Bortezomib Zentiva

Dane pochodzą z oficjalnych ulotek i ChPL. Zostały wyodrębnione automatycznie (częściowo z użyciem AI), więc treści mogą być niepełne, przybliżone lub błędne. Wiążący jest zawsze oryginalny dokument. Brak informacji w serwisie nie oznacza, że jej nie ma. To nie jest porada medyczna, ranking ani polecenie leku: o wyborze i dawkowaniu decyduje lekarz lub farmaceuta. Nie odstawiaj leków na własną rękę. W razie nagłego, ciężkiego objawu dzwoń pod 112.

Podmiot odpowiedzialny: Zentiva, k.s.
Substancje czynne: Bortezomibum: 1 mg, 3,5 mg
Stan bazy na dzień: 2026-10-22

Dostępne moce i opakowania · 2 pozycje

Nazwa	Postać	Opakowania	Dostępność
Bortezomib Zentiva 1 mg	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	1 fiol. 1 mg	na receptę (Rx)
Bortezomib Zentiva 3,5 mg	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	1 fiol. 3,5 mg	na receptę (Rx)

Zamienniki o tej samej mocy i postaci · 18 leków

Ta sama substancja, moc i postać; kolejność alfabetyczna według nazwy, potem podmiotu, to nie jest ranking. Zamiennik nie oznacza, że lek można zmienić bez konsultacji: decyzję podejmuje lekarz lub farmaceuta.

Bortezomibum 3,5 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) · 11 leków

Nazwa	Podmiot odpowiedzialny
Bortezomib Accord 3,5 mg	Accord Healthcare S.L.U.
Bortezomib Adamed 3,5 mg od 18 lat	Adamed Pharma S.A.
Bortezomib Eugia 3,5 mg	Eugia Pharma (Malta) Ltd.
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg	Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Bortezomib Glenmark 3,5 mg	Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Bortezomib Hospira 3,5 mg	Pfizer Europe MA EEIG
Bortezomib medac 3,5 mg	Medac GmbH
Bortezomib MSN 3,5 mg	Vivanta Generics s.r.o.
Bortezomib SUN 3,5 mg	Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Bortezomib TZF 3,5 mg	Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A.
Velcade 3,5 mg	Janssen-Cilag International N.V.

Bortezomibum 1 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) · 7 leków

Nazwa	Podmiot odpowiedzialny
Bortezomib Accord 1 mg	Accord Healthcare S.L.U.
Bortezomib Adamed 1 mg od 18 lat	Adamed Pharma S.A.
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg	Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Bortezomib Glenmark 1 mg	Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Bortezomib Hospira 1 mg	Pfizer Europe MA EEIG
Bortezomib medac 1 mg	Medac GmbH
Velcade 1 mg	Janssen-Cilag International N.V.

Zamienniki: ta sama substancja, inna moc lub postać · 5 leków

Wspólna lista dla wszystkich mocy na tej stronie (kolejność alfabetyczna według nazwy, to nie jest ranking); produkty o tej samej mocy i grupie postaci są wymienione przy odpowiedniej mocy powyżej.

Nazwa	Postać	Substancja	Podmiot odpowiedzialny
Bortezomib Accord	Roztwór do wstrzykiwań	Bortezomibum 2,5 mg/ml	Accord Healthcare S.L.U.
Bortezomib Adamed od 18 lat	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	Bortezomibum 2,5 mg	Adamed Pharma S.A.
Bortezomib EVER Pharma	Roztwór do wstrzykiwań	Bortezomibum 2,5 mg/ml	EVER Valinject GmbH
Bortezomib Fresenius Kabi	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	Bortezomibum 2,5 mg	Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Bortezomib Hospira	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	Bortezomibum: 2,5 mg, 3 mg	Pfizer Europe MA EEIG

Wskazania (wg ChPL 4.1)

Chłoniaki wskazanie z ChPL
źródło: „Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych …” · ChPL, pkt 4.1
Szpiczak mnogi wskazanie z ChPL
źródło: „Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem …” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w …” · ChPL, pkt 4.1

Kiedy nie stosować (wg ChPL 4.3) wyodrębnione automatycznie

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.
W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach tych produktów.

źródło: ChPL, pkt 4.3, str. 8; ChPL, pkt 4.3, str. 9

Bortezomibum 1 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)

Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Przechowywanie

po sporządzeniu: chronić przed światłem
chronić przed światłem
w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)

źródło: ChPL, pkt 6.3, ChPL, pkt 6.4

Termin ważności

3 lata (opakowanie nieotwarte)
8 dni (po sporządzeniu)

źródło: ChPL, pkt 6.3

Substancje pomocnicze

Mannitol (E421) źródło: ChPL, pkt 6.1

Opakowanie i akcesoria

opakowanie bezpośrednie: fiolka

źródło: ChPL, pkt 6.5

Wygląd

biały
Lek Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest białym lub białawym zbrylonym proszkiem lub proszkiem. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią te objawy (patrz punkt 4.8).” · ChPL, pkt 4.7

