Bortezomib TZF

Kiedy nie stosować leku Bortezomib TZF - jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib, bor lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6); - jeśli pacjent ma szczególnie ciężkie choroby płuc lub serca. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib TZF należy omówić to z lekarzem, jeśli: • pacjent ma małą liczbę krwinek czerwonych lub białych; • pacjent ma zaburzenia krwawienia i (lub) małą liczbę płytek krwi; • pacjent ma biegunkę, zaparcia, nudności lub wymioty; • u pacjenta wystąpiły w przeszłości omdlenia, zawroty głowy i oszołomienie; • pacjent ma choroby nerek; • pacjent ma umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby; • u pacjenta występowały w przeszłości drętwienia, cierpnięcia i bóle rąk oraz stóp (objawy neuropatii); • pacjent ma choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi; • pacjent odczuwa duszność lub ma kaszel; • pacjent ma drgawki; • pacjent ma półpasiec (umiejscowiony wokół oczu lub rozsiany po całym ciele); • pacjent ma objawy zespołu rozpadu guza, takie jak bolesne skurcze mięśni, osłabienie siły mięśni, splątanie, utratę lub zaburzenia widzenia oraz duszność; • pacjent ma zaburzenia pamięci, zaburzenia myślenia, trudności z chodzeniem lub stracił wzrok. Mogą być to objawy ciężkiego zakażenia mózgu, a lekarz może zalecić dalsze badania i obserwację. Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib TZF oraz w trakcie leczenia pacjent będzie miał regularnie wykonywane badania krwi w celu skontrolowania liczby krwinek. Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza i otrzymuje rytuksymab jednocześnie z lekiem Bortezomib TZF, należy powiedzieć lekarzowi: • o podejrzewaniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby lub o takim zakażeniu w przeszłości. W kilku przypadkach pacjenci, którzy przebyli wirusowe zapalenie wątroby typu B, mogli mieć nawrót zapalenia wątroby, z możliwym skutkiem śmiertelnym. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie lekarz będzie dokładnie kontrolował, czy nie występują objawy czynnego zapalenia. Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib TZF należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich przyjmowanych jednocześnie leków w celu uzyskania informacji o nich. Jeśli pacjentka przyjmuje talidomid, należy wykluczyć ciążę, a następnie stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią). Dzieci i młodzież Lek Bortezomib TZF nie należy stosować u dzieci i młodzieży, gdyż nie wiadomo, jakie jest jego działanie u osób tej grupy wiekowej . Lek Bortezomib TZF a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych: - ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych; - rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV; - ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych; - karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital, stosowane w leczeniu padaczki; - ziele dziurawca (Hypericum perforatum), stosowane w leczeniu depresji i innych schorzeń; - doustne leki przeciwcukrzycowe. Ciąża i karmienie piersią Nie należy stosować leku Bortezomib TZF w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Zarówno mężczyźni jak i kobiety otrzymujący lek Bortezomib TZF muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończonym. Jeżeli pomimo antykoncepcji pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Nie należy karmić piersią w trakcie stosowania leku Bortezomib TZF. Należy omówić z lekarzem sprawę bezpiecznego terminu powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia. Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. W przypadku stosowania leku Bortezomib TZF w skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla talidomidu” (patrz ulotka talidomidu). Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Bortezomib TZF może powodować zmęczenie, zawroty głowy, omdlenie lub niewyraźne widzenie. W razie wystąpienia takich objawów nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub maszyn. Należy zachować ostrożność, nawet jeśli objawy nie występują.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą mieć ciężki przebieg. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib TZF w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu następujących objawów: - bolesne skurcze mięśni, osłabienie mięśni; - splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy; - duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia; - kaszel i trudności w oddychaniu lub ucisk w klatce piersiowej. Stosowanie leku Bortezomib TZF może być bardzo często powodować zmniejszenie we krwi liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib TZF w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. U pacjenta możliwe jest zmniejszenie liczby: - płytek krwi, co może zwiększyć skłonność do powstawania siniaków lub krwawień bez widocznego urazu (tj. krwawienie z jelit, żołądka, jamy ustnej i dziąseł lub krwawienie w obrębie mózgu albo wątroby); - czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości z takimi objawy, jak zmęczenie i bladość; - białych krwinek, co może zwiększyć podatność na zakażenia albo występowanie objawów grypopodobnych. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib TZF w leczeniu szpiczaka mnogiego, mogą u niego wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • nadwrażliwość, drętwienie, mrowienie lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; • zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej); • gorączka; • nudności lub wymioty, utrata apetytu; • zaparcie występujące z lub bez wzdęcia (może być znacznie nasilone); • biegunka: w razie jej wystąpienia pacjent musi pić więcej wody niż zwykle, lekarz może zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu opanowania biegunki; • zmęczenie, uczucie osłabienia; • ból mięśni, ból kości. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, co może prowadzić do omdlenia; • wysokie ciśnienie tętnicze; • zaburzenia czynności nerek; • ból głowy; • ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, oszołomienie, uczucie osłabienia lub utraty przytomności; • dreszcze; • zakażenia, między innymi: zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne; • półpasiec (zlokalizowanym.