Ladybon

Wywiad lekarski i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ jest związane z zagrożeniami, które należy wziąć pod uwagę podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu lub kontynuacji leczenia. Doświadczenie w leczeniu kobiet z przedwczesnym początkiem menopauzy (w następstwie niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeżeli u pacjentki wystąpiła przedwczesna menopauza zagrożenia związane ze stosowaniem HTZ lub tibolonu mogą być inne. Należy omówić to z lekarzem. Przed rozpoczęciem leczenia (lub ponownym włączeniem) HTZ, lekarz zbierze wywiad odnośnie stanu zdrowia pacjentki, jak również chorób występujących w rodzinie. Lekarz może zdecydować o wykonaniu badania fizykalnego. Może ono obejmować badanie piersi i (lub) badanie ginekologiczne, jeżeli będą one konieczne. Po rozpoczęciu stosowania leku Ladybon pacjentka powinna zgłaszać się na regularne badania kontrolne (przynajmniej raz w roku). W czasie tych wizyt pacjentka powinna przedyskutować z lekarzem korzyści i ryzyko płynące z kontynuowania leczenia lekiem Ladybon. Pacjentka musi być pewna, że: • regularnie poddaje się badaniom przesiewowym piersi i wymazowi z szyjki macicy zgodnie z zaleceniami lekarza. • regularnie sprawdza piersi pod kątem wszelkich zmian, takich jak wgłębienia skóry, zmiany w brodawce sutkowej lub wszelkie grudki, które może zobaczyć lub tylko wyczuć. Kiedy nie stosować leku Ladybon Jeśli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjentki lub jeśli pacjentka ma wątpliwości należy poradzić się lekarza przed rozpoczęciem stosowania leku Ladybon. − Jeśli pacjentka ma uczulenie na tibolon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa ciążę. − Jeśli pacjentka karmi piersią. − Jeśli pacjentka ma lub miała w przeszłości raka piersi, lub jeśli istnieje podejrzenie raka piersi. − Jeśli pacjentka choruje na nowotwór zależny od estrogenów taki jak rak błony śluzowej macicy (endometrium) lub jeśli istnieje podejrzenie tego nowotworu. − Jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych o nieznanej przyczynie. − Jeśli u pacjentki występuje nadmierny rozrost błony śluzowej wyścielającej jamę macicy (hiperplazja endometrium), który nie jest leczony. − Jeśli u pacjentki występują lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica), np.: w kończynach dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zatorowość płucna). − Jeśli u pacjentki występowały zaburzenia krzepnięcia krwi (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). − Jeśli u pacjentki występują lub występowały w przeszłości choroby spowodowane obecnością skrzepów krwi w tętnicach, takie jak zawał serca, udar lub dusznica bolesna. − Jeśli pacjentka ma lub miała w przeszłości chorobę wątroby, a wyniki badań czynności wątroby nie powróciły do normy. − Jeśli pacjentka ma rzadką chorobę krwi zwaną „porfiria”, która jest przekazywana w rodzinie (choroba dziedziczna). Jeśli którekolwiek z powyższych schorzeń wystąpi po raz pierwszy w trakcie stosowania leku Ladybon należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Jeśli u pacjentki rozpoczęła się menopauza, pacjentka nie powinna przyjmować leku Ladybon wcześniej niż po 12 miesiącach od ostatniej naturalnej miesiączki. Jeśli lek będzie stosowany wcześniej, mogą wystąpić nieregularne krwawienia. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia o wystąpieniu w przeszłości któregokolwiek z poniższych stanów, ponieważ mogą one wystąpić ponownie lub ulec nasileniu w czasie stosowania leku Ladybon. Jeżeli wystąpi którykolwiek z poniższych stanów należy udać się do lekarza niezależnie od zaplanowanej wizyty kontrolnej: − Mięśniaki macicy. − Obecność błony śluzowej macicy poza macicą (endometrioza) lub rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (przerost endometrium). − Zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepów (patrz „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”). − Zwiększone ryzyko wystąpienia raka wrażliwego na estrogeny (takie jak występowanie raka piersi u matki, siostry lub babki). − Wysokie ciśnienie tętnicze. − Choroba wątroby, taka jak łagodny guz wątroby. − Cukrzyca. − Kamica żółciowa. − Migrena lub ciężkie bóle głowy. − Choroba układu immunologicznego, która obejmuje liczne narządy organizmu (toczeń rumieniowaty układowy – SLE). − Padaczka. − Astma oskrzelowa. − Choroba uszkadzająca błonę bębenkową i słuch (otoskleroza). − Bardzo wysokie stężenie ciał tłuszczowych w surowicy krwi (trójglicerydów). − Zatrzymanie płynów w następstwie chorób serca lub nerek. Należy przerwać stosowanie leku Ladybon i natychmiast skontaktować się z lekarzem jeżeli wystąpi w czasie stosowania HTZ lub tibolonu którykolwiek ze stanów wymienionych poniżej: − Którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Ladybon”. − Zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby. − Znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (objawami mogą być ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy). − Migrenowy ból głowy występujący po raz pierwszy. − W przypadku zajścia w ciążę. − Jeżeli wystąpią objawy zakrzepu krwi takie jak: • Bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg, • Nagły ból w klatce piersiowej, • Trudności w oddychaniu. Więcej informacji w „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”. Uwaga: Ladybon nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od czasu ostatniego krwawienia miesięcznego lub pacjentka ma mniej niż 50 lat, może być konieczne w dalszym ciągu stosowanie dodatkowej antykoncepcji w celu zapobiegania zajścia w ciążę. Należy poprosić lekarza o poradę. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (rozrost endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Zgłaszano przypadki dotyczące nadmiernego rozrostu komórek lub raka błony śluzowej wyścielającej jamę macicy (endometrium) u kobiet stosujących tibolon (substancja czynna leku Ladybon). Im dłużej stosowany jest lek, tym większe ryzyko wystąpienia raka błony wyścielającej jamę macicy. Nieregularne krwawienia Podczas pierwszych 3-6 miesięcy stosowania leku Ladybon mogą występować nieregularne krwawienia lub plamienia. Jeśli jednak nieregularne krwawienie: − utrzymuje się dłużej niż podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, − rozpoczyna się po więcej niż 6 miesiącach stosowania leku Ladybon, − utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania leku Ladybon, należy jak najszybciej zgłosić się do lekarza. Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie tibolonu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje tibolon. W badaniach dotyczących stosowania HTZ stwierdzono, że po zakończeniu przyjmowania HTZ dodatkowe ryzyko zmniejsza się z czasem, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli kobieta stosowała HTZ ponad 5 lat. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po zaprzestaniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. Porównanie U kobiet stosujących Ladybon istnieje mniejsze ryzyko zachorowania na raka piersi niż u kobiet stosujących złożoną HTZ i porównywalne ryzyko, jak u kobiet stosujących tylko estrogeny. − Należy regularnie kontrolować piersi i zgłosić się do lekarza w przypadku zauważenia którejkolwiek z następujących zmian: • Wgłębienia skóry. • Zmiany w brodawkach. • Wszelkie widoczne lub wyczuwalne guzki. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej niż rak piersi. Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub skojarzonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieco zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka jajnika. Ryzyko rozwoju raka jajnika zmienia się z wiekiem. Na przykład w przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 kobiet na 2000 w okresie 5 lat. W przypadku kobiet, które stosują HTZ od 5 lat, wystąpią w przybliżeniu 3 zachorowania na 2000 z nich (tj. około 1 dodatkowe zachorowanie). Zwiększenie ryzyka rozwoju raka jajnika w czasie stosowania leku Ladybon jest podobne jak w przypadku stosowania innych rodzajów HTZ. Wpływ HTZ na serce i układ krążenia Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach jest około 1,3 do 3 razy większe u kobiet stosujących HTZ niż u kobiet niestosujących jej, zwłaszcza w pierwszym roku stosowania. Zakrzepy we krwi mogą być groźne i jeżeli zakrzep przemieści się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, uczucie braku powietrza, omdlenie lub nawet zgon. Prawdopodobieństwo powstawania zakrzepów wzrasta z wiekiem oraz jeśli wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji. Należy poinformować lekarza jeśli którakolwiek z poniższych sytuacji odnosi się do pacjentki: − Jeżeli pacjentka jest w ciąży lub niedawno urodziła dziecko. − Jeśli pacjentka stosuje estrogeny. − Jeżeli wystąpiła niemożność chodzenia przez dłuższy czas z powodu dużego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „ Jeżeli konieczny jest zabieg chirurgiczny”). − Jeżeli pacjentka ma znaczną nadwagę (BMI >30 kg/m2). − Jeżeli występuje jakikolwiek stan zwiększonej krzepliwości krwi wymagający długotrwałego leczenia lekiem zapobiegającym powstawaniu zakrzepów krwi. − Jeżeli u któregokolwiek z bliskich krewnych wystąpił kiedykolwiek zakrzep krwi w kończynie dolnej, płucach lub innym narządzie. − Jeżeli pacjentka ma toczeń rumieniowaty układowy. − Jeżeli pacjentka ma raka. Objawy zakrzepu krwi zobacz “Należy przerwać stosowanie leku Ladybon i natychmiast skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, średnio w okresie 5-cio letniej obserwacji, u 4 do 7 na 1000 należy spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żylnej. U kobiet w wieku 50 do 59 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ dłużej niż przez 5 lat, należy spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żylnej u 9 do 12 na 1000 kobiet (tzn. dodatkowo 5 przypadków). W czasie stosowania preparatu Ladybon, zwiększenie ryzyka zakrzepicy żylnej jest mniejsze niż w przypadku innych typów HTZ. Choroba serca (atak serca) Brak jest dowodów, że HTZ zapobiega wystąpieniu zawału mięśnia sercowego. U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ występuje nieco większe ryzyko wystąpienia choroby serca w porównaniu do kobiet nie stosujących HTZ. Ponieważ ryzyko chorób serca w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków chorób serca spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo niska u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, natomiast