Działania niepożądane

499 pozycji wyodrębnione przez model AI

bardzo często: małopłytkowość; neuropatie*; obwodowa neuropatia czuciowa; dyzestezja*; nerwoból*; nudności i wymioty; ból mięśniowo-kostny; astenia
często: półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną); zapalenie płuc*; opryszczka zwykła*; zakażenie grzybicze*; leukopenia; limfopenia; odwodnienie; hipokaliemia; hiponatremia; nieprawidłowa glikemia; hipokalcemia; nieprawidłowe wyniki badań enzymów; zaburzenia nastroju*; zaburzenia lękowe*; zaburzenia snu*; neuropatia ruchowa*; utrata świadomości (w tym omdlenie); zawroty głowy*; zaburzenia smaku*; letarg; obrzęk oka*; nieprawidłowe widzenie*; zapalenie spojówek*; niedociśnienie; niedociśnienie ortostatyczne; nadciśnienie; krwawienie z nosa; zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych; kaszel; krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy); niestrawność; zapalenie jamy ustnej; rozdęcie brzucha; ból jamy ustnej i gardła; ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit); zaburzenia w jamie ustnej; wzdęcia; nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych; świąd; rumień; suchość skóry; kurcze mięśni; ból kończyn; osłabienie siły mięśniowej; zaburzenia nerek; obrzęki (w tym obwodowe); dreszcze; ból; złe samopoczucie; zmniejszenie masy ciała; półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna); zakażenia; krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej); wzdęcie brzucha; ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony); reakcja w miejscu
niezbyt często: niewydolność serca; zespół rozpadu guza; nadciśnienie płucne; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; ostre rozlane naciekowe choroby płuc; zakażenie*; zakażenia bakteryjne *; zakażenia wirusowe *; posocznica (w tym wstrząs septyczny)*; odoskrzelowe zapalenie płuc; zakażenie wirusem opryszczki*; opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#; bakteriemia (w tym staphylococcus); jęczmień; grypa; zapalenie tkanki łącznej; zakażenie związane z obecnością cewnika; zakażenie skóry*; zakażenie ucha*; zakażenie gronkowcem*; zakażenie zęba*; pancytopenia; neutropenia z gorączką; koagulopatia; leukocytoza; limfadenopatia; niedokrwistość hemolityczna; obrzęk naczyniowy; nadwrażliwość; zespół Cushing'a; nadczynność tarczycy; nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; brak prawidłowego rozwoju; hipomagnezemia; hipofosfatemia; hiperkaliemia; hiperkalcemia; hipernatremia; nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego; cukrzyca; retencja płynów; zaburzenia psychiczne*; omamy*; zaburzenia psychotyczne*; splątanie*; niepokój; drżenie; obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa; dyskineza*; zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*; zaburzenia pamięci (bez demencji)*; encefalopatia*; neurotoksyczność; zaburzenia drgawkowe*; nerwoból poopryszczkowy; zaburzenia mowy*; zespół niespokojnych nóg; migrena; rwa kulszowa; zaburzenia uwagi; nieprawidłowe odruchy*; omam węchowy; krwotok w gałce ocznej*; zakażenie powieki*; gradówka#; zapalenie powieki#; zapalenie gałki ocznej*; podwójne widzenie; zespół suchego oka*; podrażnienie oka*; ból oka; nasilone łzawienie; wydzielina z oka; zaburzenie słuchu (w tym szumy)*; zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie); dyskomfort uszu*; tamponada serca#; zatrzymanie krążenia i oddechu*; migotanie serca (w tym przedsionków); niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*; arytmia*; tachykardia*; kołatania serca; dławica piersiowa; zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*; incydent naczyniowo-mózgowy; zakrzepica żył głębokich; krwotok; zakrzepowe zapalenie żył; zapaść krążeniowa; wstrząs hipowolemiczny; zapalenie żył; nagłe zaczerwienienie; krwiak; słabe krążenie obwodowe; zapalenie naczyń; przekrwienie; zatorowość płucna; wysięk opłucnowy; obrzęk płuc; krwawienie pęcherzykowe; skurcz oskrzeli; POChP; niedotlenienie krwi; przekrwienie dróg oddechowych; niedotlenienie narządów i tkanek; zapalenie opłucnej; czkawka; wyciek z nosa; dysfonia; sapanie; zapalenie trzustki (w tym przewlekłe); krwawe wymioty; obrzęk warg; niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus); dyskomfort w jamie brzusznej; owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jelit; zapalenie żołądka; krwawienie z dziąseł; choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa; zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile); niedokrwienne zapalenie jelita grubego; zapalenie żołądka i jelit; dysfagia; zespół jelita drażliwego; inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe; obłożony język; zaburzenia motoryki żołądka i jelit; zaburzenia gruczołów ślinowych; hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby); zapalenie wątroby; cholestaza; rumień wielopostaciowy; pokrzywka; ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką; toksyczne wykwity skórne; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; zespół Stevensa-Johnsona; zapalenie skóry; zaburzenia włosów; wybroczyny; siniak; uszkodzenie skóry; plamica; guzki na skórze; łuszczyca; zwiększona potliwość; nocne pocenie; odleżyny; trądzik; pęcherze; zaburzenia pigmentacji; drgania mięśniowe; obrzęk stawów; zapalenie stawów; sztywność stawów; miopatie; uczucie ciężkości; ostra niewydolność nerek; przewlekła niewydolność nerek; zakażenie dróg moczowych; objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych; krwiomocz; zastój moczu; zaburzenia oddawania moczu; białkomocz; azotemia; skąpomocz; częstomocz; krwotok z pochwy; ból narządów płciowych; zaburzenia erekcji; ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego; obrzęk twarzy; reakcja w miejscu wstrzyknięcia; zaburzenia błon śluzowych; hiperbilirubinemia; nieprawidłowy proteinogram; zwiększenie masy ciała; nieprawidłowe wyniki badania krwi; zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego; upadek; kontuzja; reakcja anafilaktyczna; zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny); zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS); obrzęk płuc (w tym ostry)