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); • bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych; • różne rodzaje wysypki; • świąd skóry, guzki na skórze lub suchość skóry; • zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych; • zaczerwienienie skóry; • odwodnienie; • zgaga, wzdęcia, odbijanie, gazy, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka; • zaburzenia czynności wątroby; • zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła; zmniejszenie masy ciała, utrata smaku; • bolesne skurcze mięśniowe, skurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle kończyn; • niewyraźne widzenie; • zakażenie zewnętrznej warstwy gałki ocznej (rogówki) i błony śluzowej wyściełającej od wewnątrz powiekę (zapalenie spojówek); • krwawienie z nosa; • trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja; • obrzęki, między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; • niewydolność nerek; • zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach; • zaburzenia krzepnięcia krwi; • niewydolność krążenia; • zapalenie osierdzia (błony wokół serca) lub płyn w osierdziu; • zakażenia, między innymi: zakażenia dróg moczowych, grypa, zakażenia wirusem opryszczki, zakażenie ucha i tkanki łącznej; • krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy; • zaburzenia naczyń mózgowych; • porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, drganie mięśni; • zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg i szczęki; • zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech; • czkawka, zaburzenia mowy; • zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów; • zaburzenia świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci; • nadwrażliwość; • utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach; • zaburzenia hormonalne mogące wpływać na wchłanianie soli i wody; • nadczynność tarczycy; • zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowo wydzielaną insuliny • podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmiernie łzawienie, ból oczu, suchość oczu, zakażenia oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienia w obrębie oczu; • powiększenie węzłów chłonnych; • sztywność stawów lub mięśni, odczucie ociężałości, ból w pachwinie; • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; • reakcje uczuleniowe; • zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia; • bóle jamy ustnej; • zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność), dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, trudności w połykaniu, wymioty krwią; • zakażenie skóry; • zakażenia bakteryjne i wirusowe; • zakażenia zęba; • zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych; • ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; • zwiększenie masy ciała; • pragnienie; • zapalenie wątroby; • zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego; • reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry; • powstawanie siniaków, upadki i uszkodzenia; • stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych w postaci małych czerwonych lub fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych, podobnych do siniaków plam podskórnych; • łagodne torbiele; • ciężkie odwracalne zaburzenia mózgowe, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa; • ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré); • nagłe zaczerwienienie twarzy; • odbarwienie żył; • zapalenie rdzenia kręgowego; • choroby uszu, krwawienie z ucha; • niedoczynność tarczycy; • zespół Budda–Chiari’ego (objawy kliniczne wywoływane zablokowaniem żył wątrobowych); • zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit; • krwawienie w obrębie mózgu; • zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka); • ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny świąd skóry lub wzniesione guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, co może powodować trudności w połykaniu, zapaść; • choroby piersi; • owrzodzenie błony śluzowej pochwy; • obrzęk narządów płciowych; • nietolerancja alkoholu; • wyniszczenie lub utrata masy ciała; • zwiększenie apetytu; • przetoka; • wysięk w stawach; • torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa); • złamania kości; • rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań; • obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby; • rak nerki; • zmiany na skórze podobne do łuszczycy; • rak skóry; • bladość skóry; • zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych krwinek); • zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa); • nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi; • częściowa lub całkowita utrata widzenia; • zmniejszenie popędu płciowego; • ślinienie się; • wytrzeszcz oczu; • nadwrażliwość na światło; • przyspieszenie oddechu; • ból odbytnicy; • kamica żółciowa; • przepuklina; • urazy; • łamliwość lub osłabienie paznokci; • nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach; • śpiączka; • owrzodzenie jelit; • niewydolność wielonarządowa; • zgon. Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib TZF razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza, mogą u niego wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • zapalenie płuc; • utrata apetytu; • nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; • nudności lub wymioty; • biegunka; • owrzodzenia jamy ustnej; • zaparcia; • ból mięśni, ból kości; • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; • zmęczenie, uczucie osłabienia; • gorączka. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • półpasiec (zlokalizowanym.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); • zakażenie wirusem opryszczki; • zakażenia bakteryjne i wirusowe; • zakażenia dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne; • zakażenia grzybicze; • nadwrażliwość (reakcja uczuleniowa); • zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowo wydzielaną insulinę; • zastój płynów; • zaburzenia snu; • utrata przytomności; • zaburzenia świadomości, splątanie; • uczucie zawrotów głowy; • przyspieszone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, nasilone pocenie; • nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie; • niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; • wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi; • nagły spadek ciśnienia tętniczego po zmianie pozycji ciała, co może prowadzić do omdlenia; • duszność podczas wysiłku; • kaszel; • czkawka; • dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach; • krwawienie z jelit lub żołądka; • zgaga; • ból żołądka, odbijanie; • trudności w połykaniu; • zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit; • ból brzucha; • zapalenie jamy ustnej lub warg, ból gardła; • zmiana czynności wątroby; • świąd skóry; • zaczerwienienie skóry; • wysypka; • skurcze mięśni; • zakażenie dróg moczowych; • ból kończyn; • obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała; • dreszcze; • zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia; • ogólne złe samopoczucie; • utrata masy ciała; • zwiększenie masy ciała. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • zapalenie wątroby; • ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, odczucie zawrotów głowy lub omdlenia, silny świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, gardła, które mogą powodować trudności w połykaniu, zapaść; • zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe; • zawroty głowy pochodzenia obwodowego; • utrata słuchu, głuchota; • zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszność, duszność w spoczynku, spłycenie oddechu lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech; • zakrzepy krwi w płucach; • żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu); • guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): • zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa); Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną, bor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić dodatkowe przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów leczniczych.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Bortezomib TZF w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z ChPL tych produktów leczniczych. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu leczniczego Bortezomib TZF dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu podawania bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/mikrolitr, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/mikrolitr, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/mikrolitr. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/mikrolitr, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25000/mikrolitr. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% w porównaniu do 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3. w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP), a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia z przewodu pokarmowego i śródmózgowe. Dlatego należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu leczniczego Bortezomib TZF. Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/mikrolitr, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/mikrolitr (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ u pacjenctów z neutropenią ryzyko zakażeń jest zwiększone, należy obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami, w celu leczenia toksyczności hematologicznych, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Bortezomib TZF zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomib z melfalanem i z prednizonem w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan z prednizonem (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Bortezomib TZF, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u pacjentów obarczonych ryzykiem zakażenia. W trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem leczniczym Bortezomib TZF należy dokładnie kontrolować, czy u nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B i pacjentów z takim zakażeniem w wywiadzie nie występują kliniczne i laboratoryjne objawy czynnego zakażenia HBV. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do PML i zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub nasilenie obecnych, albo objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt leczniczy Bortezomib TZF w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Częstość neuropatii obwodowej zwiększa się już na wczesnym etapie leczenia, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: odczucie pieczenia, przeczulica, niedoczulica, parestezja, odczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało dożylnej i podskórnej podawanie bortezomibu , częstość neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2. wynosiła 24% w grupie otrzymującej wstrzyknięcia podskórne i 41% w grupie otrzymującej wstrzyknięcia dożylne (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3. wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie była mniejsza we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjentów, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub nasilenie istniejącej neuropatii obwodowej, należy poddać badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bortezomib TZF w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez drgawek lub padaczki w wywiadzie. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często niedociśnienie ortostatyczne. Większość działań niepożądanych, obserwowanych w trakcie leczenia, ma nasilenie małe do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Niedociśnienie ortostatyczne nie było ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, w razie wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia i okresowo omdleń. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu leczniczego Bortezomib TZF. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Stan pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca należy ściśle kontrolować. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem leczniczym Bortezomib TZF. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch), otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jedwnocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego z podawaniem dużej dawki cytarabiny (2 g/m2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib TZF i uważnie obserwować czy nie występują u nich objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów z ciężkimi chorobami, otrzymujących bortezomib razem z innymi produktami leczniczymi, rzadko obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznymi może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się ciężkich reakcji, bortezomib należy odstawić.

