Livial

Kiedy nie stosować leku Livial: - jeśli występuje którykolwiek z poniższych czynników. Jeśli nie ma pewności, co do któregokolwiek spośród wymienionych poniżej punktów, przed rozpoczęciem stosowania leku Livial należy skontaktować się z lekarzem. 2 Kiedy nie stosować leku Livial: • Jeśli pacjentka ma uczulenie na tibolon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • Jeśli obecnie występuje, podejrzewa się występowanie lub w przeszłości występował rak piersi. • Jeśli występują obecnie nowotwory złośliwe zależne od estrogenu lub podejrzewa się ich występowanie (np. rak błony śluzowej trzonu macicy – endometrium). • Jeśli występują krwawienia z dróg rodnych o niewyjaśnionej przyczynie. • Jeśli występuje nietypowy rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), który nie jest leczony. • jeśli występuje obecnie lub występowała w przeszłości zakrzepica żylna, np. w obrębie kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płuc (zatorowość płucna). • Jeśli występują zaburzenia krzepliwości krwi (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). • Jeśli występują obecnie lub występowały w niedalekiej przeszłości zakrzepy w tętnicy (np. zawał serca, udar mózgu lub dusznica bolesna). • Jeśli występują obecnie lub występowały w przeszłości choroby wątroby, a czynność wątroby nie powróciła do wartości prawidłowych. • Jeśli występuje rzadka dziedziczna choroba krwi o nazwie „porfiria”. • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. • Jeśli pacjentka karmi piersią. Jeśli którekolwiek z powyższych schorzeń wystąpi po raz pierwszy w trakcie przyjmowania leku Livial, należy natychmiast zaprzestać stosowania leku i bezzwłocznie zwrócić się do lekarza. Wywiad dotyczący stanu zdrowia i regularne wizyty kontrolne Oprócz zalet, HTZ i lek Livial niesie ze sobą również zagrożenia, które należy wziąć pod uwagę podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu bądź kontynuacji leczenia. Doświadczenie w leczeniu kobiet, u których wystąpiła przedwczesna menopauza (np. na skutek niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. W przypadku przedwczesnej menopauzy zagrożenia związane ze stosowaniem HTZ lub leku Livial mogą się różnić. Należy omówić tę kwestię z lekarzem. Przed rozpoczęciem stosowania HTZ lub leku Livial, lekarz powinien zebrać wywiad dotyczący stanu zdrowia pacjentki, jak również chorób występujących w rodzinie. Lekarz może zdecydować się na przeprowadzenie badania przedmiotowego, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego (w razie konieczności). Po rozpoczęciu przyjmowania leku Livial konieczne są regularne wizyty kontrolne (przynajmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko płynące z kontynuacji przyjmowania leku Livial. Należy regularnie zgłaszać się na badania piersi według zaleceń lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy zgłosić lekarzowi występowanie w przeszłości którejkolwiek z chorób wymienionych poniżej, ponieważ podczas przyjmowania leku Livial objawy mogą wystąpić ponownie lub nasilić się. W takim przypadku należy częściej zgłaszać się na wizyty kontrolne: • mięśniaki gładkokomórkowe macicy • rozrost błony śluzowej poza jamą macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości • zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy (patrz „Zakrzepica żylna”) • zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów zależnych od estrogenu (np. występowanie raka piersi u matki, siostry lub babci) • nadciśnienie tętnicze 3 • choroby wątroby, np. łagodny nowotwór wątroby • cukrzyca • kamica żółciowa • migrena lub silne bóle głowy • choroby układu immunologicznego o charakterze wielonarządowym (np. toczeń rumieniowaty układowy) • padaczka • astma • choroba błony bębenkowej ucha prowadząca do upośledzenia słuchu (otoskleroza) • bardzo wysokie stężenie tłuszczów (triglicerydów) we krwi • zatrzymywanie