Tibolone Aristo

Wywiad lekarski i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ lub leku Tibolone Aristo niesie za sobą ryzyko, które należy przeanalizować przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu lub kontynuacji stosowania leku. Doświadczenie w leczeniu kobiet z przedwczesną menopauzą (z powodu niewydolności jajników lub po zabiegu chirurgicznym) jest ograniczone. W przypadku przedwczesnej menopauzy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ lub leku Tibolone Aristo może być inne. Należy omówić to z lekarzem. Przed rozpoczęciem przyjmowania (lub przed ponownym włączeniem) HTZ lub leku Tibolone Aristo, lekarz przeprowadzi wywiad, dotyczący stanu zdrowia pacjentki oraz chorób występujących w jej rodzinie. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badania fizykalnego. Jeśli konieczne, może ono obejmować badanie piersi i (lub) badanie internistyczne. Po rozpoczęciu stosowania leku Tibolone Aristo konieczne będzie zgłaszanie się do lekarza na regularne wizyty kontrolne (co najmniej raz w roku). Podczas wizyt kontrolnych należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyka związane z dalszym przyjmowaniem leku Tibolone Aristo. Pacjentka powinna regularnie badać piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Dodatkowo, pacjentka powinna zgłaszać się na regularne przesiewowe badania kontrolne piersi (mammografia). Przed wykonaniem przesiewowego badania mammograficznego ważne jest, aby poinformować pracownika medycznego, który przeprowadza badanie radiologiczne, że kobieta przyjmuje hormonalną terapię zastępczą, gdyż lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na interpretację obrazów mammograficznych. Gdy gęstość piersi jest zwiększona, mammografia może nie wykryć wszystkich guzków. Kiedy nie przyjmować leku Tibolone Aristo Jeśli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki lub jeśli pacjentka ma wątpliwości związane z poniższymi punktami, przed przyjęciem leku Tibolone Aristo powinna poradzić się lekarza: − Jeśli pacjentka ma lub miała w przeszłości raka piersi, lub jeśli istnieje podejrzenie raka piersi. − Jeśli pacjentka ma nowotwór zależny od estrogenów, np. rak błony śluzowej macicy (endometrium) lub jeśli występuje podejrzenie takiego nowotworu. − Jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych o nieznanej przyczynie. − Jeśli u pacjentki występuje nadmierny rozrost błony śluzowej wyścielającej jamę macicy (rozrost endometrium), który nie jest leczony. − Jeśli u pacjentki występują lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica), np. w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zatorowość płucna). − Jeśli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). − Jeśli u pacjentki występują lub występowały w przeszłości choroby spowodowane obecnością skrzepów krwi w tętnicach, takie jak: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dusznica bolesna. − Jeśli pacjentka ma lub miała w przeszłości choroby wątroby a wyniki badań czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych. − Jeśli pacjentka ma rzadką chorobę krwi, zwaną porfirią, która jest przekazywana w rodzinie (jest chorobą dziedziczną). − Jeśli pacjentka ma uczulenie na tybolon lub którykolwiek z pozostałych składników leku Tibolone Aristo (wymienionych w punkcie 6). − Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa ciążę. − Jeśli pacjentka karmi piersią. Jeśli którykolwiek z powyższych stanów wystąpi po raz pierwszy w okresie przyjmowania leku Tibolone Aristo, należy jak najszybciej odstawić lek i niezwłocznie omówić to z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Tibolone Aristo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka powinna powiedzieć lekarzowi, jeśli kiedykolwiek wystąpił u niej któryś z niżej wymienionych problemów, gdyż może on powrócić lub ulec zaostrzeniu w okresie przyjmowania leku Tibolone Aristo. W takim przypadku lekarz może zalecić częstsze wizyty kontrolne: − mięśniaki macicy − obecność błony śluzowej macicy poza macicą (endometrioza) lub rozrost błony śluzowej macicy (rozrost endometrium) w wywiadzie − zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepów [patrz „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”] − zwiększone ryzyko wystąpienia raka zależnego od estrogenów (np. rak piersi u matki, siostry lub babki) − wysokie ciśnienie tętnicze − choroba wątroby, np. łagodny guz wątroby − cukrzyca − kamica żółciowa − migrena lub silne bóle głowy − choroba układu immunologicznego, która dotyczy wielu narządów (toczeń rumieniowaty układowy – ang. systemic lupus erythematosus, SLE) − padaczka − astma oskrzelowa − choroba uszkadzająca błonę bębenkową i narząd słuchu (otoskleroza) − bardzo wysokie stężenie tłuszczów (triglicerydów) we krwi − choroby serca − choroby nerek. Należy przerwać stosowanie leku Tibolone