Dabigatran etexilate G.L.

Kiedy nie stosować leku Dabigatran etexilate G.L. − jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. − jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie. − jeśli u pacjenta występuje choroba jednego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żoł ądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu). − jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków. − jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego dro żno ści lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. − jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci. − jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych. − jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. − jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca. − jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. − jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew. Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem stosowania Dabigatran etexilate G.L. należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tym lekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy skonsultować się z lekarzem. Pacjent powinien poinformować lekarza , gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej: − jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: • jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. • jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca. • jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz wymagający leczenia chirurgicznego). • jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żoł ądka. • jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żoł ądkowego do przełyku. • jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Dabigatran etexilate G.L. a inne leki”. • jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam. • jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia). • jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego), pieniącego się moczu). • jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat. • jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej. • tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub w obrębie mózgu. − w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca. − jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku. Kiedy zachować szczególną ostro żno ść stosując lek Dabigatran etexilate G.L. − jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu: W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Dabigatran etexilate G.L., ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. − jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu): • bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna. − jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. − jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. Dabigatran etexilate G.L. a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy przed zażyciem leku Dabigatran etexilate G.L. powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższych leków: − Leki obni żaj ące krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy). − Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba że leki te stosowane są wyłącznie na skórę. − Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz może zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Dabigatran etexilate G.L., w zale żno ści od schorzenia, z powodu którego lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3. − Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna). − Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C). − Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak). − Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji. − Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny. − Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki). − Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir). − Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina). Ciąża i karmienie piersią Nie wiadomo, jaki wpływ lek Dabigatran etexilate G.L. ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należy przyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Dabigatran etexilate G.L.. W trakcie stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Dabigatran etexilate G.L. nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 3. Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. Kapsułki Dabigatran etexilate G.L. można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafią połykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku moce i postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieci w wieku poniżej 8 lat. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Należy przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. zgodnie z poniższymi zaleceniami: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg). Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej , zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka leku Dabigatran etexilate G.L. to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg). Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę tego leku ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejsca poddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia po wykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę. Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego Stosowanie leku Dabigatran etexilate G.L. należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przez łącznie 10 dni. Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego Stosowanie leku Dabigatran etexilate G.L. należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz na dobę przez łącznie od 28 do 35 dni. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę mo żliwo ści 12 godzin. Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich. Tabela 1 przedstawia pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg). Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach. Tabela 1: Tabela dawkowania dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg Masa ciała w kg Wiek w latach od 11 do mniej niż 13 od 8 do mniej niż 9 75 150 od 13 do mniej niż 16 od 8 do mniej niż 11 110 220 od 16 do mniej niż 21 od 8 do mniej niż 14 110 220 od 21 do mniej niż 26 od 8 do mniej niż 16 150 300 od 26 do mniej niż 31 od 8 do mniej niż 18 150 300 od 31 do mniej niż 41 od 8 do mniej niż 18 185 370 od 41 do mniej niż 51 od 8 do mniej niż 18 220 440 od 51 do mniej niż 61 od 8 do mniej niż 18 260 520 od 61 do mniej niż 71 od 8 do mniej niż 18 300 600 od 71 do mniej niż 81 od 8 do mniej niż 18 300 600 81 lub więcej od 10 do mniej niż 18 300 600 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. Lek Dabigatran etexilate G.L. może być stosowany u dorosłych i dzieci w wieku co najmniej 8 lat, które są w stanie połknąć kapsułki w całości. Lek Dabigatran etexilate G.L. można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żoł ądka. Nie należy ich łama ć, rozgryzać ani wysypywa ć peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Zmiana leku przeciwzakrzepowego Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dabigatran etexilate G.L. Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużo kapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia. Pominięcie przyjęcia leku Dabigatran etexilate G.L. Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Dabigatran etexilate G.L. o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci. Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Dabigatran etexilate G.L. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Dabigatran etexilate G.L. wystąpi niestrawność . W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Dabigatran etexilate G.L. wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepo żą danych dotyczy takich objawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepo żą danymi niezależnie od lokalizacji może prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne. W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość , zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek. W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Możliwe działania niepo żą dane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich występowania: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Krwawienie może wystąpić z nosa, do żoł ądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub po zabiegu chirurgicznym − Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym − Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Zmniejszenie odsetka krwinek − Reakcja alergiczna − Wymioty − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Nudności − Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej) − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Swędzenie − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Niestrawność − Trudności podczas przełykania − Wydzielanie się płynu z rany − Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Utrata włosów Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Powstawanie krwiaków − Krwawienie z nosa − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Wymioty − Nudności − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Niestrawność − Utrata włosów − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Może wystąpić krwawienie do żoł ądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Zmniejszenie odsetka krwinek − Swędzenie − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Reakcja alergiczna − Trudności podczas przełykania − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Dabigatran etexilate G.L. Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na pudełku i blistrze lub etykiecie butelki po: EXP. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Blister z folii: Aluminium z powłoką pochłaniającą wilgoć – Aluminium (OPA/Alu/PE//PE/Alu/LDPE): Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Blister z folii: Aluminium – Aluminium (blister oPA/Alu/PVC//Alu): Nie przechowywa ć w temperaturze powyżej 30ºC. Biała butelka HDPE: Przechowywa ć w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania są podane na opakowaniu. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Dabigatran etexilate G.L. − Substancją czynną leku jest dabigatran eteksylan. Każda kapsułka zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu w ilości odpowiadającej 75 mg dabigatranu eteksylanu. Pozostałe składniki to: − Zawartość kapsułki: kwas winowy (w postaci peletek), hypromeloza, hydroksypropyloceluloza i talk. − Osłonka kapsułki: karagen, potasu chlorek, tytanu dwutlenek (E 171) i hypromeloza. Jak wygląda lek Dabigatran etexilate G.L. i co zawiera opakowanie Kapsułki o średnicy około 18,0 mm z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem w rozmiarze „2”, wypełnione granulkami w kolorze od białego do żółtawego. Kapsułki pakowane są w blistry z aluminium z powłoką pochłaniającą wilgoć – Aluminium (OPA/Alu/PE//PE/Alu/LDPE) i Aluminium-Aluminium (blistry oPA/Alu/PVC//Alu) lub plastikową butelkę z pojemnikiem ze środkiem pochłaniającym wilgoć w żelu krzemionkowym w zakrętce (PP). Wielkości opakowań Blistry zawierające: 10, 10x1 (blister jednodawkowy), 30, 30x1 (blister jednodawkowy), 60, 60x1 (blister jednodawkowy) 100 i 180 kapsułek twardych. Biała butelka zawierająca 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria Wytwórca Laboratorios Liconsa, S.A. Avda. Miralcampo 7, Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara) Hiszpania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. ul. Sienna 75; 00-833 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki:

• Nadwra żliwo ść na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/min) u dorosłych pacjentów • eGFR <50 mL/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży • Czynne, istotne klinicznie krwawienie • Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu • Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania dro żno ści cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) • Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie • Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5). • Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Ryzyko krwotoku Należy zachować ostro żno ść podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stęż enia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w przypadku zagra żaj ącego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żoł ądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥75 lat Czynniki zwiększające stęż enia osoczowe dabigatranu Główne: • Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/min CrCL) • Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) • Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe: • Niska masa ciała (<50 kg) Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel • NLPZ • SSRI lub SNRI • Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku • Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości • Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi • Niedawna biopsja lub duży uraz • Bakteryjne zapalenie wsierdzia • Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żoł ądkowo- przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostro żno ści i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewy ższaj ą ryzyko krwawienia. Dokładne monitorowanie kliniczne Dokładna obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostro żno ść w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Dokładne monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostro żno ści ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia dla pacjentów dorosłych, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (najniższa wartość ) Wartość progowa dTT [ng/mL] > 67 ECT [x-krotność górnego limitu] normy] ] Brak danych aPTT [x-krotność górnego limitu] normy ] > 1.3 INR Nie należy wykonywać Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Należy zachować ostro żno ść w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę mo żliwo ści opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę mo żliwo ści stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek (CrCL w mL/min) Szacowany okres półtrwania (godziny) Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe ≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed ≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin ) Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w m L/min/1,73 m 2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem >80 24 godziny przed 50 – 80 2 dni przed <50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostro żno ść (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostro żno ść podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania biodra Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania biodra. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stęż enie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylan dabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stęż enie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC 0-∞ i C max dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC 0-∞ i C max dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyn Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir i pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostro żno ść w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem C max i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zale żno ści od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie C max o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie C max o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost C max o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i C max dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu mo żliwo ść wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu. Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUC τ,ss i C max,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax . Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i C max dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wie lokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami C max i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUC τ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUC τ,ss i C max,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUC τ,ss i C max,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostro żno ść podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum ), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stęż enia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 m g raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stęż enie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Substrat P-gp Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUC τ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC τ,ss oraz C max,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicy lowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Heparyny niskocząstec zkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w tr akcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). W y ższ ą aktywność anty- FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 9: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żoł ądka Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteks ylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem. Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z wła ściwo ściami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych ł ącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabelaryczne zestawienie działań niepo żą danych W tabeli 10 przedstawiono działania niepo żą dane według klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC –System Organ Class) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często ( ≥1/100 do <1/10), niezbyt często ( ≥1/1 000 do <1/100), rzadko ( ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 10: Działania niepo żą dane Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spadek stęż enia hemoglobiny Często Niedokrwistość Niezbyt często Spadek hematokrytu Niezbyt często często Małopłytkowość Rzadko Neutropenia Nieznana Agranulocytoza Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwra żliwo ść na lek Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Pokrzywka Rzadko Wysypka Rzadko Świąd Rzadko Skurcz oskrzeli Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko Zaburzenia naczyniowe Krwiak Niezbyt często Krwotok z rany Niezbyt często Krwotok Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie Rzadko Zaburzenia żoł ądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Nudności Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Wrzód żoł ądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Rzadko Zapalenie żoł ądka i przełyku Rzadko Refluks żoł ądkowo-przełykowy Rzadko Ból brzucha Rzadko Niestrawność Rzadko Dysfagia Rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności Często Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Nieznana Zaburzenia mięś niowo-szkieletowe i tkanki ł ącznej Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo- płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Krwisty wyciek Rzadko Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwiak po zabiegu Niezbyt często Krwotok po zabiegu Niezbyt często Wyciek po zabiegu Wyciek po zabiegu Niezbyt często Wydzielina z rany Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko Procedury medyczne i chirurgiczne Drenaż rany Rzadko Drenaż po zabiegu Rzadko Opis wybranych działań niepo żą danych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym mo żliwo ść zgonu) różnią się w zale żno ści od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość , zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić mo żliwo ść wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9). W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepo żą dane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowozatorowej w dwóch głównych badaniach klinicznych, w zale żno ści od dawki. Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepo żą dane w postaci krwawienia Eteksylan dabigatranu 150 mg N (%) Eteksylan dabigatranu 220 mg N (%) Enoksaparyna N (%) Pacjenci leczeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (10 0,0) Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepo żą dane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono ł ącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepo żą dane. Tabelaryczne zestawienie działań niepo żą danych W tabeli 12 przedstawiono działania niepo żą dane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( ≥1/10); często ( ≥1/100 do <1/10); niezbyt często ( ≥1/1 000 do <1/100); rzadko ( ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12: Działania niepo żą dane Częstość Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Spadek stęż enia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwra żliwo ść na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwiak Często Krwotok Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żoł ądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Często Niestrawność Często Nudności Często Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Nieznana Wrzód żoł ądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Nieznana Zapalenie żoł ądka i przełyku Niezbyt często Refluks żoł ądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieznana Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Często Zaburzenia mięś niowo-szkieletowe i tkanki ł ącznej Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo- płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych, Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego, Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepo żą dane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al, Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Kiedy nie stosować leku Dabigatran etexilate G.L. − jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. − jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie. − jeśli u pacjenta występuje choroba jednego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żoł ądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu). − jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków. − jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego dro żno ści lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. − jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci. − jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych. − jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. − jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca. − jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. − jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew. Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem stosowania Dabigatran etexilate G.L. należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tym lekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy skonsultować się z lekarzem. Pacjent powinien poinformować lekarza , gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej: − jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: • jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. • jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca. • jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz wymagający leczenia chirurgicznego). • jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żoł ądka. • jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żoł ądkowego do przełyku. • jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Dabigatran etexilate G.L. a inne leki”. • jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam. • jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia). • jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego), pieniącego się moczu). • jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat. • jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej. • tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub w obrębie mózgu. − w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca. − jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku. Kiedy zachować szczególną ostro żno ść stosując lek Dabigatran etexilate G.L. − jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu: W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Dabigatran etexilate G.L., ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. − jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu): • bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna. − jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. − jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. Dabigatran etexilate G.L. a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy przed zażyciem leku Dabigatran etexilate G.L. powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższych leków: − Leki obni żaj ące krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy). − Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba że leki te stosowane są wyłącznie na skórę. − Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz może zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Dabigatran etexilate G.L. w zale żno ści od schorzenia, z powodu którego lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3. − Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna). − Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C). − Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak). − Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji. − Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny. − Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki). − Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir). − Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina). Ciąża i karmienie piersią Nie wiadomo, jaki wpływ lek Dabigatran etexilate G.L. ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należy przyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Dabigatran etexilate G.L.. W trakcie stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Dabigatran etexilate G.L. nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 3. Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. Kapsułki Dabigatran etexilate G.L. można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafią połykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku moce i postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieci w wieku poniżej 8 lat. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Należy przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. zgodnie z poniższymi zaleceniami: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg). Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej , zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka leku Dabigatran etexilate G.L. to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg). Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Dabigatran etexilate G.L. ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejsca poddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia po wykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę. Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego Stosowanie leku Dabigatran etexilate G.L. należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przez łącznie 10 dni. Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego Stosowanie leku Dabigatran etexilate G.L. należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz na dobę przez łącznie od 28 do 35 dni. Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc Zalecana dawka to 300 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. U pacjentów w wieku 80 lat lub powyżej zalecana dawka to 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil powinni otrzymywać leczenie zmniejszoną dawką leku Dabigatran etexilate G.L. do 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę ze względu na możliwe zwiększone ryzyko krwawień. U pacjentów z potencjalnie zwiększonym ryzykiem krwawień lekarz może zalecić stosowanie leku w dawce 220 mg przyjmowanej w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. Przyjmowanie tego leku można kontynuować, jeśli u pacjenta istnieje konieczność przywrócenia prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku implantacji wyrobu medycznego (stentu) do naczynia krwionośnego w celu utrzymania jego dro żno ści z zastosowaniem procedury zwanej przezskórną interwencją wieńcową z implantacją stentów, pacjent może otrzymywać leczenie lekiem Dabigatran etexilate G.L., po stwierdzeniu przez lekarza, że uzyskano prawidłową kontrolę krzepnięcia krwi. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę mo żliwo ści 12 godzin. Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich. Tabela 1 przedstawia pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg). Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach. Tabela 1: Tabela dawkowania dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg Masa ciała w kg Wiek w latach od 11 do mniej niż 13 od 8 do mniej niż 9 75 150 od 13 do mniej niż 16 od 8 do mniej niż 11 110 220 od 16 do mniej niż 21 od 8 do mniej niż 14 110 220 od 21 do mniej niż 26 od 8 do mniej niż 16 150 300 od 26 do mniej niż 31 od 8 do mniej niż 18 150 300 od 31 do mniej niż 41 od 8 do mniej niż 18 185 370 od 41 do mniej niż 51 od 8 do mniej niż 18 220 440 od 51 do mniej niż 61 od 8 do mniej niż 18 260 520 od 61 do mniej niż 71 od 8 do mniej niż 18 300 600 od 71 do mniej niż 81 od 8 do mniej niż 18 300 600 81 lub więcej od 10 do mniej niż 18 300 600 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. Lek Dabigatran etexilate G.L. może być stosowany u dorosłych i dzieci w wieku co najmniej 8 lat, które są w stanie połknąć kapsułki w całości. Lek Dabigatran etexilate G.L. można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żoł ądka. Nie należy ich łama ć, rozgryzać ani wysypywa ć peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Zmiana leku przeciwzakrzepowego Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dabigatran etexilate G.L. Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużo kapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia. Pominięcie przyjęcia leku Dabigatran etexilate G.L. Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Dabigatran etexilate G.L. o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Stosowanie u dorosłych: Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc Stosowanie u dzieci: Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Dabigatran etexilate G.L. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Dabigatran etexilate G.L. wystąpi niestrawność . W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Dabigatran etexilate G.L. wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepo żą danych dotyczy takich objawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepo żą danymi niezależnie od lokalizacji może prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne. W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość , zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek. W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Możliwe działania niepo żą dane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich występowania: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Krwawienie może wystąpić z nosa, do żoł ądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub po zabiegu chirurgicznym − Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym − Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Zmniejszenie odsetka krwinek − Reakcja alergiczna − Wymioty − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Nudności − Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej) − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Swędzenie − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Niestrawność − Trudności podczas przełykania − Wydzielanie się płynu z rany − Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Utrata włosów Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Krwawienie może wystąpić z nosa, do żoł ądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi) lub krwawienie pod skórą − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Niestrawność − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Nudności Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Krwawienie − Krwawienie może wystąpić z guzków krwawniczych, z odbytnicy lub do mózgu − Powstawanie krwiaków − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Reakcja alergiczna − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Swędzenie − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Wymioty − Trudności podczas przełykania − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): − Może wystąpić krwawienie do stawu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z rany, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Zmniejszenie odsetka krwinek − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Utrata włosów W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. była ilościowo większa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była mała. Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Może wystąpić krwawienie z nosa, do żoł ądka lub jelit, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą − Niestrawność Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do stawu lub z powodu urazu − Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Powstawanie krwiaków − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Reakcja alergiczna − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Swędzenie − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Nudności − Wymioty − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): − Może wystąpić krwawienie z miejsca nacięcia chirurgicznego, lub z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienie z mózgu − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Trudności podczas przełykania Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Zmniejszenie odsetka krwinek − Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi − Utrata włosów W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. była ilościowo większa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była niska. Nie obserwowano różnicy w ilości ataków serca u pacjentów leczonych dabigatranem w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Powstawanie krwiaków − Krwawienie z nosa − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Wymioty − Nudności − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Niestrawność − Utrata włosów − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Może wystąpić krwawienie do żoł ądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Zmniejszenie odsetka krwinek − Swędzenie − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Reakcja alergiczna − Trudności podczas przełykania − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Dabigatran etexilate G.L. Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na pudełku i blistrze lub etykiecie butelki po: EXP. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Blister z folii: Aluminium z powłoką pochłaniającą wilgoć – Aluminium (OPA/Alu/PE//PE/Alu/LDPE): Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Blister z folii: Aluminium – Aluminium (blister oPA/Alu/PVC//Alu): Nie przechowywa ć w temperaturze powyżej 30ºC. Biała butelka HDPE: Przechowywa ć w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania są podane na opakowaniu. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Dabigatran etexilate G.L. − Substancją czynną leku jest dabigatran eteksylan. Każda kapsułka zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu w ilości odpowiadającej 110 mg dabigatranu eteksylanu. Pozostałe składniki to: − Zawartość kapsułki: kwas winowy (w postaci peletek), hypromeloza, hydroksypropyloceluloza i talk. − Osłonka kapsułki: indygotyna, lak glinowy (E 132), karagen, potasu chlorek, tytanu dwutlenek (E 171) i hypromeloza. Jak wygląda lek Dabigatran etexilate G.L. i co zawiera opakowanie Kapsułki o średnicy około 19,0 mm z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem w rozmiarze „1”, wypełnione granulkami w kolorze od białego do żółtawego. Kapsułki pakowane są w blistry z aluminium z powłoką pochłaniającą wilgoć – Aluminium (OPA/Alu/PE//PE/Alu/LDPE) i Aluminium-Aluminium (blistry oPA/Alu/PVC//Alu) lub plastikową butelkę z pojemnikiem ze środkiem pochłaniającym wilgoć w żelu krzemionkowym w zakrętce (PP). Wielkości opakowań Blistry zawierające: 10, 10x1 (blister jednodawkowy), 30, 30x1 (blister jednodawkowy), 60, 60x1 (blister jednodawkowy) 100 i 180 kapsułek twardych. Biała butelka zawierająca 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria Wytwórca Laboratorios Liconsa, S.A. Avda. Miralcampo 7, Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara) Hiszpania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. ul. Sienna 75; 00-833 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki:

• Nadwra żliwo ść na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/min) u dorosłych pacjentów • eGFR <50 mL/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży • Czynne, istotne klinicznie krwawienie • Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu • Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania dro żno ści cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) • Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie • Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5). • Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Ryzyko krwotoku Należy zachować ostro żno ść podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stęż enia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w przypadku zagra żaj ącego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 5) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żoł ądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 5 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 5: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥75 lat Czynniki zwiększające stęż enia osoczowe dabigatranu Główne: • Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/min CrCL) • Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) • Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe: • Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel • NLPZ • SSRI lub SNRI • Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku • Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości • Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi • Niedawna biopsja lub duży uraz • Bakteryjne zapalenie wsierdzia • Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żoł ądkowo- przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostro żno ści i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewy ższaj ą ryzyko krwawienia. Dokładne monitorowanie kliniczne Dokładna obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej). Należy zachować szczególną ostro żno ść w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Dokładne monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostro żno ści ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 6 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia dla pacjentów dorosłych, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Nie