płynów w organizmie spowodowany chorobą serca lub nerek Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku jakichkolwiek zmian stanu zdrowia podczas stosowania leku Livial. HTZ może czasami powodować zatrzymanie płynów w organizmie (obrzęki). Kiedy zaprzestać stosowania leku Livial i bezzwłocznie zwrócić się do lekarza W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych chorób podczas przyjmowania HTZ lub leku Livial: • którakolwiek z chorób wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Livial” • zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka), mogące wskazywać na chorobę wątroby • zwiększone ciśnienie tętnicze (mogące objawiać się bólem głowy, zmęczeniem, zawrotami głowy) • bóle głowy o charakterze migrenowym występujące po raz pierwszy • ciąża • podejrzenie objawów zakrzepu takich jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie skóry kończyn dolnych - nagły ból w obrębie klatki piersiowej - trudności w oddychaniu Więcej informacji – patrz punkt „Zakrzepica żylna”. Uwaga: Lek Livial nie jest środkiem antykoncepcyjnym. U pacjentek w wieku poniżej 50 lat oraz w przypadku, gdy ostatnie krwawienie miesięczkowe wystąpiło mniej niż 12 miesięcy temu może być konieczne stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży. Należy zwrócić się do lekarza po poradę. HTZ a nowotwory złośliwe Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium) Istnieją doniesienia i badania dotyczące nadmiernego rozrostu endometrium lub raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących lek Livial. Ryzyko rozwoju raka trzonu macicy zwiększa się wraz z czasem trwania terapii lekiem Livial. Nieregularne krwawienie Podczas pierwszych 3-6 miesięcy stosowania leku Livial mogą występować nieregularne krwawienia lub plamienia. Jednakże, jeśli krwawienie: • występuje nadal po upływie pierwszych 6 miesięcy, • pojawia się po 6 miesiącach od rozpoczęcia przyjmowania leku Livial, • utrzymuje się nawet po zaprzestaniu przyjmowania leku Livial, należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza. 4 Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie tibolonu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje tibolon. W badaniach dotyczących stosowania HTZ stwierdzono, że po zakończeniu przyjmowania HTZ dodatkowe ryzyko zmniejsza się z czasem, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli kobieta stosowała HTZ ponad 5 lat. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po zaprzestaniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. Porównanie U kobiet przyjmujących lek Livial występuje mniejsze ryzyko wystąpienia raka piersi niż u kobiet stosujących złożoną hormonalną terapię zastępczą i porównywalne ryzyko, jak u kobiet stosujących tylko estrogenową HTZ. • Należy regularnie badać piersi i zwrócić się do lekarza w przypadku stwierdzenia wszelkich zmian takich jak: - zagłębienia w skórze - zmiany brodawek - jakichkolwiek widocznych bądź wyczuwalnych guzków. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż rak piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Ryzyko raka jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około jeden dodatkowy przypadek). Przy zastosowaniu leku Livial ryzyko rozwoju raka jajnika jest zbliżone do ryzyka występującego w przypadku innych rodzajów HTZ. Wpływ na serce i krążenie Zakrzepica żylna Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej u kobiet stosujących HTZ jest około 1,3–3 razy większe niż u kobiet nieprzyjmujących takiej terapii, szczególnie w pierwszym roku stosowania. Zakrzepy mogą być niebezpieczne. Jeśli zakrzep przemieści się do płuc, może spowodować ból w obrębie klatki piersiowej, uczucie duszności, omdlenia, a nawet zgon. Większe prawdopodobieństwo tworzenia się zakrzepów żylnych pojawia się w starszym wieku, jak również w przypadku niżej wymienionych czynników, o których należy powiedzieć