bardzo częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi: • zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) Częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów: • zakażenia układu moczowego • zapalenie przewodów nosowych, gardła i jamy ustnej, objawy grypopodobne, suchość w jamie ustnej, ból lub zapalenie jamy ustnej, ból zęba • utrata masy ciała • zaburzenia snu, nieprawidłowa senność, depresja, lęk • zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i pamięci, zmiany nastroju • zaburzona czynność mózgu spowodowana uszkodzeniem wątroby • mrowienia lub drętwienia rąk lub stóp • gorączka, ból głowy • zaburzenia wzroku, w tym: zmętnienie soczewki oka (zaćma), zespół suchego oka, niewielkie żółte złogi na siatkówce oka, zażółcenie białek oczu • krwawienie do siatkówki • uczucie wirowania (zawroty głowy) • przyspieszone lub nieregularne bicie serca (kołatanie), skrócenie oddechu • kaszel z odkrztuszaniem, katar, grypa, opryszczka wargowa, ból gardła i uczucie dyskomfortu przy przełykaniu • zaburzenia układu trawiennego obejmujące: wymioty, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, wzdęcie brzucha, zaburzenia smaku, hemoroidy, ból lub dyskomfort żołądka, obrzęk naczyń krwionośnych oraz krwawienie w przełyku • ból zęba • problem z wątrobą w tym guz wątroby, zażółcenie białkówek oczu lub skóry (żółtaczka), uszkodzenie wątroby spowodowane przyjmowaniem leku (patrz wyżej „Zaburzenia wątroby” w punkcie 4) • zmiany skórne, w tym: wysypka, suchość skóry, wyprysk, zaczerwienienie skóry, swędzenie, nadmierna potliwość, narośla na skórze, wypadanie włosów • ból stawów, ból pleców, ból kości, ból kończyn (nóg, ramion, rąk lub stóp), skurcze mięśni • drażliwość, złe samopoczucie ogólne, reakcja skórna, taka jak zaczerwienienie lub obrzęki ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej i uczucie dyskomfortu, nagromadzenie się płynu w organizmie lub kończynach powodujące obrzęk • zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych, przeziębienie (zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie błony śluzowej wyściełającej oskrzela • depresja, lęk, zaburzenia snu, nerwowość Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi: • zwiększenie stężenia cukru (glukozy) we krwi • zmniejszenie liczby białych krwinek • zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych • zmniejszenie stężenia albuminy we krwi • zmniejszenie stężenia hemoglobiny • zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (substancji wytwarzanej w wątrobie) • zmiany aktywności enzymów kontrolujących krzepnięcie krwi Niezbyt częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów: • ból w czasie oddawania moczu • zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT) • grypa żołądkowa (zapalenie żołądka i jelit), ból gardła • pęcherze lub owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka • zmiany skórne, w tym zmiana zabarwienia, łuszczenie, zaczerwienienie, swędzenie, zmiana chorobowa i nocne poty • zakrzepy krwi w żyle doprowadzającej krew do wątroby (możliwe uszkodzenie wątroby i (lub) układu trawiennego) • nieprawidłowe krzepnięcie krwi w małych naczyniach krwionośnych z niewydolnością nerek • wysypka, powstawanie siniaków w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w klatce piersiowej • zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) spowodowana nadmiernym niszczeniem czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna) • splątanie, pobudzenie • niewydolność wątroby Podane niżej działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem lekiem Eltrombopag Viatris Pharma u pacjentów z ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA): Jeśli te działania niepożądane nasilą się, należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie lub pielęgniarce. Bardzo częste działania niepożądane Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów. • kaszel • ból głowy • ból jamy ustnej i gardła • biegunka • nudności • ból stawu • bóle kończyn (ramion, nóg, dłoni i stóp) • zawroty głowy • uczucie dużego zmęczenia • gorączka • dreszcze • swędzenie oczu • pęcherze w jamie ustnej • ból brzucha • skurcze mięśni Bardzo częste działania niepożądane mogące objawiać się w wynikach badań krwi • nieprawidłowe zmiany w komórkach szpiku kostnego • zwiększona aktywność enzymu wątrobowego aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Częste działania niepożądane Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów. • lęk • depresja • uczucie zimna • złe samopoczucie ogólne • zaburzenia oka, w tym zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zmętnienie soczewki oka (zaćma), plamki lub złogi w oku (męty w ciele szklistym), suchość oka, swędzenie oka, zażółcenie białek oczu lub skóry • krwawienie z nosa • zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym: trudności z przełykaniem, ból jamy ustnej, obrzęk języka, wymioty, utrata apetytu, ból lub dyskomfort w żołądku, wzdęcie brzucha, gazy w układzie trawiennym, zaparcie, zaburzenia perystaltyki jelit, co może powodować zaparcie, wzdęcia, biegunkę i (lub) wyżej wymienione objawy, zmiana koloru stolca • omdlenie • zaburzenia skórne, w tym: małe czerwone lub fioletowe plamki spowodowane krwawieniem do skóry (wybroczyny), wysypka, swędzenie, pokrzywka, zmiany skórne • krwawienie z dziąseł • ból pleców • ból mięśni • ból kości • osłabienie • obrzęk kończyn dolnych spowodowany gromadzeniem się płynów • nieprawidłowe zabarwienie moczu • przerwa w dopływie krwi do śledziony (zawał śledziony) • katar Częste działania niepożądane mogące objawiać się w wynikach badań krwi • zwiększenie aktywności enzymów spowodowany rozpadem mięśni (fosfokinaza kreatynowa) • gromadzenie żelaza w organizmie (nadmierne obciążenie żelazem) • zmniejszenie stężenia cukru we krwi (hipoglikemia) • zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (substancji wytwarzanej przez wątrobę) • zmniejszenie liczby krwinek białych Działania niepożądane o częstości nieznanej Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • odbarwienie skóry • ciemniejsze zabarwienie skóry • uszkodzenie wątroby spowodowane przyjmowaniem leku Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C, u których stwierdzono zaawansowaną przewlekłą chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤ 35 g/L lub wynik ≥ 10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo-zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virological response, SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/L) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1). Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥ 3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥ 3 x wartość wyjściowa lub > 5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia) i: • będzie się nadal zwiększać, lub • będzie utrzymywać się ≥ 4 tygodni, lub • będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub • będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobą wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną (ang. severe aplastic anaemia, SAA) należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów z małym stężeniem albumin (≤ 35 g/L) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/L) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response, SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/L) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo-zatorowego. U pacjentów z małym stężeniem albumin (≤ 35 g/L) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek > 200 000/μL, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór antytrombiny III, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek. Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥ 5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny (ang. thrombopoietin-receptor, TPO-R). Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejącego zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować eltrombopagu poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, otrzymujących leczenie interferonem (n = 1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów z WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny. W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2). Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 μM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC(0-τ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie Cmax o 20% i zmniejszenie Cmin o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości Cmin, zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2). Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1 524 mg wodorotlenku glinu i 1 425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2). W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (iv. IG) i immunoglobulina anty-D. W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC0-∞ i Cmax eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2). Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego Cmax o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego Cmax o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie Cmax o 14%). Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów (N = 763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N = 171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n = 63) lub placebo (n = 29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n = 44) lub placebo (n = 21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥ 3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n = 450, leczenie placebo n = 232) i ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n = 506, leczenie placebo n = 252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, eltrombopag n = 955 i placebo n = 484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki. Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n = 43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez > 6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności aminotransferaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Ciężka niedokrwistość aplastyczna u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży z oporną na leczenie/nawracającą (kohorta A; n=14) lub wcześniej nieleczoną (kohorta B; n=37) SAA jest oceniane w trwającym otwartym, niekontrolowanym, wewnątrzosobniczym badaniu z eskalacją dawki (N=51 łącznie) (patrz także punkt 5.1 zawierający szczegółowe informacje o badaniu). Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu, w tym ostre uszkodzenie nerek, toksyczne działanie na wątrobę, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe oraz ewolucja klonalna lub nieprawidłowości cytogenetyczne były zgłaszane odpowiednio u 29 (56,9%), 39 (76,5%), 2 (3,9%) i 1 (2,0%) pacjentów. Ogółem częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu eltrombopagu u dzieci i młodzieży z SAA były spójne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z SAA. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N = 763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N = 171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (N = 1 520), w badaniach z SAA u dorosłych (N = 43), w badaniach SAA u dzieci (N=51) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania (Tabela 4,5 i 6). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Działania niepożądane w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦ Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł Niezbyt często Zakażenie skóry Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦ Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦ Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia * Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, pieczenie i ból języka, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej† Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, wybroczyny Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle kości Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡ Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie *Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne ♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Tabela 5 Działania niepożądane w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę) Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa, opryszczka wargowa Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość Często Limfopenia Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu, krwawienie do siatkówki Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia serca Często Kołatanie serca Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej, żylaki przełyku Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Świąd Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, nocne poty Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym † Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Tabela 6 Działania niepożądane w populacji pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy Często Omdlenie Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa Często Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, ból brzucha Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, krwawienie z dziąseł, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca, obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n = 446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n = 6), zatorowości płucnej (n = 6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n = 2), zawału mózgu (n = 2), zatoru (n = 1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n = 288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe. U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek > 200 000/µL. Oprócz liczby płytek ≥ 200 000/µL nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (n = 1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/L) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych. Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/L) lub wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT > 3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) > 1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4). Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. Miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.