rzadko: neuropatia autonomiczna; zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne); zakażenie wirusem Epstein-Barr’a; opryszczka narządów płciowych; zapalenie migdałków; zapalenie wyrostka sutkowatego; powirusowy zespół zmęczenia; nowotwór złośliwy; białaczka plazmocytowa; rak nerkowokomórkowy; guz; ziarniniak grzybiasty; nowotwór łagodny; rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe; trombocytoza; zespół nadlepkości; inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi; mikroangiopatia zakrzepowa; plamica małopłytkowa; inne nieokreślone zaburzenia krwi; skaza krwotoczna; naciek limfocytarny; wstrząs anafilaktyczny; amyloidoza; reakcja kompleksów immunologicznych Typu III; niedoczynność tarczycy; hipermagnezemia; kwasica; zaburzenia równowagi; myśli samobójcze*; zaburzenia adaptacyjne; delirium; zmniejszenie libido; krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*; obrzęk mózgu; przemijający napad niedokrwienny; śpiączka; brak równowagi układu autonomicznego; porażenie nerwów czaszkowych*; porażenie*; niedowład*; uszkodzenie rogówki*; wytrzeszcz; zapalenie siatkówki; ubytek pola widzenia; inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki); nabyte zapalenie gruczołu łzowego; światłowstręt; fotopsja; neuropatia wzrokowa#; zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*); krwotok z uszu; zapalenie nerwu przedsionkowego; inne nieokreślone zaburzenia uszu; trzepotanie przedsionków; zawał mięśnia sercowego; blok przedsionkowo-komorowy; zaburzenia sercowo-naczyniowe; wstrząs kardiogenny; Torsade de pointes; dławica piersiowa niestabilna; zaburzenia zastawek serca; niewydolność tętnic wieńcowych; zatrzymanie zatokowe; zatorowość obwodowa; obrzęk limfatyczny; bladość; czerwienica bolesna kończyn; rozszerzenie naczyń; odbarwienie żył; niewydolność żylna; niewydolność oddechowa; zespół ostrej niewydolności oddechowej; ostre zapalenie trzustki; zapalenie otrzewnej; obrzęk języka; wodobrzusze; zapalenie przełyku; zapalenie warg; nietrzymanie; niewydolność wątroby; hepatomegalia; zespół Budd-Chiari; cytomegalowirusowe zapalenie wątroby; krwotok wątrobowy; kamica żółciowa; reakcja skórna; nacieki limfocytarne Jessner'a; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; krwotok podskórny; sinica marmurkowata; stwardnienie skóry; grudki; reakcja nadwrażliwości na światło; łojotok; zimne poty; inne nieokreślone choroby skóry; przebarwienia skóry; owrzodzenia skóry; zmiany płytki paznokcia; rabdomioliza; zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowożuchwowego; przetoka; wysięk stawowy; ból szczęki; choroba kości; zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej; torbiel maziówkowa; podrażnienie pęcherza moczowego; zaburzenia jąder; zapalenie gruczołu krokowego; zaburzenia piersi u kobiet; tkliwość najądrza; zapalenie najądrza; ból w miednicy; owrzodzenie pochwy; aplazja; wady rozwojowe żołądka i jelit; rybia łuska; zgon (w tym nagły); niewydolność wielonarządowa; krwotok w miejscu wstrzyknięcia; przepuklina (w tym rozwór); upośledzone gojenie; zapalenie; zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia; tkliwość; wrzód; drażliwość; ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca; ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego; uczucie obcego ciała; nieprawidłowe stężenie gazów we krwi; nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT); nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego); zmniejszenie pH żołądkowego; zwiększenie agregacji płytek; zwiększenie stężenia troponiny I; obecność wirusów i dodatnia serologia; nieprawidłowe wyniki badania moczu; reakcja poprzetoczeniowa; złamania; uraz twarzy; uraz stawu; oparzenia; skaleczenia; ból wywołany procedurami; aktywacja makrofagów
częstość niepodana w tekście: nudności; biegunka; zaparcia; wymioty; zmęczenie; gorączka; trombocytopenia; niedokrwistość; neutropenia; obwodowa neuropatia (w tym czuciowa); ból głowy; parestezje; zmniejszenie apetytu; duszność; wysypka; półpasiec; ból mięśni; elektrolitowej*; nadmiar płynów; hipochloremia*; hipowolemia*; hiperchloremia*; hiperfosfatemia*; choroba metaboliczna; niedobór witamin B; niedobór witaminy B12; skaza moczanowa; zwiększenie apetytu; nietolerancja alkoholu; zamroczenie; zespół pnia mózgu; zaburzenia mózgowonaczyniowe; uszkodzenie korzeni nerwowych; zwiększona aktywność psychomotoryczna; ucisk rdzenia kręgowego; inne nieokreślone zaburzenia poznawcze; zaburzenia ruchowe; inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego; zapalenie korzeni nerwowych; ślinienie się; hipotonia; zespół Guillain-Barré#; polineuropatia demielinizacyjna#; kardiomiopatia; dysfunkcja komór; bradykardia; ARDS; bezdech; odma opłucnowa; niedodma; krwioplucie; hiperwentylacja; duszność typu orthopnoe; zasadowica oddechowa; szybkie oddychanie; zwłóknienie płuc; zaburzenia oskrzeli; hipokapnia; śródmiąższowa choroba płuc; nacieki w płucach; ucisk w gardle; suchość w gardle; zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych; podrażnienie gardła; zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych; stolca; atonia zwieracza odbytu; kamienie kałowe; owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit; przerost dziąseł; okrężnica olbrzymia; wydzielina z odbytu; pęcherze w jamie ustnej i gardle; ból warg; zapalenie ozębnej; szczelina odbytu; zmiana czynności jelit; ból odbytnicy; nieprawidłowe stolce; zaburzenia chodu; uczucie zimna; wynaczynienie; powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego; zmiany pragnienia; dyskomfort w klatce piersiowej; uczucie zmiany temperatury ciała; ból w miejscu wstrzyknięcia; zakażenie WZW B; niedokrwienie mięśnia sercowego; obwodowa czuciowa neuropatia; zaburzenia dotyczące włosów; bakteryjne; zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych; wstrzyknięcia; neuropatia obwodowa; czuciowa neuropatia obwodowa; ruchowa neuropatia obwodowa; czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa; neuropatia

Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.

źródło: ChPL, pkt 4.8

Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie

Dawkowanie wg grup (cytat)

Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania.” źródło: ChPL, pkt 4.2

Grupy szczególne (cytat)

Pacjenci w podeszłym wieku
„Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.”
źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby”
źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności nerek
„Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).”
źródło: ChPL, pkt 4.2
Ciąża
„Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.”
(początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią: „Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.” źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność: „Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6

Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Dawkowanie (tabela z dokumentu): Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopień 1. z bólem lub Stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**	Redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopień 2. z bólem lub Stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Zentiva należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Bortezomib należy odstawić.

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego
oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Stopniowanie w oparciu
o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0.
** złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do

źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 2

Dawkowanie przy zaburzeniach czynności wątroby (tabela z dokumentu): Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (niewydolność wątroby)

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby *	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0 x GGN	> GGN	Brak
	> 1,0 x – 1,5 x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5 x – 3 x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2.
Ciężkie	> 3 x GGN	Jakakolwiek

źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 8

Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie

Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Zentiva

Kiedy nie stosować leku Bortezomib Zentiva • jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib, boron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma szczególnie ciężkie choroby płuc lub serca. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib Zentiva należy omówić to z lekarzem, jeśli u pacjenta: • stwierdza się małą liczbę krwinek czerwonych lub białych; • stwierdza się zaburzenia krwawienia i (lub) małą liczbę płytek krwi; • występują biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty; • występowały w przeszłości omdlenia, zawroty głowy i zamroczenia; • stwierdza się choroby nerek; • stwierdza się umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby; • występowały w przeszłości drętwienia, cierpnięcia i bóle rąk oraz stóp (objawy neuropatii); • stwierdza się choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi; • stwierdza się skrócenie oddechu lub kaszel; • drgawki; • półpasiec (wokół oczu lub rozsiany po całym ciele); • objawy zespołu rozpadu guza, takie jak skurcze mięśni, osłabienie mięśni, splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia oraz duszność; • występuje utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności z chodzeniem lub utrata widzenia. Mogą być to objawy ciężkiego zakażenia mózgu a lekarz może zalecić dalsze badania i obserwację. U pacjenta muszą być przeprowadzane regularne badania krwi przed i w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Zentiva w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza a razem z lekiem Bortezomib Zentiva otrzymuje lek zawierający rytuksymab, należy powiedzieć o tym lekarzowi: • jeśli pacjent podejrzewa zakażenie wirusem zapalenia wątroby lub miał je w przeszłości. W kilku przypadkach, pacjenci, którzy mieli zakażenie WZW B mogli mieć powtarzające się incydenty zapalenia wątroby, które mogły mieć skutek śmiertelny. Jeśli pacjent ma zakażenie WZW B w wywiadzie, będzie dokładnie obserwowany przez lekarza czy nie występują u niego objawy czynnego WZW B. Przed rozpoczęciem leczenia Bortezomib Zentiva należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich produktów leczniczych przyjmowanych podczas leczenia w celu uzyskania informacji o nich. W przypadku przyjmowania talidomidu, należy wykluczyć ciążę, a następnie stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią). Dzieci i młodzież Lek Bortezomib Zentiva nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, gdyż nie wiadomo jak lek działa w tej grupie osób. Lek Bortezomib Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych: • ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych; • rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV; • ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych; • karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital stosowane w leczeniu padaczki; • ziele dziurawca (Hypericum perforatum) stosowane w leczeniu depresji i innych stanów; • doustne leki przeciwcukrzycowe. Ciąża i karmienie piersią Nie należy stosować leku Bortezomib Zentiva w czasie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Zarówno mężczyźni jak i kobiety otrzymujący lek Bortezomib Zentiva muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz do 3 miesięcy po zakończonym leczeniu. Jeżeli pomimo zastosowania tych metod pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie stosowania leku Bortezomib Zentiva. Konieczne jest przedyskutowanie z lekarzem kwestii bezpiecznego terminu powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia u pacjentki. Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. W przypadku stosowania leku Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla talidomidu” (patrz ulotka talidomidu). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Bortezomib Zentiva może być przyczyną uczucia zmęczenia, zawrotów głowy, omdleń i niewyraźnego widzenia. W razie wystąpienia takich objawów nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub urządzeń; nawet jeśli objawy nie występują, wciąż należy zachować ostrożność.

Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Zentiva w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy: • skurcze mięśni, osłabienie mięśni; • splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy; • duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia; • kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej. Leczenie lekiem Bortezomib Zentiva może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi pacjenta liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Zentiva w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby: • płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu czy z wątroby); • czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak zmęczenie i bladość; • białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania objawów grypopodobnych. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Zentiva w leczeniu szpiczaka mnogiego może doświadczyć następujących działań niepożądanych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; • zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej); • gorączka; • nudności lub wymioty, utrata apetytu; • zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne); • biegunka: jeśli się zdarzy - wówczas pacjent musi pić więcej wody niż zwykle, lekarz może zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu kontroli biegunki; • zmęczenie, uczucie osłabienia; • ból mięśni, ból kości. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): • niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które może prowadzić do omdleń; • wysokie ciśnienie tętnicze; • zmniejszona czynność nerek; • ból głowy; • ogólne uczucie bycia chorym, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty świadomości; • dreszcze; • zakażenia między innymi: zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne; • półpasiec (zlokalizowanym.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); • bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych; • różne rodzaje wysypki; • swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra; • zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych; • zaczerwienienie skóry; • odwodnienie; • zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka; • zaburzenia czynności wątroby; • zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła; • zmniejszenie masy ciała, utrata smaku; • skurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle kończyn; • niewyraźne widzenie; • zakażenie zewnętrznej warstwy oka i wewnętrznej powierzchni powieki (zapalenie spojówek); • krwawienie z nosa; • trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja; • obrzęki między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; • niewydolność nerek; • zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach; • zaburzenia krzepnięcia krwi; • niewydolność krążenia; • zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu; • zakażenia między innymi: zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i tkanki łącznej; • krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy; • zaburzenia naczyń mózgowych; • porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, szarpanie; • zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg i szczęki; • zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, sapanie; • czkawka, zaburzenia mowy; • zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów; • zmieniony poziom świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci; • nadwrażliwość; • utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach; • zaburzenia hormonalne mogące wpływać na absorpcję soli i wody; • nadczynność tarczycy; • zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe stężenie insuliny; • podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmiernie wilgotne oczy, ból oczu, suche oczy, zakażenia oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienia z oczu; • powiększenie węzłów chłonnych; • sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie; • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; • reakcje uczuleniowe; • zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia; • bóle jamy ustnej; • zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność), dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, utrudnione przełykanie, wymioty krwią; • zakażenie skóry; • zakażenia bakteryjne i wirusowe; • zakażenia zęba; • zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych; • ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; • zwiększenie masy ciała; • pragnienie; • zapalenie wątroby; • zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego; • reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry; • siniaki, upadki i uszkodzenia; • stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych objawiający się od małych czerwonych lub fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych podobnych do siniaków plam podskórnych; • łagodne torbiele; • ciężki odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): • choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa; • napady czerwienienia się; • odbarwienie żył; • zapalenie rdzenia kręgowego; • choroby uszu, krwawienie z uszu; • niedoczynność tarczycy; • zespół Budd–Chiari (objawy kliniczne wywoływane blokadą żył wątrobowych); • zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit; • krwawienie w mózgu; • zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka); • ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła co może powodować trudności w oddychaniu i przełykaniu, zapaść; • choroby piersi; • owrzodzenie pochwy; • obrzęk narządów płciowych; • nietolerancja alkoholu; • wyniszczenie lub utrata masy ciała; • zwiększenie apetytu; • przetoka; • wysięk w stawach; • torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa); • złamania kości; • rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań; • obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby; • rak nerki; • stan skóry podobny do łuszczycy; • rak skóry; • bladość skóry; • zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi); • zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa); • nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi; • częściowa lub całkowita utrata widzenia; • zmniejszone libido; • ślinienie się; • wytrzeszcz oczu; • nadwrażliwość na światło; • zwiększona częstość oddychania; • ból odbytnicy; • kamica żółciowa; • przepuklina; • skaleczenia; • łamliwe lub słabe paznokcie; • nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach; • śpiączka; • owrzodzenie jelit; • niewydolność wielonarządowa; • zgon; • ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré). Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Zentiva razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza może doświadczyć następujących działań niepożądanych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • zapalenie płuc; • utrata apetytu; • nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; • nudności lub wymioty; • biegunka; • owrzodzenia jamy ustnej; • zaparcia; • ból mięśni, ból kości; • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; • zmęczenie, uczucie osłabienia; • gorączka. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): • półpasiec (zlokalizowanym.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); • zakażenie wirusem opryszczki; • zakażenia bakteryjne i wirusowe; • zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne; • zakażenia grzybicze; • nadwrażliwość (reakcja alergiczna); • zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny; • zastój płynów; • zaburzenia snu; • utrata świadomości; • zmieniony poziom świadomości, splątanie; • uczucie zawrotów głowy; • nasilone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, pocenie się; • nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie; • niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; • wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi; • nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała co może prowadzić do omdlenia; • duszność podczas wysiłku; • kaszel; • czkawka; • dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach; • krwawienie z jelit lub żołądka; • zgaga; • ból brzucha, odbijanie; • utrudnione przełykanie; • zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit; • ból brzucha; • zapalenie jamy ustnej lub warg, ból gardła; • zmiana czynności wątroby; • świąd skóry; • zaczerwienienie skóry; • wysypka; • skurcze mięśni; • zakażenie dróg moczowych; • ból kończyn; • obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała; • dreszcze; • zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia; • ogólne uczucie choroby; • utrata masy ciała; • przyrost masy ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • zapalenie wątroby; • ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, ciężki świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, gardła, które mogą powodować trudności w przełykaniu, zapaść; • zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe; • zawroty głowy; • utrata słuchu, głuchota; • zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, sapanie; • zakrzepy krwi w płucach; • żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu); • guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): • zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach tych produktów.

ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu bortezomibu dooponowo. Bortezomib podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była mniejsza niż 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR- CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. Każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomibu (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznymi może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych oraz wszystkie działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu niezależnie od wskazania Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze* Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba* Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość * Często leukopenia*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna# Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa)#, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość* Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów* Niezbyt często zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy* Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy Rzadko krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo- naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizacyjna# Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek* Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, gradówka#, zapalenie powieki#, zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*) Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy* Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu* Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie* Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)* Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel* Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia Często krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych* Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych* Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji* Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-kostny* Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo- żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia nerek* Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz Rzadko podrażnienie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie* Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia* Rzadko zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego Rzadko nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki badania moczu* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często upadek, kontuzja Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu* Procedury medyczne i chirurgiczne Rzadko aktywacja makrofagów * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA # Raporty po wprowadzeniu do obrotu niezależnie od wskazania Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa produktu bortezomibu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BR-CAP w badaniu klinicznym Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zapalenie płuc* Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła* Niezbyt często zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość* Niezbyt często reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów Niezbyt często zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia snu* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna Niezbyt często brak równowagi układu autonomicznego Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)* Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie) Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, kaszel*, czkawka Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej* Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby) Niezbyt często niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często zaburzenia włosów* Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zakażenie dróg moczowych* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie* Badania diagnostyczne Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja WZW B Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej bortezomib (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R- CHOP ) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których bortezomib był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010) Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N=239) BDx (N=239) TDx (N=126) BTDx (N=130) Częstość PN (%) PN każdego stopnia 3 15 12 45 ≥ PN Stopnia 2 1 10 2 31 ≥ PN Stopnia 3. <1 5 0 5 Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%) <1 2 1 5 VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=neuropatia obwodowa Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM -3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej BR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN 30 29 ≥ Stopień 2 PN 18 9 ≥ Stopień 3 PN. 8 4 Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%) 2 <1 BR-CAP=bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat BR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Bortezomibum 3,5 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)

Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Przechowywanie

po sporządzeniu (Roztwór po rozcieńczeniu): chronić przed światłem
chronić przed światłem
w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)

źródło: ChPL, pkt 6.3, ChPL, pkt 6.4

Termin ważności

3 lata (opakowanie nieotwarte)
Roztwór po rozcieńczeniu: 8 dni (po sporządzeniu)

źródło: ChPL, pkt 6.3

Substancje pomocnicze

Mannitol (E421) źródło: ChPL, pkt 6.1

Opakowanie i akcesoria

opakowanie bezpośrednie: fiolka

źródło: ChPL, pkt 6.5

Wygląd

biały
Lek Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest białym lub białawym zbrylonym proszkiem lub proszkiem. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