lekarzowi (jeśli występują): • ciąża lub niedawny poród • stosowanie estrogenów • niemożność poruszania się (chodzenia) przez dłuższy czas z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (w przypadku koniecznej operacji patrz również punkt 3) • znaczna nadwaga (wskaźnik masy ciała WMC powyżej 30 kg/m2) • wszelkie zaburzenia krzepliwości krwi wymagające długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego • występowanie w przeszłości u któregokolwiek z członków rodziny zakrzepów w obrębie kończyn dolnych, płuc lub innych narządów • toczeń rumieniowaty układowy • nowotwór złośliwy. Objawy zakrzepicy – patrz punkt „Kiedy zaprzestać stosowania leku Livial i bezzwłocznie zwrócić się do lekarza”. Porównanie 5 Szacuje się, że wśród kobiet w wieku 50-59 lat, które nie stosują HTZ średnio u 4–7 na 1000 w okresie 5 lat wystąpi zakrzepica. U kobiet w tym samym wieku stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez okres 5 lat wartość ta wyniesie 9–12 na 1000 kobiet (tj. dodatkowo 5 przypadków). W przypadku stosowania leku Livial zwiększone ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej jest mniejsze niż przy stosowaniu innych rodzajów HTZ. Choroba serca (zawał mięśnia sercowego) Nie istnieją dowody na to, że lek Livial lub HTZ zapobiega zawałom mięśnia sercowego. U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ istnieje nieznacznie większe prawdopodobieństwo rozwoju choroby serca niż u osób niestosujących HTZ. Ponieważ ryzyko rozwoju chorób serca jest ściśle uzależnione od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby serca na skutek stosowania estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo mała wśród zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, natomiast zwiększa się w starszym wieku. Nie istnieją dowody na to, że ryzyko zawału mięśnia sercowego w przypadku stosowania leku Livial różni się od ryzyka występującego przy stosowaniu innych rodzajów HTZ. Udar mózgu Ostatnie badania wykazały, że stosowanie HTZ i leku Livial zwiększa ryzyko udaru mózgu. To zwiększone ryzyko obserwowano głównie w grupie kobiet po menopauzie w wieku powyżej 60 lat. Porównanie Szacuje się, iż wśród kobiet nie stosujących leku Livial średnia liczba udarów, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi 3 na 1000 osób w wieku 50-59 lat, a wśród kobiet w tej grupie wiekowej przyjmujących lek Livial liczba ta wynosi 7 na 1000 osób (tj. dodatkowo 4 przypadki). Wśród kobiet w wieku 60-69 lat niestosujących leku Livial, średnia liczba udarów, które wystąpią w ciągu 5 lat wynosi 11 na 1000 osób, a wśród kobiet w tej grupie wiekowej przyjmujących lek Livial liczba ta wynosi 24 na 1000 osób (tj. dodatkowo 13 przypadków). Inne schorzenia HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Niektóre dane wskazują na większe ryzyko utraty pamięci u kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy zwrócić się do lekarza po poradę. Lek Livial a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Livial, co może prowadzić do występowania nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • Leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna) • Leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina) • Leki przeciwgruźlicze (np. ryfampicyna) • Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować również tych, które wydawane są bez recepty, preparatach ziołowych oraz innych produktach naturalnych. Livial z jedzeniem i piciem Spożywanie pokarmów i płynów nie ma wpływu na przyjmowanie leku Livial. 6 Ciąża i karmienie piersią Lek Livial jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Livial i poradzić się lekarza. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Według obecnych danych lek Livial nie ma wpływu na czujność i koncentrację. Lek Livial zawiera laktozę. Jeżeli u pacjentki stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku Livial.