Aristo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem jeżeli podczas przyjmowania HTZ lub leku Tibolone Aristo wystąpi którykolwiek z poniżej wymienionych stanów: − którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie przyjmować leku Tibolone Aristo” − zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby. − znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (do objawów należą: bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy) − migrenowy ból głowy występujący po raz pierwszy − w przypadku zajścia w ciążę − jeśli wystąpią objawy zakrzepicy, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie kończyn dolnych - nagły ból w klatce piersiowej - trudności w oddychaniu. Więcej informacji, patrz punkt „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”. Uwaga: Lek Tibolone Aristo nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli upłynęło mniej niż 12 miesięcy od ostatniej miesiączki lub jeśli kobieta jest w wieku poniżej 50 lat, nadal może być konieczne stosowanie dodatkowej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. Po poradę należy zwrócić się do lekarza. HTZ i choroba nowotworowa Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (rozrost endometrium) oraz rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Badania obserwacyjne jednoznacznie wykazały, że kobiety stosujące tybolon (substancję czynną leku Tibolone Aristo) narażone były na zwiększone ryzyko wystąpienia raka macicy. Ryzyko to rośnie wraz z wydłużaniem okresu leczenia. Nieregularne krwawienie Może wystąpić nieregularne krwawienie lub plamienie w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy przyjmowania leku Tibolone Aristo. Ale w przypadku krwawienia lub plamienia: − utrzymującego się dłużej niż przez pierwszych 6 miesięcy leczenia − rozpoczynającego się, gdy pacjentka przyjmuje lek Tibolone Aristo przez ponad 6 miesięcy − trwającego pomimo odstawienia leku Tibolone Aristo → należy jak najszybciej zgłosić się do lekarza. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie tybolonu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od okresu, przez jaki pacjentka stosuje tybolon. W badaniach dotyczących stosowania HTZ stwierdzono, że po zakończeniu przyjmowania HTZ dodatkowe ryzyko zmniejsza się z czasem, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli kobieta stosowała HTZ ponad 5 lat. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po zaprzestaniu leczenia tybolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. Porównanie U kobiet stosujących Tibolone Aristo istnieje mniejsze ryzyko zachorowania na raka piersi niż u kobiet stosujących złożoną HTZ i porównywalne ryzyko z tym, które występuje u kobiet stosujących tylko estrogeny. Należy regularnie kontrolować piersi. Należy zgłosić się do lekarza w przypadku stwierdzenia następujących zmian: − Wgłębienia skóry. − Zmiany w brodawce sutkowej. − Wszelkie widoczne lub wyczuwalne guzki. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko – dużo rzadziej niż rak piersi. Stosowanie HTZ zawierającej tylko estrogen lub skojarzenie estrogen-progestagen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka jajnika. Ryzyko wystąpienia raka jajnika zmienia się z wiekiem. Na przykład w grupie kobiet w wieku 50-54 lata, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2 000 kobiet w okresie 5 lat. W grupie kobiet przyjmujących HTZ przez 5 lat, rak zostanie rozpoznany u około 3 na 2 000 pacjentek (to jest około 1 dodatkowy przypadek). W okresie stosowania Tibolone Aristo zwiększone ryzyko raka jajnika jest podobne jak w przypadku stosowania innych rodzajów HTZ. Wpływ HTZ na serce i układ krążenia Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach jest około 1,3 do 3-razy większe u kobiet stosujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ, szczególnie w pierwszym roku stosowania. Zakrzepy krwi mogą być groźne, a jeśli któryś przemieści się do płuc, może powodować ból w klatce piersiowej, uczucie braku powietrza, omdlenie lub nawet zgon. Prawdopodobieństwo powstania zakrzepu krwi w żyłach wzrasta wraz z wiekiem pacjentki oraz gdy którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza, jeśli jakakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki: − jeśli pacjentka stosuje estrogeny; − jeśli pacjentka nie jest w stanie poruszać się przez dłuższy czas z powodu dużego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „Jeśli konieczny jest zabieg chirurgiczny”). Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej może być okresowo zwiększone w związku z długotrwałym unieruchomieniem (np. z powodu choroby obłożnej lub nogi w gipsie), ciężkimi urazami lub długo trwającymi zabiegami chirurgicznymi. U pacjentek stosujących HTZ, podobnie jak u wszystkich pacjentów, należy starannie przestrzegać środków zapobiegawczych, których celem jest niedopuszczenie do wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. − jeśli pacjentka ma znaczną nadwagę (BMI >30 kg/m2); − jeśli u pacjentki występują zaburzenia krzepnięcia, które wymagają długotrwałego leczenia lekiem stosowanym w celu zapobiegania zakrzepom; − jeśli pacjentka ma bliskiego krewnego, u którego wystąpiła zakrzepica w nogach, płucach lub innym narządzie; − jeśli pacjentka ma toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE); − jeśli pacjentka ma raka. Objawy zakrzepu opisano w punkcie „Należy przerwać stosowanie leku Tibolone Aristo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku powyżej 50 lat, które nie przyjmują HTZ, średnio w ciągu 5 lat, u 4 do 7 na 1 000 kobiet można spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żylnej. U kobiet w wieku powyżej 50 lat, które przyjmują HTZ w postaci złożonych leków zawierających skojarzenie estrogen-progestagen przez ponad 5 lat, takich przypadków będzie od 9 do 12 na 1 000 pacjentek stosujących HTZ (tj. 5 dodatkowych przypadków). W okresie stosowania leku Tibolone Aristo zwiększone ryzyko powstawania zakrzepu żylnego jest mniejsze niż w przypadku innych rodzajów HTZ. Choroba serca (zawał mięśnia sercowego) Brak jest dowodów, że HTZ lub Tibolone Aristo zapobiegają zawałowi mięśnia sercowego. U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują HTZ w postaci złożonych leków zawierających estrogen-progestagen, prawdopodobieństwo rozwoju choroby serca jest nieco większe niż u kobiet nieprzyjmujących HTZ. Ponieważ ryzyko choroby serca silnie zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby serca jest bardzo mała u zdrowych kobiet tuż po menopauzie, ale będzie rosła wraz z wiekiem. Nie ma dowodów na to, że ryzyko zawału mięśnia sercowego podczas stosowaniu tybolonu różni się od ryzyka obserwowanego podczas stosowania innych rodzajów HTZ. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru jest 1,5 razy większe u kobiet stosujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ. Liczba dodatkowych przypadków udaru z powodu stosowania HTZ rośnie wraz z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku powyżej 50 lat, które nie przyjmują tybolonu, średnio w ciągu 5 lat, u 3 na 1 000 kobiet można spodziewać się wystąpienia udaru. W przypadku kobiet w wieku powyżej 50 lat, które przyjmują tybolon, liczba ta będzie wynosiła 7 na 1 000 pacjentek (tj. 4 dodatkowe przypadki). U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które nie przyjmują tybolonu, średnio w ciągu 5 lat, u 11 na 1 000 kobiet można spodziewać się wystapienia udaru. W przypadku kobiet w wieku powyżej 60 lat, które przyjmują tybolon, liczba ta będzie wynosiła 24 na 1 000 pacjentek (tj. 13 dodatkowych przypadków). Inne stany − HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dane, które wskazują na większe ryzyko utraty pamięci u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ po 65 roku życia. Należy poradzić się lekarza. − Leczenie tybolonem powoduje zmiany w stężeniu cholesterolu. − Pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek: estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów i dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być starannie obserwowane. − Pacjentki z zaburzeniami gospodarki lipidowej (hipertriglicerydemia): Kobiety z wcześniej rozpoznaną hipertriglicerydemią należy starannie obserwować w czasie leczenia tybolonem, gdyż w tej chorobie podczas leczenia estrogenem w rzadkich przypadkach zgłaszano znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki. Lek Tibolone Aristo a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Tibolone Aristo. Może to prowadzić do nieregularnego krwawienia. Dotyczy to następujących leków: − Leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna). − Leki stosowane w padaczce (np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina). − Leki stosowane w gruźlicy (np. ryfampicyna lub ryfabutyna). − Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). HTZ może wpływać na działanie niektórych innych leków: Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych i tybolonu może nasilać ich działanie przeciwzakrzepowe. Jednoczesne stosowanie z tybolonem może wpływać na działanie leków zawierających substancję czynną (np. midazolam), która jest metabolizowana przez określone enzymy (tzw. enzymy cytochromu P 450). Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, w tym lekach dostępnych bez recepty, lekach ziołowych lub innych lekach pochodzenia naturalnego, a także o lekach, które pacjentka planuje przyjmować. Lekarz udzieli pacjentowi porady. Badania laboratoryjne Jeśli konieczne będzie wykonanie badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium, że pacjentka przyjmuje lek Tibolone Aristo, ponieważ lek ten może wpływać na wyniki niektórych testów. Ciąża i karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Tibolone Aristo w okresie ciąży i karmienia piersią. Lek Tibolone Aristo jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę, należy odstawić lek Tibolone Aristo i skontaktować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Tibolone Aristo nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Tibolone Aristo zawiera laktozę jednowodną Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Następujące choroby zgłaszano częściej u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu do pacjentek niestosujących HTZ: − rak piersi − nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej macicy (rozrost lub rak endometrium) − rak jajnika − obecność zakrzepów w żyłach w nogach lub płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) − choroba serca − udar mózgu − prawdopodobna utrata pamięci, jeśli HTZ włączono po 65 roku życia. Więcej informacji o tych działaniach niepożądanych, patrz punkt 2 „Informacje ważne przed przyjęciem leku Tibolone Aristo”. Jak każdy lek, lek Tibolone Aristo może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjentka ma wątpliwości dotyczące działań niepożądanych, które według niej mogą być związane z przyjmowaniem leku Tibolone Aristo; patrz także punkt 2 „Należy przerwać stosowanie leku Tibolone Aristo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Często występujące działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych (dotyczą do 1 na 10 pacjentek): − krwawienie lub plamienie z pochwy − ból brzucha − zwiększenie masy ciała − ból piersi − nienaturalny wzrost włosów − problemy dotyczące pochwy, np. zwiększona ilość wydzieliny, świąd i podrażnienie − pogrubienie błony śluzowej macicy − zakażenie grzybicze pochwy (np. kandydoza) − ból w miednicy − zmiany w tkance szyjki macicy − zapalenie warg sromowych i pochwy (tzw. zapalenie sromu i pochwy) − nieprawidłowości w rozmazie cytologicznym. Niezbyt często występujące działania niepożądane (dotyczą do 1 na 100 pacjentek): − trądzik − bolesność sutków lub piersi − zakażenia grzybicze. Inne działania niepożądane, które zostały zgłoszone po wprowadzeniu tybolonu do obrotu: − zawroty głowy, ból głowy, migrena − depresja − problemy skórne, np. wysypka lub świąd − utrata widzenia lub niewyraźne widzenie − zaburzenia żołądka i jelit − zatrzymanie płynów − ból stawów lub mięśni − zmiany w parametrach czynności wątroby. Zgłaszano przypadki wystąpienia raka macicy, raka piersi oraz udaru mózgu u kobiet stosujących tybolon (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Następujące działania niepożądane zgłaszano przy stosowaniu innych rodzajów HTZ: − choroba pęcherzyka żółciowego − różne choroby skóry: − przebarwienia skóry, szczególnie na twarzy lub szyi, znane jako plamy ciążowe (ostuda) − bolesne, zaczerwienione grudki skórne (rumień guzowaty) − wysypka w kształcie pierścieni, z zaczerwienieniem lub nadżerkami (rumień wielopostaciowy) − krwiaki podskórne (plamica naczyniowa). Należy powiedzieć lekarzowi o nieregularnych krwawieniach lub plamieniu z dróg rodnych, albo o wystąpieniu lub nasileniu się działań niepożądanych wymienionych powyżej. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

− Ciąża lub karmienie piersią. − Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenia raka piersi – tybolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. − Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworów złośliwych zależnych od estrogenów (np. rak endometrium). − Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. − Nieleczony przerost błony śluzowej macicy (endometrium). − Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w przeszłości (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). − Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). − Czynna lub ostatnio przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne). − Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. − Porfiria. − Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, tybolon należy stosować wyłącznie w przypadku objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach co najmniej raz do roku należy dokonywać starannej oceny stosunku ryzyk do korzyści wynikających z leczenia, a podawanie tybolonu należy kontynuować tylko tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko. Należy starannie ocenić u każdej pacjentki ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi, a w przypadku zachowanej macicy - raka endometrium (patrz poniżej oraz punkt 4.8), uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka oraz częstość występowania i cechy charakterystyczne dla obu nowotworów oraz udaru, w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności i śmiertelności. Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ lub tybolonem w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże z powodu niskiego poziomu bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka w tej grupie wiekowej może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem stosowania lub po przerwie w stosowaniu HTZ lub tybolonu, należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski oraz rodzinny. Wykonując badanie przedmiotowe (w tym badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zaleca się okresowe kontrole, których częstotliwość i rodzaj powinny być indywidualnie dopasowane do każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach należy zgłaszać lekarzowi (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności któregokolwiek z niżej wymienionych stanów lub ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia w okresie ciąży lub uprzednio stosowanego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy objąć starannym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę, że schorzenia te mogą nawracać lub nasilać się w czasie leczenia produktem leczniczym Tibolone Aristo, w szczególności: − Mięśniak gładkokomórkowy (włóniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza. − Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej). − Czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnego pierwszego stopnia. − Nadciśnienie tętnicze. − Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby). − Cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez niego. − Kamica żółciowa. − Migrena lub (silne) bóle głowy. − Toczeń rumieniowaty układowy. − Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej). − Padaczka. − Astma. − Otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia: Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: − Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby. − Istotny wzrost ciśnienia tętniczego. − Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy. Hiperplazja i rak endometrium − Dostępne dane uzyskane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną są sprzeczne; jednakże badania obserwacyjne zgodnie wykazały, że kobiety, które stosowały tybolon w normalnej praktyce klinicznej, narażone były na zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium (patrz także punkt 4.8). W tych badaniach ryzyko wzrastało wraz z wydłużeniem czasu stosowania produktu leczniczego. Tybolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym. − W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w środku cyklu (patrz także punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki, aby zgłaszały wszelkie krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli występują one nadal po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jeśli wystąpią po tym czasie lub jeśli utrzymują się po zakończeniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Rak piersi Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie „Million Women Study” (MWS), wykazała istotne zwiększenie ryzyka raka piersi podczas stosowania dawki 2,5 mg. Ryzyko było widoczne po 3 latach stosowania tybolonu i zwiększało się w ciągu kilku lat oraz wraz z wydłużeniem okresu przyjmowania leku, patrz punkt 4.8. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tybolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. HTZ, a szczególnie jednoczesne stosowanie leczenia skojarzonego estrogen-progestagen, zwiększa gęstość tkanki piersiowej w obrazach mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na wykrywanie raka piersi w badaniu radiologicznym. Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne uzyskane z dużej metaanalizy wskazują na nieco zwiększone ryzyko wystąpienia tego nowotworu u pacjentek stosujących HTZ zawierającą tylko estrogen lub skojarzenie estrogenu z progestagenem, które to ryzyko staje się widoczne w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zakończeniu leczenia. Niektóre inne badania, w tym badanie „Women's Health Initiative” (WHI), sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). W badaniu „Million Women Study” wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika podczas stosowania tybolonu było podobne do ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) − HTZ zawierająca estrogen lub estrogen-progestagen wiąże się z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju ŻChZZ, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia ŻChZZ związanej ze stosowaniem tybolonu było mniejsze niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek pacjentek stosował podczas badania tybolon i dlatego nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu do pacjentek niestosujących terapii hormonalnej. - Pacjentki z rozpoznaną zwiększoną krzepliwością krwi narażone są na zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a stosowanie HTZ lub tybolonu może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego stosowanie HTZ jest przeciwwskazane w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.3). - Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują: stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duży