będzie zwiększać się z wiekiem. Udar mózgu Najnowsze badania wskazują, że hormonalna terapia zastępcza i tibolon zwiększają ryzyko wystąpienia udaru. Takie zwiększone ryzyko obserwowano głównie u kobiet w wieku powyżej 60 lat. Inne czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu obejmują: • Starzenie się • Wysokie ciśnienie krwi • Palenie papierosów • Spożywanie zbyt dużej ilości alkoholu • Nieregularny rytm serca Porównanie Biorąc pod uwagę kobiety w wieku 50–59 lat, które nie stosują tibolonu, w okresie 5 lat można spodziewać się średnio 3 przypadków udaru mózgu na 1000 kobiet. Wśród kobiet w wieku 50– 59 lat, stosujących tibolon, liczba ta wynosiłaby 7 na 1000 (tzn. 4 dodatkowe przypadki). Biorąc pod uwagę kobiety w wieku 60–69 lat, które nie stosują tibolonu, w okresie 5 lat można spodziewać się średnio 11 przypadków udaru mózgu na 1000 kobiet. Wśród kobiet w wieku 60–69 lat, stosujących tibolon, liczba ta wynosiłaby 24 na 1000 (tzn. 13 dodatkowych przypadków). Inne stany − HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka utraty pamięci u kobiet, które rozpoczynają stosowanie HTZ po 65 roku życia. Należy skonsultować się z lekarzem. Lek Ladybon a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie, ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą mieć wpływ na działanie leku Ladybon. Może to prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: − Leki przeciw krzepnięciu krwi (takie jak warfaryna). − Leki stosowane w leczeniu padaczki (takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina). − Leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak ryfampicyna). − Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Ladybon z jedzeniem i piciem Podczas stosowania leku Ladybon można normalnie jeść i pić. Ciąża i karmienie piersią Lek Ladybon jest przeznaczony tylko dla kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę, należy przerwać stosowanie leku Ladybon i skontaktować się z lekarzem. Nie należy stosować leku Ladybon w okresie ciąży lub karmienia piersią, lub w przypadku podejrzenia ciąży. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Zgodnie z dostępnymi danymi, Ladybon nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Ladybon zawiera laktozę jednowodną Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Większość objawów ma łagodne nasilenie. Następujące choroby obserwowano częściej u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet nie stosujących HTZ: − Rak piersi. − Nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej macicy (przerost endometrium lub rak). − Rak jajnika. − Zakrzepica żylna w kończynach dolnych lub w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa). − Choroba serca. − Udar mózgu. − Prawdopodobna utrata pamięci, jeżeli HTZ rozpoczęto po 65. roku życia. Więcej informacji o powyższych działaniach niepożądanych znajduje się w punkcie 2. Inne działania niepożądane Niżej wymienione działania niepożądane zostały opisane w badaniach klinicznych u kobiet stosujących tibolon (substancję czynną zawartą w leku Ladybon): Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób): − Plamienie lub krwawienie z dróg rodnych. − Ból brzucha. − Zwiększenie masy ciała. − Tkliwość piersi. − Nienaturalny wzrost włosów. − Objawy z pochwy, takie jak świąd, upławy lub pleśniawki. − Pogrubienie błony śluzowej macicy lub błony śluzowej szyjki macicy. Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób): − Opuchlizna dłoni, kostek lub stóp – objaw zatrzymania płynów. − Rozstrój żołądka. − Trądzik. − Bolesne brodawki lub uczucie dyskomfortu w piersiach. − Zakażenia pochwy. Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 osób) − Świąd skóry. Inne działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu tibolonu do obrotu są następujące: − Zawroty głowy, bóle głowy, migrena, depresja. − Wysypka. − Zaburzenia widzenia, utrata wzroku lub niewyraźne widzenie. − Ból stawów lub mięśni. − Zaburzenia czynności wątroby. Zgłaszano przypadki raka piersi i nadmiernego wzrostu komórek lub raka błony śluzowej macicy u kobiet stosujących tibolon. Należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia krwawienia lub plamienia z dróg rodnych, lub jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych objawów stanie się dokuczliwy lub nasili się. Następujące działania niepożądane obserwowano przy stosowaniu innych typów HTZ: − Choroby pęcherzyka żółciowego − Różne choroby skóry: • przebarwienia skóry zwłaszcza na twarzy lub szyi znane jako “plamy ciążowe” (ostuda). • bolesne czerwonawe grudki skórne (rumień guzowaty). • zmiany w kształcie pierścieni z nadżerkami (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Ciąża i karmienie piersią. − Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie raka piersi – tibolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. − Rozpoznany nowotwór złośliwy zależny od estrogenów lub jego podejrzenie (np. rak endometrium); − Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. − Nieleczona hiperplazja endometrium. − Przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). − Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). − Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne). − Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. − Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej oraz punkt 4.8) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności. Badania lekarskie / kontrola wyników leczenia Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej – „Rak piersi”). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinny być przeprowadzane zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki. Stany wymagające nadzoru W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności: - Mięśniak gładkokomórkowy (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza. - Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej). - Czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia. - Nadciśnienie tętnicze. - Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby). - Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń. - Kamica żółciowa. - Migrena lub (silne) bóle głowy. - Toczeń rumieniowaty układowy. - Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej). - Padaczka. - Astma. - Otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach: − Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby. − Istotny wzrost ciśnienia tętniczego. − Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy. − Ciąża. Hiperplazja endometrium i rak endometrium Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym. W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Rak piersi Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie Million Women Study (MWS) wykazała znaczny wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi w związku ze stosowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to uwidaczniało się w ciągu 3 lat stosowania i zwiększało się z wraz z wydłużeniem czasu stosowania, patrz punkt 4.8. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska. Rak jajnika Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieco zwiększone ryzyko pojawienia się tego nowotworu u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które staje się widoczne w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI sugerują, że stosowanie skojarzonej hormonalnej terapii zastępczej może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo- zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolonu było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosował w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej. U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI > 30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu chirurgicznym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu chirurgicznym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym. Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej. W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryta w badaniach przesiewowych). Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli zaburzenia są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej lub tibolonu. Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z (lub bez) istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem produktów estrogenowo-progestagenowych lub zawierających jedynie estrogen. W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon. Niedokrwienny udar mózgu Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu od pierwszego roku leczenia (patrz punkt 4.8). Wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku i stąd wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem. Inne stany − Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym. − Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. − Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek. − U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu. − Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin – TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin – SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. corticoid-binding globulin – CBG) i wolnego kortyzolu. − Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. − Produkt zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ponieważ tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną krwi, może nasilać działanie leków przeciwkrzepliwych. Takie działanie obserwowano w przypadku warfaryny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwkrzepliwymi, szczególnie w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia tibolonem. Jeśli konieczne, należy dostosować dawkę warfaryny. Informacje dotyczące interakcji farmakokinetycznych z tibolonem są ograniczone. Badania in vivo wykazały, że stosowanie tibolonu wpływa na właściwości farmakokinetyczne równocześnie stosowanego midazolamu – substratu cytochromu P450 3A4 – a wpływ ten ma umiarkowane znaczenie. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać interakcji z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4. Związki, które indukują aktywność CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, hydantoiny i ryfampicyna mogą zwiększać metabolizm tibolonu i tym samym wpływać na jego działanie terapeutyczne. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów przez CYP3A4. Klinicznie, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania oraz zmieniać profil krwawienia macicznego.