7 Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ, u kobiet stosujących taką terapię częściej odnotowuje się następujące choroby: • rak piersi • nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja lub rak endometrium) • rak jajnika • zakrzepica żylna w obrębie kończyn dolnych i płuc (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) • choroby serca • udar • możliwa utrata pamięci (demencja) w przypadku rozpoczęcia stosowania HTZ w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji na temat powyższych działań niepożądanych – patrz punkt 2. Często występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych (występującymi u co najmniej 1 na 100 do 1 na 10 kobiet stosujących Livial) są: • ból podbrzusza, • nietypowe nadmierne owłosienie, • upławy, • zgrubienie warstw endometrium (błony śluzowej macicy), • krwotok występujący po menopauzie, • tkliwość piersi, • świąd narządów płciowych, • kandydoza pochwy, • krwotok z pochwy, • ból w obrębie miednicy, • dysplazja szyjki macicy, • wydzielina z narządu rodnego, • zapalenie sromu i pochwy, • zwiększenie masy ciała, • nieprawidłowy wymaz szyjki macicy. Do niezbyt często występujących działań niepożądanych (występujących u co najmniej 1 na 1000 do 1 na 100 kobiet stosujących Livial) należy: • trądzik, • dyskomfort piersi, • zakażenia grzybicze, • grzybica pochwy, • ból brodawek sutkowych. Inne działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku Livial do obrotu to: • zawroty głowy, • wysypka, świąd, dermatoza łojotokowa, • ból głowy, migrena, • zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), • zaburzenia żołądkowo- jelitowe, • depresja, • zatrzymywanie płynów, obrzęki, • bóle stawów i mięśni, • zaburzenia czynności wątroby. Większość tych działań niepożądanych ma łagodny przebieg. 8 Zgłaszano przypadki raka piersi i rozrostu endometrium oraz raka endometrium u kobiet przyjmujących lek Livial. Jeżeli wystąpi krwawienie lub plamienie z pochwy bądź też którykolwiek z wymienionych powyżej objawów ulegnie nasileniu albo nie będzie ustępował, należy powiadomić o tym lekarza. W przypadku stosowania innych rodzajów HTZ zgłaszano następujące działania niepożądane: • choroby pęcherzyka żółciowego • zmiany skórne, takie jak: - przebarwienia skóry (zwłaszcza w obrębie twarzy i szyi) znane jako ostuda ciążowa; - bolesne, czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty); - wysypka ze zlokalizowanym zaczerwienieniem, obrzękiem lub owrzodzeniem (rumień wielopostaciowy i plamica naczyniowa). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Ciąża i karmienie piersią • Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie – badanie z grupą kontrolną placebo wykazało, że produkt leczniczy Livial powoduje wzrost ryzyka nawrotu raka piersi • Występowanie obecnie złośliwych nowotworów estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. raka endometrium) • Krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii • Nieleczona hiperplazja endometrium • Występująca wcześniej lub obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) • Stwierdzone zaburzenia krzepliwości krwi (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) • Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny) stwierdzone w wywiadzie • Ciężka choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych • Porfiria

W leczeniu objawów menopauzy produkt leczniczy Livial powinien być stosowany wyłącznie w przypadku gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. Co najmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści jego stosowania. Leczenie produktem leczniczym Livial można kontynuować tylko tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane indywidualnie dla każdej pacjentki, mając na uwadze indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstotliwość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów oraz udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności. Dane dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem HTZ lub tibolonu w leczeniu kobiet, u których wystąpiła przedwczesna menopauza, są ograniczone, jednakże ze względu na małe ryzyko bezwzględne występujące u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i (lub) wizyty kontrolne • Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ lub tibolonu powinien zostać zebrany dokładny wywiad dotyczący również chorób w rodzinie. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również na przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze właściwym dla każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi praktykami dotyczącymi badań przesiewowych dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru • W przypadku występowania poniższych schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy wziąć pod uwagę, iż schorzenia te mogą nawrócić lub ulec nasileniu podczas leczenia produktem leczniczym Livial, a w szczególności: - mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki gładkokomórkowe macicy) lub endometrioza - czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej) - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych - kamica żółciowa - migrena lub bóle głowy (silne) - toczeń rumieniowaty układowy - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) - padaczka - astma - otoskleroza Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w przypadku wystąpienia: • żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby • istotnego wzrostu ciśnienia krwi • wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym Hiperplazja i rak