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)], w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Dane od 7 pacjentów nie wykazały istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ melfalanu z prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) bortezomibu o 17%, w oparciu o dane od 21 pacjentów. Wyniku tego nie uważa się za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące obserwowano niezbyt często hipoglikemię i często hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe, leczonych bortezomibem, może być konieczne uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5476 pacjentów, z których 3996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem terminologii MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych i wszystkie działania niepożądane po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu niezależnie od wskazania# Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze* Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym zakażenie gronkowcem), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba* Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość * Często leukopenia*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia*, gorączka neutropeniczna, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna# Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa)#, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często obrzęk naczyniowyruchowy#, nadwrażliwość* Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych typu III Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi*, hipokalcemia*, nieprawidłowa aktywność enzymów* Niezbyt często zespół rozpadu guza, niedobory masy ciała i wzrostu*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, dna moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy* Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omamy węchowe Rzadko krwotok śródmózgowy*, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain- Barré#,polineuropatia demielinizacyjna# Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek* Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, gradówka#, zapalenie powieki#, zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia nerwu wzrokowego#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)* Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy* Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu* Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zahamowanie zatokowe Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie tętnicze*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie* Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie skóry*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń krwionośnych, przekrwienie (w tym gałki ocznej)* Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel* Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, przyszpieszony oddech, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia Często krwotok z przewodu pokarmowego (w tym wylew podśluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit oraz śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych* Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych* Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne poty, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji* Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-kostny* Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo- żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia czynności nerek* Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz Rzadko podrażnienie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie sromu Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie* Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia* Rzadko zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie*, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego Rzadko nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki badania moczu* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często upadek, kontuzja Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, uszkodzenia popromienne* Procedury medyczne i chirurgiczne Rzadko aktywacja makrofagów * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA # Działania niepożądane niezależne od wskazania stwierdzone po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był względnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu BR-CAP i których związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BR-CAP był co najmniej możliwy lub prawdopodobny. Uwzględniono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem terminologii MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BR-CAP w badaniu klinicznym Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zapalenie płuc* Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła* Niezbyt często zapalenie wątroby typu B, zakażenie*, odoskrzelowe zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często trombocytopenia*, gorączka neutropeniczna, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość* Niezbyt często reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często hipokaliemia *, nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi*, hiponatremia *, cukrzyca*, retencja płynów Niezbyt często zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia snu* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata przytomności (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna Niezbyt często brak równowagi układu autonomicznego Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)* Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie) Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie tętnicze*, niedociśnienie tętnicze*, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, kaszel*, czkawka Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej* Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Common hepatotoksyczność (w tym zaburzenia czynności wątroby) Niezbyt często niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często zaburzenia włosów* Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zakażenie dróg moczowych* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie* Badania diagnostyczne Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała * więcej niż jeden preferowany termin (PT) wg MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M +P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17%, a 3% pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej i 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i zakażenie Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie otrzymującej bortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio, 0,8% vs. 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których bortezomib był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010): Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) BDx (N = 239) TDx (N = 126) BTDx (N = 130) Częstość PN (%) PN wszystkich stopni 3 15 12 45 PN stopnia ≥ 2. 1 10 2 31 PN stopnia ≥ 3. < 1 5 0 5 Przerwanie leczenia z powodu PN (%) < 1 2 1 5 VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Uwaga: Neuoropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuoropatia obwodowa, neuoropatia obwodowa ruchowa, neuoropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w któbortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej BR-CAP (N = 240) R-CHOP (N = 242) Częstość PN (%) PN wszystkich stopni 30 29 PN stopnia ≥ 2. 18 9 PN stopnia ≥ 3. 8 4 Przerwanie leczenia z powodu PN (%) 2 < 1 BR-CAP = bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat BR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu podawanego w monoterapii podskórnie i dożylnie W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego, mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania, związanych z leczeniem, działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3. lub wyższego była o 10% mniejsza, a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym), najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni, stwierdzonymi u co najmniej 25% badanych, były: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3. obserwowano, odpowiednio, u 40% i 8,5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.