Działania niepożądane

422 pozycji wyodrębnione przez model AI

bardzo często: małopłytkowość; neuropatie; obwodowa neuropatia czuciowa; nerwoból; nudności i wymioty; ból mięśniowo-kostny; astenia
często: leukopenia; limfopenia; odwodnienie; hipokaliemia; hiponatremia; nieprawidłowa glikemia; hipokalcemia; nieprawidłowe wyniki badań enzymów; zaburzenia nastroju; zaburzenia lękowe; zaburzenia snu; neuropatia ruchowa; utrata świadomości (w tym omdlenie); zawroty głowy; zaburzenia smaku; letarg; obrzęk oka*; nieprawidłowe widzenie*; zapalenie spojówek*; krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy); niestrawność; zapalenie jamy ustnej; rozdęcie brzucha; ból jamy ustnej i gardła; ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit); zaburzenia w jamie ustnej; wzdęcia; nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych; świąd; rumień; suchość skóry; kurcze mięśni; ból kończyn; osłabienie siły mięśniowej; zaburzenia nerek; obrzęki (w tym obwodowe); dreszcze; ból; złe samopoczucie; zmniejszenie masy ciała; posocznica (w tym wstrząs septyczny); półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna); zakażenie wirusem opryszczki; zakażenia; niedociśnienie; niedociśnienie ortostatyczne; kaszel; czkawka; krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej); wzdęcie brzucha; ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony); reakcja w miejscu
niezbyt często: niewydolność serca; zespół rozpadu guza; nadciśnienie płucne; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; ostre rozlane naciekowe choroby płuc; pancytopenia; neutropenia z gorączką; koagulopatia; leukocytoza; limfadenopatia; niedokrwistość hemolityczna; obrzęk naczyniowy; nadwrażliwość; zespół Cushing'a; nadczynność tarczycy; nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; brak prawidłowego rozwoju; hipomagnezemia; hipofosfatemia; hiperkaliemia; hiperkalcemia; hipernatremia; nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego; cukrzyca; retencja płynów; zaburzenia psychiczne; omamy; zaburzenia psychotyczne; splątanie; niepokój; drżenie; obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa; dyskineza; zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi; zaburzenia pamięci (bez demencji); encefalopatia; neurotoksyczność; zaburzenia drgawkowe; nerwoból poopryszczkowy; zaburzenia mowy; zespół niespokojnych nóg; migrena; rwa kulszowa; zaburzenia uwagi; nieprawidłowe odruchy; omam węchowy; krwotok w gałce ocznej*; zakażenie powieki*; gradówka#; zapalenie powieki#; zapalenie gałki ocznej*; podwójne widzenie; zespół suchego oka*; podrażnienie oka*; ból oka; nasilone łzawienie; wydzielina z oka; zaburzenie słuchu (w tym szumy)*; zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie); dyskomfort uszu*; tamponada serca#; zatrzymanie krążenia i oddechu*; migotanie serca (w tym przedsionków); niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*; arytmia*; tachykardia*; kołatania serca; dławica piersiowa; zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*; kardiomiopatia*; dysfunkcja komór*; bradykardia; zapalenie trzustki (w tym przewlekłe); krwawe wymioty; obrzęk warg; niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus); dyskomfort w jamie brzusznej; owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jelit; zapalenie żołądka; krwawienie z dziąseł; choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa; zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile); niedokrwienne zapalenie jelita grubego; zapalenie żołądka i jelit; dysfagia; zespół jelita drażliwego; inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe; obłożony język; zaburzenia motoryki żołądka i jelit; zaburzenia gruczołów ślinowych; hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby); zapalenie wątroby; cholestaza; rumień wielopostaciowy; pokrzywka; ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką; toksyczne wykwity skórne; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; zespół Stevensa-Johnsona; zapalenie skóry; zaburzenia włosów; wybroczyny; siniak; uszkodzenie skóry; plamica; guzki na skórze; łuszczyca; zwiększona potliwość; nocne pocenie; odleżyny; trądzik; pęcherze; zaburzenia pigmentacji; drgania mięśniowe; obrzęk stawów; zapalenie stawów; sztywność stawów; miopatie; uczucie ciężkości; ostra niewydolność nerek; przewlekła niewydolność nerek; zakażenie dróg moczowych; objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych; krwiomocz; zastój moczu; zaburzenia oddawania moczu; białkomocz; azotemia; skąpomocz; częstomocz; krwotok z pochwy; ból narządów płciowych; zaburzenia erekcji; ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego; obrzęk twarzy; reakcja w miejscu wstrzyknięcia; zaburzenia błon śluzowych; hiperbilirubinemia; nieprawidłowy proteinogram; zwiększenie masy ciała; nieprawidłowe wyniki badania krwi; zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego; upadek; kontuzja; odoskrzelowe zapalenie płuc; reakcja anafilaktyczna; zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny); zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS); zatorowość płucna; obrzęk płuc (w tym ostry)
rzadko: neuropatia autonomiczna; nowotwór złośliwy; białaczka plazmocytowa; rak nerkowokomórkowy; guz; ziarniniak grzybiasty; nowotwór łagodny; rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe; trombocytoza; zespół nadlepkości; inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi; mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa); inne nieokreślone zaburzenia krwi; skaza krwotoczna; naciek limfocytarny; wstrząs anafilaktyczny; amyloidoza; reakcja kompleksów immunologicznych Typu III; niedoczynność tarczycy; hipermagnezemia; kwasica; zaburzenia równowagi elektrolitowej; nadmiar płynów; hipochloremia; hipowolemia; myśli samobójcze; zaburzenia adaptacyjne; delirium; zmniejszenie libido; krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy); obrzęk mózgu; przemijający napad niedokrwienny; śpiączka; brak równowagi układu autonomicznego; porażenie nerwów czaszkowych; porażenie; niedowład; zamroczenie; zespół pnia mózgu; zaburzenia mózgowonaczyniowe; uszkodzenie korzeni nerwowych; uszkodzenie rogówki*; wytrzeszcz; zapalenie siatkówki; ubytek pola widzenia; inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki); nabyte zapalenie gruczołu łzowego; światłowstręt; fotopsja; neuropatia wzrokowa#; zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*); krwotok z uszu; zapalenie nerwu przedsionkowego; inne nieokreślone zaburzenia uszu; trzepotanie przedsionków; zawał mięśnia sercowego*; blok; ostre zapalenie trzustki; zapalenie otrzewnej; obrzęk języka; wodobrzusze; zapalenie przełyku; zapalenie warg; nietrzymanie stolca; atonia zwieracza odbytu; kamienie kałowe; owrzodzenia; niewydolność wątroby; hepatomegalia; zespół Budd-Chiari; cytomegalowirusowe zapalenie wątroby; krwotok wątrobowy; kamica żółciowa; reakcja skórna; nacieki limfocytarne Jessner'a; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; krwotok podskórny; sinica marmurkowata; stwardnienie skóry; grudki; reakcja nadwrażliwości na światło; łojotok; zimne poty; inne nieokreślone choroby skóry; przebarwienia skóry; owrzodzenia skóry; zmiany płytki paznokcia; rabdomioliza; zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowożuchwowego; przetoka; wysięk stawowy; ból szczęki; choroba kości; zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej; torbiel maziówkowa; podrażnienie pęcherza moczowego; zaburzenia jąder; zapalenie gruczołu krokowego; zaburzenia piersi u kobiet; tkliwość najądrza; zapalenie najądrza; ból w miednicy; owrzodzenie pochwy; aplazja; wady rozwojowe żołądka i jelit; rybia łuska; zgon (w tym nagły); niewydolność wielonarządowa; krwotok w miejscu wstrzyknięcia; przepuklina (w tym rozwór); upośledzone gojenie; zapalenie; zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia; tkliwość; wrzód; drażliwość; ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca; ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego; uczucie obcego ciała; nieprawidłowe stężenie gazów we krwi; nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT); nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego); zmniejszenie pH żołądkowego; zwiększenie agregacji płytek; zwiększenie stężenia troponiny I; obecność wirusów i dodatnia serologia; nieprawidłowe wyniki badania moczu; reakcja poprzetoczeniowa; złamania; uraz twarzy; uraz stawu; oparzenia; skaleczenia; ból wywołany procedurami; aktywacja makrofagów
częstość niepodana w tekście: nudności; biegunka; zaparcia; wymioty; zmęczenie; gorączka; trombocytopenia; niedokrwistość; neutropenia; obwodowa neuropatia (w tym czuciowa); ból głowy; parestezje; zmniejszenie apetytu; duszność; wysypka; półpasiec; ból mięśni; hiperchloremia; hiperfosfatemia; choroba metaboliczna; niedobór witamin B; niedobór witaminy B12; skaza moczanowa; zwiększenie apetytu; nietolerancja alkoholu; aktywność psychomotoryczna; ucisk rdzenia kręgowego; inne nieokreślone zaburzenia poznawcze; zaburzenia ruchowe; inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego; zapalenie korzeni nerwowych; ślinienie się; hipotonia; zespół Guillain-Barré#; polineuropatia demielinizacyjna#; zapalenie płuc; zasadowica oddechowa; szybkie oddychanie; zwłóknienie płuc; zaburzenia oskrzeli; hipokapnia; śródmiąższowa choroba płuc; nacieki w płucach; ucisk w gardle; suchość w gardle; zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych; podrażnienie gardła; zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych; perforacja żołądka i jelit; przerost dziąseł; okrężnica olbrzymia; wydzielina z odbytu; pęcherze w jamie ustnej i gardle; ból warg; zapalenie ozębnej; szczelina odbytu; zmiana czynności jelit; ból odbytnicy; nieprawidłowe stolce; zaburzenia chodu; uczucie zimna; wynaczynienie; powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego; zmiany pragnienia; dyskomfort w klatce piersiowej; uczucie zmiany temperatury ciała; ból w miejscu wstrzyknięcia; zakażenie WZW B; niedokrwienie mięśnia sercowego; obwodowa czuciowa neuropatia; nadciśnienie; zaburzenia dotyczące włosów; bakteryjne; zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych; zakażenie grzybicze; opryszczka zwykła; wstrzyknięcia