są znane odpowiednie progi dla pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 5.1). Tabela 6: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia dla pacjentów dorosłych, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (najniższa wartość ) Wskazanie Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP dTT [ng/mL] > 67 >200 ECT [x-krotność górnego limitu] normy]] Brak danych >3 aPTT [x-krotność górnego limitu] > 1.3 >2 INR Nie należy wykonywać Nie należy wykonywać Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylanem 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostro żno ść w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (praksbind, idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę mo żliwo ści opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę mo żliwo ści stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 7 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek (CrCL w mL/min) Szacowany okres półtrwania (godziny) Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe ≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed ≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin ) Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w mL /min/1,73 m 2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem >80 24 godziny przed 50 – 80 2 dni przed <50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostro żno ść (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów ze zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 5). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostro żno ść podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania biodra Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania biodra. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stęż enie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylan dabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction - MI) W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82%, 0,81% oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel. W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE- COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP z aktywną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększone stęż enie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i C max dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i C max dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir i pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostro żno ść w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem C max i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zale żno ści od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie C max o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie C max o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost C max o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i C max dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu mo żliwo ść wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUC τ,ss i C max,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax . Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i C max dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wie lokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami C max i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUC τ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUC τ,ss i C max,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUC τ,ss i C max,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostro żno ść podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stęż enia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 m g raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stęż enie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Substrat P-gp Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 10: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE–LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUC τ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC τ,ss oraz C max,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylo wy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Heparyny nisko- cząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w tr akcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco n i ższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wy ższ ą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu et eksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 11: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żoł ądka Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteks ylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate G.L.. Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z wła ściwo ściami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów w krótkotrwałym leczeniu po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu 21 ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC - System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, badania w prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz badań w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12: Działania niepożądane 22 Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: - Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Często Rzadko: Często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Często Rzadko: Często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Często Rzadko: Niezbyt Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Często Rzadko: Nczięesztboy t często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Często Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Rzadko Rzadko: Często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Rzadko: Niezbyt często Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Rzadko: Nieznana Rzadko: Niezbyt często Niezbyt często: Często Rzadko: Często 23 Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Często Częstość nieznana: Często Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: - Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: - Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: - Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Niezbyt często Częstość nieznana: - Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: - Częstość nieznana: - Częstość nieznana: Rzadko Częstość nieznana: - Częstość nieznana: . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, 24 idarucyzumab (patrz punkt 4.9). Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych W tabeli 13 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo- zatorowej w dwóch głównych badaniach klinicznych, w zależności od dawki. Tabela 13: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia Częstość nieznana: Eteksylan dabigatranu 150 mg raz na dobę N (%) Częstość nieznana: Eteksylan dabigatranu 220 mg raz na dobę N (%) Częstość nieznana: Enoksaparyna N (%) Częstość nieznana: 1866 (100,0) Częstość nieznana: 1825 (100,0) Częstość nieznana: 1848 (100,0) Częstość nieznana: 24 (1,3) Częstość nieznana: 33 (1,8) Częstość nieznana: 27 (1,5) Częstość nieznana: 258 (13,8) Częstość nieznana: 251 (13,8) Częstość nieznana: 247 (13,4) Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka W tabeli 14 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Tabela 14: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Częstość nieznana: Eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę Częstość nieznana: Eteksylan dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę Częstość nieznana: Warfaryna Częstość nieznana: 6015 Częstość nieznana: 6076 Częstość nieznana: 6022 Częstość nieznana: 347 (2,92 %) Częstość nieznana: 409 (3,40 %) Częstość nieznana: 426 (3,61 %) Częstość nieznana: 27 (0,23 %) Częstość nieznana: 39 (0,32 %) Częstość nieznana: 91 (0,77 %) Częstość nieznana: 134 (1,13 %) Częstość nieznana: 192 (1,60 %) Częstość nieznana: 128 (1,09 %) Częstość nieznana: 26 (0,22 %) Częstość nieznana: 30 (0,25 %) Częstość nieznana: 42 (0,36 %) Częstość nieznana: 1566 (13,16 %) Częstość nieznana: 1787 (14,85 %) Częstość nieznana: 1931 (16,37 %) Częstość nieznana: 1759 (14,78 %) Częstość nieznana: 1997 (16,60 %) Częstość nieznana: 2169 (18,39 %) U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p <0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat. Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz 25 zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty lecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia dabigatranem eteksylanem. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Tabela 15 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i R- COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP. Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%. Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP Częstość nieznana: Eteksylan dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę Częstość nieznana: Warfaryna Częstość nieznana: Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95% przedział ufności) Częstość nieznana: 2456 Częstość nieznana: 2462 Częstość nieznana: 24 (1,0 %) Częstość nieznana: 40 (1,6 %) Częstość nieznana: 0,60 (0,36; 0,99) Częstość nieznana: 2 (0,1 %) Częstość nieznana: 4 (0,2 %) Częstość nieznana: 0,50 (0,09; 2,74) Częstość nieznana: 10 (0,4 %) Częstość nieznana: 12 (0,5 %) Częstość nieznana: 0,83 (0,36; 1,93) Częstość nieznana: 4 (0,2 %) Częstość nieznana: 6 (0,2 %) Częstość nieznana: 0,66 (0,19; 2,36) Częstość nieznana: 109 (4,4 %) Częstość nieznana: 189 (7,7 %) Częstość nieznana: 0,56 (0,45; 0,71) Częstość nieznana: 354 (14,4 %) Częstość nieznana: 503 (20,4 %) Częstość nieznana: 0,67 (0,59; 0,77) Częstość nieznana: 70 (2,9 %) Częstość nieznana: 55 (2,2 %) Częstość nieznana: 1,27 (0,90; 1,82) Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. Tabela 16 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę. Tabela 16: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP 26 Częstość nieznana: Eteksylan dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę Częstość nieznana: Warfaryna Częstość nieznana: Współczynnik ryzyka względem warfaryny (95% przedział ufności) Częstość nieznana: 1430 Częstość nieznana: 1426 Częstość nieznana: 13 (0,9 %) Częstość nieznana: 25 (1,8 %) Częstość nieznana: 0,54 (0,25; 1,16) Częstość nieznana: 2 (0,1 %) Częstość nieznana: 4 (0,3 %) Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 4 (0,3%) Częstość nieznana: 8 (0,5%) Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 1 (0,1 %) Częstość nieznana: 3 (0,2 %)) Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 80 (5,6 %) Częstość nieznana: 145 (10,2 %) Częstość nieznana: 0,55 ( 0,41; 0,72) Częstość nieznana: 278 (19,4 %) Częstość nieznana: 373 (26,2 %) Częstość nieznana: 0,71 (0,61; 0,83) Częstość nieznana: 45 (3,1%) Częstość nieznana: 32 (2,2%) Częstość nieznana: 1,39 (0,87; 2,20) *HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z kohort/terapii Tabela 17 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi eteksylan dabigatranu. Tabela 17: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP Częstość nieznana: Dabigatran etexilate 150 mg dwa razy na dobę Częstość nieznana: Placebo Częstość nieznana: Wskaźnik zagrożenia vs placebo (95% przedział ufności) Częstość nieznana: 684 Częstość nieznana: 659 Częstość nieznana: 2 (0,3 %) Częstość nieznana: 0 Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 0 Częstość nieznana: 0 Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 2 (0,3%) Częstość nieznana: 0 Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 0 Częstość nieznana: 0 Częstość nieznana: Niemożliwe do obliczenia* Częstość nieznana: 36 (5,3 %) Częstość nieznana: 13 (2,0 %) Częstość nieznana: 2,69 (1,43; 5,07) Częstość nieznana: 72 (10,5 %) Częstość nieznana: 40 (6,1 %) Częstość nieznana: 1,77 (1,20; 2,61) 27 Częstość nieznana: 5 (0,7%) Częstość nieznana: 2 (0,3%) Częstość nieznana: 2,38 (0,46; 12,27) * HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z terapii Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 18 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 18: Działania niepożądane 28 Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie 29 wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego, Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al, Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu,

Kiedy nie stosować leku Dabigatran etexilate G.L. − jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. − jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie. − jeśli u pacjenta występuje choroba jednego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żoł ądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu). − jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków. − jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego dro żno ści lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. − jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci. − jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych. − jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. − jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca. − jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. − jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew. Ostrzeżenia i środki ostro żno ści Przed rozpoczęciem stosowania Dabigatran etexilate G.L. należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tym lekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy skonsultować się z lekarzem. Pacjent powinien poinformować lekarza , gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej: − jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: • jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. • jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca. • jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz wymagający leczenia chirurgicznego). • jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żoł ądka. • jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żoł ądkowego do przełyku. • jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Dabigatran etexilate G.L. a inne leki”. • jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam. • jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia). • jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego), pieniącego się moczu). • jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat. • jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej. • tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub w obrębie mózgu. − w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca. − jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku. Kiedy zachować szczególną ostro żno ść stosując lek Dabigatran etexilate G.L. − jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu: W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Dabigatran etexilate G.L., ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. − jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu): • bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna. − jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. − jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. Dabigatran etexilate G.L. a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy przed zażyciem leku Dabigatran etexilate G.L. powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższych leków: − Leki obni żaj ące krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy). − Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba że leki te stosowane są wyłącznie na skórę. − Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz może zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Dabigatran etexilate G.L. w zale żno ści od schorzenia, z powodu którego lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3. − Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna). − Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C). − Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak). − Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji. − Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny. − Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki). − Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir). − Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina). Ciąża i karmienie piersią Nie wiadomo, jaki wpływ lek Dabigatran etexilate G.L. ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należy przyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Dabigatran etexilate G.L.. W trakcie stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Dabigatran etexilate G.L. nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 3. Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. Kapsułki Dabigatran etexilate G.L. można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafią połykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku moce i postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieci w wieku poniżej 8 lat. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Należy przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. zgodnie z poniższymi zaleceniami: Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc Zalecana dawka to 300 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. U pacjentów w wieku 80 lat lub powyżej zalecana dawka to 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil powinni otrzymywać leczenie zmniejszoną dawką leku Dabigatran etexilate G.L. do 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę ze względu na możliwe zwiększone ryzyko krwawień. U pacjentów z potencjalnie zwiększonym ryzykiem krwawień lekarz może zalecić stosowanie leku w dawce 220 mg przyjmowanej w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. Przyjmowanie tego leku można kontynuować, jeśli u pacjenta istnieje konieczność przywrócenia prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją lub za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku implantacji wyrobu medycznego (stentu) do naczynia krwionośnego w celu utrzymania jego dro żno ści z zastosowaniem procedury zwanej przezskórną interwencją wieńcową z implantacją stentów, pacjent może otrzymywać leczenie lekiem Dabigatran etexilate G.L., po stwierdzeniu przez lekarza, że uzyskano prawidłową kontrolę krzepnięcia krwi. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę mo żliwo ści 12 godzin. Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich. Tabela 1 przedstawia pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg). Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach. Tabela 1: Tabela dawkowania dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg Masa ciała w kg Wiek w latach od 11 do mniej niż 13 od 8 do mniej niż 9 75 150 od 13 do mniej niż 16 od 8 do mniej niż 11 110 220 od 16 do mniej niż 21 od 8 do mniej niż 14 110 220 od 21 do mniej niż 26 od 8 do mniej niż 16 150 300 od 26 do mniej niż 31 od 8 do mniej niż 18 150 300 od 31 do mniej niż 41 od 8 do mniej niż 18 185 370 od 41 do mniej niż 51 od 8 do mniej niż 18 220 440 od 51 do mniej niż 61 od 8 do mniej niż 18 260 520 od 61 do mniej niż 71 od 8 do mniej niż 18 300 600 od 71 do mniej niż 81 od 8 do mniej niż 18 300 600 81 lub więcej od 10 do mniej niż 18 300 600 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate G.L. Lek Dabigatran etexilate G.L. może być stosowany u dorosłych i dzieci w wieku co najmniej 8 lat, które są w stanie połknąć kapsułki w całości. Lek Dabigatran etexilate G.L. można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żoł ądka. Nie należy ich łama ć, rozgryzać ani wysypywa ć peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Zmiana leku przeciwzakrzepowego Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dabigatran etexilate G.L. Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużo kapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia. Pominięcie przyjęcia leku Dabigatran etexilate G.L. Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Dabigatran etexilate G.L. Lek Dabigatran etexilate G.L. należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Dabigatran etexilate G.L. wystąpi niestrawność . W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. Możliwe działania niepo żą dane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepo żą dane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Dabigatran etexilate G.L. wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepo żą danych dotyczy takich objawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepo żą danymi niezależnie od lokalizacji może prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne. W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość , zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek. W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Możliwe działania niepo żą dane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich występowania: Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Krwawienie może wystąpić z nosa, do żoł ądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi) lub krwawienie pod skórą − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Niestrawność − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Nudności Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Krwawienie − Krwawienie może wystąpić z guzków krwawniczych, z odbytnicy lub do mózgu − Powstawanie krwiaków − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Reakcja alergiczna − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Swędzenie − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Wymioty − Trudności podczas przełykania − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): − Może wystąpić krwawienie do stawu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z rany, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Zmniejszenie odsetka krwinek − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Utrata włosów W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. była ilościowo większa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była mała. Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Może wystąpić krwawienie z nosa, do żoł ądka lub jelit, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą − Niestrawność Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do stawu lub z powodu urazu − Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Powstawanie krwiaków − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Reakcja alergiczna − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Swędzenie − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Nudności − Wymioty − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): − Może wystąpić krwawienie z miejsca nacięcia chirurgicznego, lub z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienie z mózgu − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Trudności podczas przełykania Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Zmniejszenie odsetka krwinek − Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi − Utrata włosów W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Dabigatran etexilate G.L. była ilościowo większa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była niska. Nie obserwowano różnicy w ilości ataków serca u pacjentów leczonych dabigatranem w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): − Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi − Zmniejszenie liczby płytek we krwi − Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej − Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry − Powstawanie krwiaków − Krwawienie z nosa − Zarzucanie treści pokarmowej z żoł ądka do przełyku (refluks) − Wymioty − Nudności − Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca − Niestrawność − Utrata włosów − Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): − Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Może wystąpić krwawienie do żoł ądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą − Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) − Zmniejszenie odsetka krwinek − Swędzenie − Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią − Ból brzucha lub ból żoł ądka − Zapalenie przełyku i żoł ądka − Reakcja alergiczna − Trudności podczas przełykania − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): − Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) − Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy − Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła − Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech − Krwawienie − Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły − Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych − Wrzód żoł ądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) − Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Zgłaszanie działań niepo żą danych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepo żą dane, w tym wszelkie objawy niepo żą dane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepo żą dane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepo żą danych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepo żą danych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5. Jak przechowywa ć lek Dabigatran etexilate G.L. Lek należy przechowywa ć w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu wa żno ści zamieszczonego na pudełku i blistrze lub etykiecie butelki po: EXP. Termin wa żno ści oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Blister z folii: Aluminium z powłoką pochłaniającą wilgoć – Aluminium (OPA/Alu/PE//PE/Alu/LDPE): Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Blister z folii: Aluminium – Aluminium (blister oPA/Alu/PVC//Alu): Nie przechowywa ć w temperaturze powyżej 30ºC. Biała butelka HDPE: Przechowywa ć w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania są podane na opakowaniu. Leków nie należy wyrzuca ć do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Dabigatran etexilate G.L. − Substancją czynną leku jest dabigatran eteksylan. Każda kapsułka zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu w ilości odpowiadającej 150 mg dabigatranu eteksylanu. Pozostałe składniki to: − Zawartość kapsułki: kwas winowy (w postaci peletek), hypromeloza, hydroksypropyloceluloza i talk. − Osłonka kapsułki: indygotyna, lak glinowy (E 132), karagen, potasu chlorek, tytanu dwutlenek (E 171) i hypromeloza. Jak wygląda lek Dabigatran etexilate G.L. i co zawiera opakowanie Kapsułki o średnicy około 22,0 mm z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem w rozmiarze „0”, wypełnione granulkami w kolorze od białego do żółtawego. Kapsułki pakowane są w blistry z aluminium z powłoką pochłaniającą wilgoć – Aluminium (OPA/Alu/PE//PE/Alu/LDPE) i Aluminium-Aluminium (blistry oPA/Alu/PVC//Alu) lub plastikową butelkę z pojemnikiem ze środkiem pochłaniającym wilgoć w żelu krzemionkowym w zakrętce (PP). Wielkości opakowań Blistry zawierające: 10, 30, 30x1 (blister jednodawkowy), 60, 60x1 (blister jednodawkowy) 100 i 180 kapsułek twardych. Biała butelka zawierająca 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria Wytwórca Laboratorios Liconsa, S.A. Avda. Miralcampo 7, Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara) Hiszpania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. ul. Sienna 75; 00-833 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 biuro@gl-pharma.pl Data ostatniej aktualizacji ulotki:

• Nadwra żliwo ść na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punk- cie 6.1 • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/min) u dorosłych pacjentów • eGFR <50 mL/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży • Czynne, istotne klinicznie krwawienie • Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu • Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania dro żno ści cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) • Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie • Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5). • Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Ryzyko krwotoku Należy zachować ostro żno ść podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stęż enia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w przypadku zagra żaj ącego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz również tabela 4) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żoł ądkowo-przełykowego. Czynniki ryzyka W tabeli 4 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 4: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥75 lat Czynniki zwiększające stęż enia osoczowe dabigatranu Główne: • Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/min CrCL) • Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) • Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowa- nie działającego inhibitora P-gp (np. amioda- ron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe: • Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjen- tów Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel • NLPZ • SSRI lub SNRI • Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku • Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości • Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi • Niedawna biopsja lub duży uraz • Bakteryjne zapalenie wsierdzia • Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żoł ądkowo- przełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostro żno ści i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewy ższaj ą ryzyko krwawienia. Dokładne monitorowanie kliniczne Dokładna obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 4 powyżej). Należy zachować szczególną ostro żno ść w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Dokładne monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanem dabigatranu (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostro żno ści ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 5 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia dla pacjentów dorosłych, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Nie są znane odpowiednie progi dla pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 5.1). Tabela 5: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia dla pacjentów dorosłych, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (najniższa wartość ) Wskazanie Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP dTT [ng/mL] >200 ECT [x-krotność górnego limitu] normy]] >3 aPTT [x-krotność górnego limitu] normy] >2 INR Nie należy wykonywać Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostro żno ść w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę mo żliwo ści opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę mo żliwo ści stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 6 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 6: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek Szacowany okres półtrwania Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym (CrCL w mL/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwa- wienia lub duży zabieg chirur- giczny Ryzyko standardowe ≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed ≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin ) Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR w mL /min/1,73 m 2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem >80 24 godziny przed 50 – 80 2 dni przed <50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostro żno ść (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów ze zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 4). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostro żno ść podczas leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stęż enie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylan dabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction - MI) W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82%, 0,81% oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel. W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE- COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP z aktywną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększone stęż enie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC 0-∞ i C max dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC 0-∞ i C max dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir i pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostro żno ść w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem C max i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zale żno ści od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie C max o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie C max o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost C max o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i C max dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu mo żliwo ść wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUC τ,ss i C max,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax . Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i C max dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wie lokrotnym podawaniu tika- greloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami C max i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUC τ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUC τ,ss i C max,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUC τ,ss i C max,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostro żno ść podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampi- cyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stęż enia dabiga- tranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stęż enie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia bio- dostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. np. rytona- wir i jego połączenie z innymi inhibito- rami prote- azy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Dabigatran etexilate G.L. Substrat P-gp Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkty 4.3). Tabela 9: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatra- nem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowa- nia przewlekłego w badaniu RE–LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klo- pidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapila- rową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUC τ,ss oraz C max,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC τ,ss oraz C max,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosali- cylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). Heparyny niskoczą- steczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i eteksylan da- bigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, eks- pozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu etek- sylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wy ższ ą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porówna- niu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego zwią- zanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 10: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wy- chwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszyst- kich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żoł ądka Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwier- dzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem. Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z wła ściwo ściami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), u 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i u 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC - System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 12-15. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu w prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz badań w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do 19 <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 11: Działania niepożądane Często: Anaemia Niezbyt często: Anaemia Niezbyt często: Spadek stężenia hemoglobiny Częstość nieznana: Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często: Małopłytkowość Rzadko: Małopłytkowość Rzadko: Spadek hematokrytu Częstość nieznana: Spadek hematokrytu Częstość nieznana: Neutropenia Częstość nieznana: Agranulocytoza Niezbyt często: Nadwrażliwość na lek Niezbyt często: Wysypka Niezbyt często: Świąd Rzadko: Reakcja anafilaktyczna Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Rzadko: Pokrzywka Częstość nieznana: Skurcz oskrzeli Niezbyt często: Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko: Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często: Krwiak Niezbyt często: Krwotok Często: Krwawienie z nosa Niezbyt często: Krwioplucie Często: Krwotok do przewodu pokarmowego Często: Ból brzucha Niezbyt często: Ból brzucha Często: Biegunka Niezbyt często: Biegunka Często: Niestrawność Często: Nudności Niezbyt często: Nudności Niezbyt często: Krwotok z odbytnicy Często: Krwotok z odbytnicy Niezbyt często: Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często: Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Niezbyt często: Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często: Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często: Wymioty Niezbyt często: Dysfagia Rzadko: Dysfagia 20 Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Nieznana Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Niezbyt często Niezbyt często: Rzadko Niezbyt często: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem 21 uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9). Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka W tabeli 12 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczo- wym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Tabela 12: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p <0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat. Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty leczni- cze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia dabigatranem eteksylanem. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP) Tabela 13 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i R- COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP. Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym 22 poziomie alfa wynoszącym 5%. Tabela 13: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmio- tem było leczenie ZŻG i ZP Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę. Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP j ce yciu 23 *HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z kohort/terapii Tabela 15 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi eteksylan dabigatranu. Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP * HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek z Terapii Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem 24 dabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w pre- wencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 16 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 16: Działania niepożądane 25 Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie- pożądanych, Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro- duktu leczniczego, Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al, Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel,: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu, 26