zabieg chirurgiczny, przedłużające się unieruchomienie, otyłość (BMI>30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii co do potencjalnego wpływu obecności żylaków na wystąpienie ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu chirurgicznym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowanym zabiegu chirurgicznym, zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym. Leczenie hormonalne nie powinno być ponownie rozpoczynane do czasu osiągnięcia przez pacjentkę pełnej sprawności ruchowej. - W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryta w badaniach przesiewowych). Stosowanie HTZ lub tybolonu jest przeciwwskazane, jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie powodujące zwiększenie krzepliwości, a u członków rodziny występowała zakrzepica lub jeżeli zaburzenia są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C, lub złożone postacie tych niedoborów). - U pacjentek, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego, konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka wynikającego ze stosowania HTZ lub tybolonu. - Jeśli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju ŻChZZ, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Ryzyko choroby wieńcowej Brak dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie tybolonu przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u pacjentek z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z zastosowaniem produktów zawierających estrogen-progestagen lub jedynie estrogen. W badaniu epidemiologicznym z zastosowaniem bazy GPRD nie znaleziono dowodów wskazujących na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u pacjentek po menopauzie, które przyjmowały tybolon. Niedokrwienny udar mózgu − Tybolon zwiększa ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Podstawowe ryzyko wystąpienia udaru zależy w dużym stopniu od wieku, a wpływ tybolonu zwiększa się wraz z wiekiem. Inne stany − Tibolone Aristo nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym. − Leczenie produktem leczniczym Tibolone Aristo powoduje znaczące, zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% przy dawce 1,25 mg do 21,8% przy dawce 2,5 mg po 2 latach). Całkowite stężenia triglicerydów i lipoprotein były także zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego oraz frakcji VLDL nie było zależne od dawki. Stężenie cholesterolu frakcji LDL pozostało niezmienione. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. − Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową czynnością serca lub nerek. − Należy uważnie obserwować pacjentki w czasie terapii zastępczej estrogenami lub HTZ, u których wcześniej stwierdzono hipertriglicerydemię, ponieważ w rzadkich przypadkach podczas leczenia z zastosowaniem estrogenów obserwowano znaczne zwiększenie triglicerydów w osoczu krwi, które prowadziło do zapalenia trzustki. − Leczenie produktem leczniczym Tibolone Aristo prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid binding globulin, TBG) oraz stężenia całkowitej tyroksyny - T4. Stężenia całkowitej trijodotyroniny - T3 pozostają bez zmiany. Tibolone Aristo zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex hormone- binding globulin, SHBG), podczas gdy stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG) oraz wolnego kortyzolu pozostają bez zmiany. − HTZ nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieje pewna liczba dowodów na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u kobiet, u których stosowanie HTZ z wykorzystaniem produktów złożonych lub zawierających tylko estrogen rozpoczęto po 65. roku życia. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tybolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną, co może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Takie działanie obserwowano podczas podawania warfaryny. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentki przyjmujące jednocześnie produkt leczniczy Tibolone Aristo i leki przeciwzakrzepowe, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Tibolone Aristo lub kończenia jednoczesnego stosowania tego leku. Jeśli konieczne, dawkę warfaryny należy dostosować. Informacje dotyczące interakcji farmakokinetycznych tybolonu są ograniczone. Jedno badanie in vivo wykazało, że jednoczesne stosowanie tybolonu może w umiarkowany sposób wpływać na farmakokinetykę midazolamu - substratu cytochromu P450 3A4. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać także interakcji z innymi substratami cytochromu CYP3A4. Związki indukujące aktywność CYP3A4, takie jak: barbiturany, karbamazepina, hydantoiny i ryfampicyna, mogą zwiększać metabolizm tybolonu a tym samym wpływać na jego działanie terapeutyczne. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Klinicznie, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania i zmian w profilu krwawień macicznych.

W tym punkcie opisano działania niepożądane, które zarejestrowano w 21 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w tym w badaniu LIFT), w których 4 079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tybolonu a 3 476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 roku. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tybolonu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Działania niepożądane produktu leczniczego Tibolone Aristo Niezbyt często: Obrzęk** Często: Ból podbrzusza Niezbyt często: Ból brzucha** Często: Nadmierne owłosienie Niezbyt często: Trądzik Rzadko: Świąd** Często: Upławy Przerost endometrium Krwawienie pomenopauzalne Niezbyt często: Dyskomfort w piersiach Zakażenie Krwawienie pomenopauzalne Zakażenie 6 Często: Tkliwość piersi Świąd narządów płciowych Kandydoza pochwy Krwawienie z pochwy Ból w obrębie miednicy Dysplazja szyjki macicy Wydzielina z dróg rodnych Zapalenie sromu i pochwy Niezbyt często: grzybicze Grzybica pochwy Ból brodawek sutkowych Często: Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy* z szyjki macicy* *Zazwyczaj zmiany łagodne. Częstość występowania patologii szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonej tybolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. **Te działania niepożądane zidentyfikowano w badaniach po wprowadzeniu tybolonu do obrotu. Kategorię częstości występowania oszacowano na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Po wprowadzeniu tybolonu do obrotu obserwowano też inne działania niepożądane, w tym: zawroty głowy, wysypkę, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrenę, zaburzenia widzenia (w tym widzenie nieostre), depresję, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, taki jak ból stawów lub mięśni oraz zmiany w parametrach czynności wątroby. Ryzyko raka piersi − Obserwowano prawie 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenowo-progestagenowe przez ponad 5 lat. − Zwiększenie ryzyka u pacjentek stosujących produkty zawierające tylko estrogen i tybolon było istotnie mniejsze niż obserwowane u pacjentek przyjmujących złożone produkty estrogenowo- progestagenowe. − Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). − Przedstawiono wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS). Tabela 2. Badanie „Million Women Study” (MWS) – szacowane ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Często: Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet niestosujących HTZ w okresie 5 lat* Niezbyt często: Współczynnik ryzyka # Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Często: 9-12 Niezbyt często: 1,2 Rzadko: 1-2 (0-3) Często: 9-12 Niezbyt często: 1,7 Rzadko: 6 (5-7) Często: 9-12 Niezbyt często: 1,3 Rzadko: 3 (0-6) Ryzyko raka endometrium Ryzyko zachorowania na raka endometrium wynosi około 5 na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ ani tybolonu. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które obejmowało kobiety bez wyjściowego badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium, co zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazano zwiększone ryzyko raka endometrium, (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W tym badaniu, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1 733) nie zdiagnozowano żadnego 7 przypadku raka endometrium, w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie otrzymującej tybolon (n=1 746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1 000 kobiet przyjmujących tybolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4). Rak jajnika Stosowanie HTZ zawierającej tylko estrogen lub produkty złożone zawierające estrogen-progestagen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ, w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat, wynik ten wskazywał na 1 dodatkowy przypadek na 2 000 kobiet stosujących HTZ. W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosowały HTZ, blisko 2 kobiety na 2 000 będą miały rozpoznanego raka jajnika w ciągu 5 lat. W badaniu „Million Women Study”, stosowanie tybolonu przez 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2 500 kobiet (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu − Ryzyko względne wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu nie zależy od wieku ani czasu stosowania HTZ, jednakże ponieważ wyjściowe ryzyko silnie zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tybolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. − W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które trwało 2,9 roku, wykazano 2,2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tybolon w dawce 1,25 mg (28/2249), w porównaniu z placebo (13/2257). W większości (80%) były to udary niedokrwienne. − Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru było silnie zależne od wieku. Dlatego wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach oszacowano na 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 przypadków na 1 000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. − W przypadku kobiet stosujących tybolon przez 5 lat, liczbę dodatkowych przypadków szacuje się na około 4 na 1 000 kobiet w wieku od 50 do 59 stosujących lek i 13 na 1 000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat stosujących lek. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem produktami złożonymi estrogenowo- progestagenowymi: − Długotrwałe stosowanie HTZ zawierającej tylko estrogen lub złożonych produktów estrogenowo- progestagenowych wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Badanie „Million Women Study” wykazało, że stosowanie HTZ przez 5 lat prowadzi do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka jajnika na 2 500 kobiet stosujących HTZ. Badanie to pokazało, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika przy stosowaniu tybolonu było podobne do ryzyka związanego z innymi rodzajami HTZ. − Terapia HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka rozwoju ŻChZZ, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Tabela 3. Badanie WHI – Dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 5 lat stosowania leku Często: Częstość na 1 000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Niezbyt często: Współczynnik ryzyka (95%CI ) Rzadko: Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ Często: 7 Niezbyt często: 1,2 (0,6-2,4) Rzadko: 1 (-3-10) Często: 4 Niezbyt często: 2,3 (1,2–4,3) Rzadko: 5 (1-13) 50-59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1-13) 8 *Badanie u kobiet bez macicy − Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem złożonych produktów estrogenowo-progestagenowych (patrz punkt 4.4). Nie ma dowodów wskazujących, że ryzyko zawału mięśnia sercowego przy stosowaniu tybolonu różni się od ryzyka przy stosowaniu innych HTZ. − Choroby pęcherzyka żółciowego. − Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. − Prawdopodobne otępienie u pacjentek powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.