endometrium • Dane dostępne z randomizowanych, kontrolowanych badań są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko występowania raka endometrium u kobiet, którym przepisywano produkt leczniczy Livial w normalnej praktyce klinicznej (patrz również punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało wraz z czasem stosowania. Na podstawie badań ultrasonograficznych dopochwowych ustalono, że tibolon zwiększa grubość endometrium. • Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentkę o konieczności zgłoszenia każdego krwawienia oraz plamienia, jeżeli utrzymuje się ono po 6 miesiącach leczenia, wystąpi po tym czasie lub utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia. Pacjentka powinna zostać poddana badaniu ginekologicznemu, w tym biopsji endometrium, w celu wykluczenia złośliwego procesu rozrostowego endometrium. Rak piersi • Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie Million Women Study (MWS), wykazała znaczny wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi w związku ze stosowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to uwidaczniało się w ciągu 3 lat stosowania i zwiększało się wraz z wydłużeniem czasu stosowania, patrz punkt 4.8. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. Rak jajnika • Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania Women's Health Initiative (ang. WHI, Inicjatywa na rzecz Zdrowia Kobiet), wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). W badaniu Million Women Study (ang. MWS, Badanie Miliona Kobiet) wykazano, że względne ryzyko raka jajnika związane ze stosowaniem tibolonu było podobne do ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) • Estrogenowa lub estrogenowo-progestagenowa HTZ wiązana jest z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym, w którym wykorzystano brytyjską bazę danych, ryzyko wystąpienia ŻChZZ w związku ze stosowaniem tibolonu było mniejsze niż w przypadku stosowania tradycyjnych HTZ, jednakże tylko niewielki odsetek kobiet stosowało wówczas tibolon, w związku z czym nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka w porównaniu z niestosowaniem tibolonu. • U osób ze stwierdzonym zaburzeniem krzepliwości krwi występuje zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, które może ulec dalszemu zwiększeniu podczas stosowania HTZ lub tibolonu. W związku z tym u tych osób HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). • Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważny zabieg chirurgiczny, przedłużające się unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała WMC powyżej 30 kg/m2), okres ciąży i (lub) poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus - SLE) i nowotwory. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak u wszystkich osób po zabiegu chirurgicznym należy rozważyć podjęcie odpowiedniej pooperacyjnej profilaktyki ŻChZZ. Jeśli planowy zabieg wiąże się z dłuższym następczym unieruchomieniem pacjentki, zaleca się czasowe odstawienie tibolonu lub HTZ w okresie 4-6 tygodni przed operacją. Leczenia nie należy wznawiać aż do czasu odzyskania przez pacjentkę pełnej sprawności ruchowej. • U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewni pierwszego stopnia przebyli zakrzepicę w młodym wieku, można przeprowadzić badania przesiewowe po starannym rozważeniu ich ograniczeń (w badaniach tych można wykryć jedynie niewielki odsetek wad związanych z krzepliwością krwi). Jeśli stwierdzi się taką wadę, a u członków rodziny występowała zakrzepica, bądź jest to ciężka wada (np. występuje niedobór antytrombiny, niedobór białka S lub niedobór białka C albo wada złożona), stosowanie HTZ lub tibolonu jest przeciwwskazane. • W przypadku kobiet już stosujących leczenie przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ lub tibolonu. • Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku kończyny dolnej, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności). Choroba niedokrwienna serca • Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet ze stwierdzoną oraz niestwierdzoną chorobą niedokrwienną serca z zastosowaniem złożonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej HTZ. W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy GPRD nie znaleziono danych wskazujących na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet po menopauzie stosujących tibolon. Udar niedokrwienny • Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego od pierwszego roku stosowania (patrz punkt 4.8). Ryzyko wyjściowe w dużej mierze zależy od wieku, w związku z czym wpływ tibolonu jest większy u starszych pacjentek. Inne warunki • Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. • Produkt leczniczy Livial nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. • Leczenie produktem leczniczym Livial powoduje wyraźnie zależne od dawki zmniejszenie frakcji HDL-cholesterolu (z -16,7% dla dawki 1,25 mg tibolonu do -21,8% dla dawki 2,5 mg tibolonu po 2 latach stosowania). Całkowite stężenia triglicerydów i lipoprotein(y) są również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu i frakcji VLDL-cholesterolu nie zależą od dawki. Stężenie frakcji LDL-cholesterolu pozostają niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze znane. • Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów w organizmie, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. • Kobiety z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być dokładnie monitorowane podczas suplementacji estrogenowej lub HTZ, jako iż u osób leczonych estrogenami w tych okolicznościach zaobserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki. • Leczenie produktem leczniczym Livial powoduje nieznaczne zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) i stężenia całkowitego T4. Stężenia całkowitego T3 pozostają niezmienione. Livial zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), podczas gdy stężenie globuliny wiążącej kortykoidy (CBG) i stężenie kortyzolu w krążeniu nie zmieniają się. • Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Ponieważ produkt leczniczy Livial może zwiększać fibrynolizę, może on nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Działanie to zostało wykazane w przypadku warfaryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Livial i leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia produktem leczniczym Livial. W koniecznych przypadkach należy dostosować dawkę warfaryny. Dane na temat interakcji farmakokinetycznych z tibolonem są ograniczone. W badaniu in vivo wykazano, iż jednoczesne leczenie tibolonem wpływa w umiarkowanym stopniu na farmakokinetykę substratu cytochromu P-450 3A4 – midazolamu. Na tej podstawie można oczekiwać interakcji z innymi substratami CYP3A4. Związki powodujące indukcję CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, pochodne hydantoiny i ryfampicyna, mogą nasilać metabolizm tibolonu i wpływać na jego działanie. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum Perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów z udziałem CYP3A4. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania oraz zmiany schematu krwawień miesiączkowych.

W punkcie tym opisane są działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego Livial, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły istotnie statystycznie częściej podczas leczenia produktem leczniczym Livial niż podczas podawania placebo. Tabela 1. Działania niepożądane związanie ze stosowaniem produktu leczniczego Livial Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/ 1000 do <1/100) Zaburzenia żołądka i jelit Ból podbrzusza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nietypowe nadmierne owłosienie Trądzik Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Upławy Zgrubienie warstw endometrium Krwotok pomenopauzalny Tkliwość piersi Świąd narządów płciowych Kandydoza pochwy Krwotok z pochwy Ból w obrębie miednicy Dysplazja szyjki macicy Wydzielina z narządu rodnego Zapalenie sromu i pochwy Dyskomfort piersi Zakażenia grzybicze Grzybica pochwy Ból brodawek sutkowych Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz szyjki macicy* * Większość dotyczyła zmian łagodnych. Patologia szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona podczas leczenia produktem leczniczym Livial w porównaniu z placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano inne działania niepożądane, takie jak: zawroty głowy, wysypka, świąd, dermatoza łojotokowa, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), zaburzenia żołądka i jelit, depresja, obrzęki, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, jak np. bóle stawów i mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko rozwoju raka piersi • U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi. • Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny i tibolon jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. • Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii (patrz punkt 4.4). • Poniżej przedstawione są wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS). Tabela 2. Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Dodatkowe przypadki na 1000 osób niestosujących wcześniej HTZ w ciągu 5 lat*2 Współczynnik ryzyka oraz 95% CI# Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w ciągu 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) Tibolon 50-65 9-12 1,3 3 (0-6) # Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest wartością stałą i zwiększa się wraz z czasem stosowania terapii. Ryzyko rozwoju raka endometrium Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczy Livial (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy Livial przez 1 rok w ramach tego badania (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego • Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. • W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 miesięcy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy Livial w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny. • Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat. • U kobiet stosujących produkt leczniczy Livial przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Inne działania niepożądane obserwowane w związku z terapią estrogenową i estrogenowo- progestagenową: Rak jajnika - Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. W Badaniu Miliona Kobiet, stosowanie leczenia tibolonem przez 5 lat spowodowało 1 dodatkowy przypadek na 2500 stosujących (patrz punkt 4.4). - HTZ wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI: Tabela 3. Badania WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka oraz 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna terapia estrogenowa*4 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna terapia estrogenowo-progestagenowa 50-59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1-13) 4 * Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy. - Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. - Choroby pęcherzyka żółciowego - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa - Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.