W punkcie opisano działania niepożądane odnotowane w 21 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (w tym badanie LIFT), w których 4079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tibolonu, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tibolonu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Działania niepożądane tibolonu. Często: − Niezbyt często: Obrzęk** Rzadko: − Często: Ból podbrzusza Niezbyt często: Dyskomfort brzucha** Rzadko: − jelit brzucha** 6 Często: Nadmierne owłosienie Niezbyt często: Trądzik Rzadko: Świąd** Często: Upławy Przerost endometrium Krwotok pomenopauzalny Tkliwość piersi Świąd narządów płciowych Kandydoza pochwy Krwotok z pochwy Ból w obrębie miednicy Dysplazja szyjki macicy Wydzielina z narządu rodnego Zapalenie sromu i pochwy Niezbyt często: Umiarkowany ból piersi Zakażenia grzybicze Grzybica pochwy Ból brodawek sutkowych Rzadko: − Często: Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy* Niezbyt często: − Rzadko: − macicy* *Zazwyczaj zmiany łagodne. Częstość występowania patologii szyjki macicy (raka szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonych tibolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. ** Te działania niepożądane zostały zidentyfikowane po wprowadzeniu tibolonu do obrotu. Kategorię częstości oszacowano na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano też inne działania niepożądane, w tym: zawroty głowy, wysypkę, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie), depresja, dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak ból stawów lub mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko raka piersi − Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi do 2-krotnie wyższego u kobiet stosujących leczenie produktami leczniczymi złożonymi estrogenowo-progestagenowymi przez okres dłuższy niż 5 lat. − Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny i tibolon jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. − Poziom ryzyka jest zależny od czasu stosowania leków hormonalnych (patrz punkt 4.4). − Przedstawiono wyniki badania epidemiologicznego (MWS). 7 Tabela 2. Million Women Study – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania c zasu stosowania. Ryzyko rozwoju raka endometrium Ryzyko zachorowania na raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem kobiet, u których nie przeprowadzono badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium przed rozpoczęciem terapii (co odpowiada praktyce klinicznej), wykazało zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1773) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej tibolon (n=1746). Odpowiada to 0,8 dodatkowego zdiagnozowanego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących tibolon przez jeden rok w tym badaniu (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku lub czasu trwania stosowania terapii, ale ponieważ ryzyko wyjściowe jest silnie uzależnione od wieku, ogólne ryzyko udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon będzie zwiększać się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, trwającym 2 lata i 9 miesięcy, oszacowano 2,2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu wśród kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tibolon w dawce 1,25 mg (28/2249) w porównaniu z grupą placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar o etiologii niedokrwiennej. Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie zależne od wieku. Częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50–59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60–69 lat. U kobiet stosujących tibolon przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat i 13 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Inne działania niepożądane, o których donoszono w związku z terapią estrogenowo-progestagenową: − Rak jajnika Stosowanie HTZ z użyciem preparatów zawierających jedynie estrogen lub preparatów złożonych estrogenowo-progestagenowych wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). W metaanalizie 52 badań epidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących aktualnie HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy jej nie stosowały (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 8 lat prowadzi to w przybliżeniu do 1 dodatkowego zachorowania na 2000 kobiet. W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w okresie 5 lat. W badaniu Million Women Study stosowanie tibolonu przez okres 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2500 kobiet (patrz punkt 4.4). − Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa HTZ jest związana z 1,3 – 3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badania WHI: Tabela 3. Badanie WHI - dodatkowe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w czasie 5- letniego stosowania. 5*B0a-5d9a nie u kobiet bez mac4ic y 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) - Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem produktów złożonych zawierających estrogen i progestagen (patrz punkt 4.4). Nie ma dowodów wskazujących na to, że ryzyko zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu jest inne niż w przypadku innych rodzajów HTZ. - Choroby pęcherzyka żółciowego. - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. - Prawdopodobna demencja powyżej 65. roku życia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 9