źródło: ChPL, pkt 4.8

Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie

Dawkowanie wg grup (cytat)

Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania.” źródło: ChPL, pkt 4.2

Grupy szczególne (cytat)

Pacjenci w podeszłym wieku
„Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.”
źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności wątroby
„Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby”
źródło: ChPL, pkt 4.2
Zaburzenia czynności nerek
„Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).”
źródło: ChPL, pkt 4.2
Ciąża
„Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.”
(początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią: „Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.” źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność: „Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6

Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Dawkowanie (tabela z dokumentu): Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopień 1. z bólem lub Stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**	Redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopień 2. z bólem lub Stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Zentiva należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić bortezomib.

źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 2

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby *	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0x GGN	> GGN	Brak
	> 1,0x – 1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x – 3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2.
Ciężkie	> 3x GGN	Jakakolwiek

źródło: ChPL, pkt 4.2, s. 8

Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie

Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Zentiva

Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Zentiva w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy: • skurcze mięśni, osłabienie mięśni; • splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy; • duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia; • kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej. Leczenie lekiem Bortezomib Zentiva może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi pacjenta liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Zentiva w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby: • płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu czy z wątroby); • czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak zmęczenie i bladość; • białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania objawów grypopodobnych. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Zentiva w leczeniu szpiczaka mnogiego może doświadczyć następujących działań niepożądanych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; • zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej); • gorączka; • nudności lub wymioty, utrata apetytu; • zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne); • biegunka: jeśli się zdarzy - wówczas pacjent musi pić więcej wody niż zwykle, lekarz może zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu kontroli biegunki; • zmęczenie, uczucie osłabienia; • ból mięśni, ból kości. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): • niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które może prowadzić do omdleń; • wysokie ciśnienie tętnicze; • zmniejszona czynność nerek; • ból głowy; • ogólne uczucie bycia chorym, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty świadomości; • dreszcze; • zakażenia między innymi: zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne; • półpasiec (zlokalizowanym.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); • bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych; • różne rodzaje wysypki; • swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra; • zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych; • zaczerwienienie skóry; • odwodnienie; • zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka; • zaburzenia czynności wątroby; • zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła; • zmniejszenie masy ciała, utrata smaku; • skurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle kończyn; • niewyraźne widzenie; • zakażenie zewnętrznej warstwy oka i wewnętrznej powierzchni powieki (zapalenie spojówek); • krwawienie z nosa; • trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja; • obrzęki między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; • niewydolność nerek; • zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach; • zaburzenia krzepnięcia krwi; • niewydolność krążenia; • zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu; • zakażenia między innymi: zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i tkanki łącznej; • krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy; • zaburzenia naczyń mózgowych; • porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, szarpanie; • zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg i szczęki; • zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, sapanie; • czkawka, zaburzenia mowy; • zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów; • zmieniony poziom świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci; • nadwrażliwość; • utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach; • zaburzenia hormonalne mogące wpływać na absorpcję soli i wody; • nadczynność tarczycy; • zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe stężenie insuliny; • podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmiernie wilgotne oczy, ból oczu, suche oczy, zakażenia oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienia z oczu; • powiększenie węzłów chłonnych; • sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie; • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; • reakcje uczuleniowe; • zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia; • bóle jamy ustnej; • zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność), dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, utrudnione przełykanie, wymioty krwią; • zakażenie skóry; • zakażenia bakteryjne i wirusowe; • zakażenia zęba; • zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych; • ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; • zwiększenie masy ciała; • pragnienie; • zapalenie wątroby; • zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego; • reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry; • siniaki, upadki i uszkodzenia; • stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych objawiający się od małych czerwonych lub fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych podobnych do siniaków plam podskórnych; • łagodne torbiele; • ciężki odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): • choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa; • napady czerwienienia się; • odbarwienie żył; • zapalenie rdzenia kręgowego; • choroby uszu, krwawienie z uszu; • niedoczynność tarczycy; • zespół Budd–Chiari (objawy kliniczne wywoływane blokadą żył wątrobowych); • zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit; • krwawienie w mózgu; • zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka); • ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła co może powodować trudności w oddychaniu i przełykaniu, zapaść; • choroby piersi; • owrzodzenie pochwy; • obrzęk narządów płciowych; • nietolerancja alkoholu; • wyniszczenie lub utrata masy ciała; • zwiększenie apetytu; • przetoka; • wysięk w stawach; • torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa); • złamania kości; • rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań; • obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby; • rak nerki; • stan skóry podobny do łuszczycy; • rak skóry; • bladość skóry; • zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi); • zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa): • nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi; • częściowa lub całkowita utrata widzenia; • zmniejszone libido; • ślinienie się; • wytrzeszcz oczu; • nadwrażliwość na światło; • zwiększona częstość oddychania; • ból odbytnicy; • kamica żółciowa; • przepuklina; • skaleczenia; • łamliwe lub słabe paznokcie; • nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach; • śpiączka; • owrzodzenie jelit; • niewydolność wielonarządowa; • zgon, • ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré). Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Zentiva razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza może doświadczyć następujących działań niepożądanych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • zapalenie płuc; • utrata apetytu; • nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; • nudności lub wymioty; • biegunka; • owrzodzenia jamy ustnej; • zaparcia; • ból mięśni, ból kości; • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; • zmęczenie, uczucie osłabienia; • gorączka. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): • półpasiec (zlokalizowanym.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); • zakażenie wirusem opryszczki; • zakażenia bakteryjne i wirusowe; • zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne; • zakażenia grzybicze; • nadwrażliwość (reakcja alergiczna); • zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny; • zastój płynów; • zaburzenia snu; • utrata świadomości; • zmieniony poziom świadomości, splątanie; • uczucie zawrotów głowy; • nasilone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, pocenie się; • nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie; • niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; • wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi; • nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała co może prowadzić do omdlenia; • duszność podczas wysiłku; • kaszel; • czkawka; • dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach; • krwawienie z jelit lub żołądka; • zgaga; • ból brzucha, odbijanie; • utrudnione przełykanie; • zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit; • ból brzucha; • zapalenie jamy ustnej lub warg, ból gardła; • zmiana czynności wątroby; • świąd skóry; • zaczerwienienie skóry; • wysypka; • skurcze mięśni; • zakażenie dróg moczowych; • ból kończyn; • obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała; • dreszcze; • zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia; • ogólne uczucie choroby; • utrata masy ciała; • przyrost masy ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • zapalenie wątroby; • ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, ciężki świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, gardła, które mogą powodować trudności w przełykaniu, zapaść; • zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe; • zawroty głowy; • utrata słuchu, głuchota; • zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, sapanie; • zakrzepy krwi w płucach; • żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu); • guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): • zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania

ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Bortezomib Zentiva w dawce 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, a Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była mniejsza niż 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR- CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. Każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia >2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia >3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomibu lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznymi może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych oraz wszystkie działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu niezależnie od wskazania Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze* Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba* Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość * Często leukopenia*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna# Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa)#, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość* Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów* Niezbyt często zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy* Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy Rzadko krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo- naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizacyjna# Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek* Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, gradówka#, zapalenie powieki#, zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*) Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy* Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu* Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie* Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)* Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel* Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia Często krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych* Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych* Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji* Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-kostny* Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo- żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia nerek* Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz Rzadko podrażnienie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie* Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia* Rzadko zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego Rzadko nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki badania moczu* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często upadek, kontuzja Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu* Procedury medyczne i chirurgiczne Rzadko aktywacja makrofagów * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA # Raporty po wprowadzeniu do obrotu niezależnie od wskazania Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa produktu bortezomibu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BR-CAP w badaniu klinicznym Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zapalenie płuc* Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła* Niezbyt często zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość* Niezbyt często reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów Niezbyt często zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia snu* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna Niezbyt często brak równowagi układu autonomicznego Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)* Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie) Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, kaszel*, czkawka Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej* Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby) Niezbyt często niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często zaburzenia włosów* Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zakażenie dróg moczowych* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie* Badania diagnostyczne Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja WZW B Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej bortezomib (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R- CHOP ) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których bortezomib był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010) Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N=239) BDx (N=239) TDx (N=126) BTDx (N=130) Częstość PN (%) PN każdego stopnia 3 15 12 45 ≥ PN Stopnia 2 1 10 2 31 ≥ PN Stopnia 3. <1 5 0 5 Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%) <1 2 1 5 VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=neuropatia obwodowa Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM -3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej BR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN 30 29 ≥ Stopień 2 PN 18 9 ≥ Stopień 3 PN. 8 4 Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%) 2 <1 BR-CAP=bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat BR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10 % mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Dane rejestrowe

Substancja	Postać	Numer pozwolenia	Numer w rejestrze	Dokumenty
Bortezomibum 1 mg	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	22836	100330533	ChPL: 2022-02-21, Ulotka: 2021-02-28
Bortezomibum 3,5 mg	Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań	22837	100328631	ChPL: 2022-02-21, Ulotka: 2021-02-28

Bortezomib Zentiva

Dostępne moce i opakowania · 2 pozycje

ZamiennikiLek o tej samej substancji czynnej; w grupie pierwszej także o tej samej mocy i takiej samej postaci. o tej samej mocy i postaci · 18 leków

Bortezomibum 3,5 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) · 11 leków

Bortezomibum 1 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) · 7 leków

ZamiennikiLek o tej samej substancji czynnej; w grupie pierwszej także o tej samej mocy i takiej samej postaci.: ta sama substancja, inna moc lub postać · 5 leków

Wskazania (wg ChPL 4.1)

Kiedy nie stosować (wg ChPL 4.3) wyodrębnione automatycznie

Bortezomibum 1 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)

Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie

Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Z ulotkiOficjalna informacja dla pacjenta dołączana do opakowania leku. i ChPLOficjalny dokument dla lekarzy i farmaceutów z pełnymi informacjami o leku. wyodrębnione automatycznie

Bortezomibum 3,5 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)

Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie

Tabele z dokumentów wyodrębnione automatycznie

Z ulotkiOficjalna informacja dla pacjenta dołączana do opakowania leku. i ChPLOficjalny dokument dla lekarzy i farmaceutów z pełnymi informacjami o leku. wyodrębnione automatycznie

Dane rejestrowe

Zamienniki o tej samej mocy i postaci · 18 leków

Zamienniki: ta sama substancja, inna moc lub postać · 5 leków

Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie

Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie