Tibelia

Wywiad dotyczący stanu zdrowia i regularne wizyty kontrolne Oprócz zalet, HTZ niesie ze sobą również zagrożenia, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu bądź kontynuacji leczenia. Doświadczenie w leczeniu kobiet, u których wystąpiła przedwczesna menopauza (np. na skutek niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. W przypadku przedwczesnej menopauzy zagrożenia związane ze stosowaniem HTZ mogą się różnić. Należy omówić tę kwestię z lekarzem. Przed rozpoczęciem stosowania HTZ lekarz powinien zebrać wywiad dotyczący stanu zdrowia pacjentki, jak również chorób występujących w rodzinie. Lekarz może zdecydować się na przeprowadzenie badania przedmiotowego, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego (w razie konieczności). Należy poinformować lekarza o ewentualnych problemach zdrowotnych lub chorobach. Regularne wizyty kontrolne Po rozpoczęciu stosowania leku Tibelia konieczne są regularne wizyty kontrolne (przynajmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko płynące z kontynuacji przyjmowania leku Tibelia. Należy regularnie zgłaszać się na badania piersi według zaleceń lekarza. Należy: - regularnie poddawać się badaniu piersi i badaniu cytologicznemu; - regularnie sprawdzać piersi pod kątem zmian, takich jak wgłębienie w skórze, zmiana w wyglądzie brodawki sutkowej lub widoczne bądź odczuwalne zgrubienia. Kiedy nie należy stosować leku Tibelia: - Jeśli pacjentka ma uczulenie na tybolon lub którykolwiek z pozostałych składników leku Tibelia (wymienionych w punkcie 6). - Jeśli obecnie występuje, podejrzewa się występowanie lub w przeszłości występował rak piersi. - Jeśli występuje obecnie nowotwór złośliwy zależny od estrogenu lub podejrzewa się jego (np. rak błony śluzowej macicy – endometrium). - Jeśli występuje krwawienie z pochwy o niewyjaśnionej przyczynie. - Jeśli występuje nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), który nie jest leczony. - Jeśli występuje obecnie lub występowała w przeszłości zakrzepica żylna, np. w obrębie kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płuc (zatorowość płucna). - Jeśli występują zaburzenia krzepliwości krwi (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). - Jeśli występują obecnie lub występowały w niedalekiej przeszłości choroby wywołane przez zakrzepy w tętnicy (np. zawał serca, udar mózgu lub dusznica bolesna). - Jeśli występują obecnie lub występowały w przeszłości choroby wątroby, a czynność wątroby nie powróciła do wartości prawidłowych. - Jeśli występuje rzadka dziedziczna choroba krwi o nazwie „porfiria”. W razie wątpliwości dotyczących powyższych informacji należy przed przyjęciem leku Tibelia porozmawiać z lekarzem. Jeśli którekolwiek z powyższych schorzeń wystąpi po raz pierwszy w trakcie przyjmowania leku Tibelia , należy natychmiast zaprzestać stosowania leku i bezzwłocznie zwrócić się do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed przyjęciem tybolonu należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Poza korzyściami HTZ niesie ze sobą zagrożenia, które należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub kontynuowaniu stosowania terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy zgłosić lekarzowi występowanie w przeszłości którejkolwiek z chorób wymienionych poniżej, ponieważ podczas przyjmowania leku Tibelia objawy mogą wystąpić ponownie lub nasilić się. W takim przypadku należy częściej zgłaszać się na wizyty kontrolne: - mięśniaki macicy; - rozrost błony śluzowej poza jamą macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości; - zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy (patrz „Zakrzepica żylna”); - zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów zależnych od estrogenu (np. występowanie raka piersi u matki, siostry lub babci); - nadciśnienie tętnicze; - choroby wątroby, np. łagodny nowotwór wątroby; - cukrzyca; - kamica żółciowa; - migrena lub silne bóle głowy; - choroby układu immunologicznego o charakterze wielonarządowym (np. toczeń rumieniowaty układowy – SLE); - epilepsja; - astma; - choroba błony bębenkowej ucha prowadząca do upośledzenia słuchu (otoskleroza); - bardzo wysokie stężenie tłuszczów (trójglicerydów) we krwi; - zatrzymywanie płynów w organizmie spowodowane chorobą serca lub nerek. Kiedy zaprzestać stosowania leku Tibelia i bezzwłocznie zwrócić się do lekarza W przypadku wystąpienia którejkolwiek z poniżej wymienionych chorób podczas przyjmowania HTZ: - którakolwiek z chorób wymienionych w punkcie „Kiedy NIE stosować leku Tibelia ”; - zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka), mogące wskazywać na chorobę wątroby; - zwiększone ciśnienie tętnicze (mogące objawiać się bólem głowy, zmęczeniem, zawrotami głowy); - bóle głowy o charakterze migrenowym występujące po raz pierwszy; - ciąża; - wystąpienie objawów zakrzepu takich jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie skóry kończyn dolnych; - nagły ból w obrębie klatki piersiowej; - trudności w oddychaniu. Więcej informacji – patrz punkt „Zakrzepica żylna”. Uwaga: Tybolon nie jest lekiem antykoncepcyjnym. U pacjentek w wieku poniżej 50 lat oraz w przypadku gdy ostatnie krwawienie miesiączkowe wystąpiło mniej niż 12 miesięcy temu może być konieczne stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży. Należy zwrócić się do lekarza po poradę. HTZ a nowotwory złośliwe Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Istnieją doniesienia i badania dotyczące nadmiernego rozrostu endometrium lub raka błony śluzowej macicy u kobiet stosujących tybolon. Ryzyko rozwoju raka endometrium zwiększa się wraz z czasem trwania terapii. Nieregularne krwawienie Podczas pierwszych 3-6 miesięcy stosowania leku Tibelia mogą występować nieregularne krwawienia lub plamienia. Jednak jeśli krwawienie: - występuje nadal po upływie pierwszych 6 miesięcy, - pojawia się po 6 miesiącach od rozpoczęcia przyjmowania leku Tibelia, - utrzymuje się nawet po zaprzestaniu przyjmowania leku Tibelia, • należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza. Rak piersi Dowody wskazują, że stosowanie złożonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi. To dodatkowe ryzyko zależy od czasu trwania HTZ i staje się widoczne po kilku latach stosowania terapii, jednakże wraca do normalnego poziomu w ciągu kilku (maksimum 5) lat po zaprzestaniu leczenia. Porównanie Wśród kobiet w wieku 50–79 lat niestosujących HTZ przeciętnie 9–17 osób na 1000 zachoruje na raka jajnika w ciągu 5 lat. Wśród kobiet w wieku 50–79 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez okres 5 lat przypadki raka jajnika wystąpią w liczbie 13–23 na 1000 osób (tj. 4–6 dodatkowych przypadków). Ryzyko u kobiet przyjmujących tybolon jest niższe niż u kobiet przyjmujących złożoną estrogenowo- progestagenową HTZ i porównywalne do ryzyka u kobiet przyjmujących estrogenową HTZ. Należy regularnie wykonywać samobadanie piersi. W przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian należy zgłosić się do lekarza. Zmiany takie obejmują: • wgłębienie w skórze; • zmiany w wyglądzie brodawki sutkowej; • jakiekolwiek widoczne lub wyczuwalne zgrubienia. Ponadto zaleca się korzystanie z oferowanych przesiewowych badań mammograficznych. Podczas przesiewowego badania mammograficznego należy koniecznie poinformować osobę wykonującą zdjęcia rentgenowskie o stosowaniu HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co wpływa na wynik mammografii. W przypadku zwiększonej gęstości piersi mammografia może nie wykryć wszystkich zgrubień. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż rak piersi. Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiązano z nieznacznym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka jajnika. Ryzyko rozwoju raka jajnika jest zależne od wieku. Na przykład, w przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie zdiagnozowany w ciągu 5 lat u około 2 kobiet na 2000. Wśród kobiet stosujących HTZ przez 5 lat wystąpi około 3 przypadków na 2000 (tj. około 1 przypadku więcej). Zwiększone ryzyko rozwoju raka jajnika przy stosowaniu leku Tibelia jest zbliżone do innych rodzajów HTZ. Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepica żylna Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej u kobiet stosujących HTZ jest około 1,3–3 razy większe niż u kobiet nieprzyjmujących takiej terapii, szczególnie w pierwszym roku stosowania. Zakrzepy mogą być niebezpieczne. Jeśli zakrzep przemieści się do płuc, może spowodować ból w obrębie klatki piersiowej, uczucie duszności, omdlenia, a nawet zgon. Większe prawdopodobieństwo tworzenia się zakrzepów żylnych pojawia się w starszym wieku, jak również w przypadku niżej wymienionych czynników, o których należy powiedzieć lekarzowi (jeśli występują): - niemożność poruszania się (chodzenia) przez dłuższy czas z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (w przypadku koniecznej operacji patrz również punkt 3); - znaczna nadwaga (wskaźnik masy ciała WMC powyżej 30 kg/m2); - wszelkie zaburzenia krzepliwości krwi wymagające długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego; - występowanie w przeszłości u któregokolwiek z członków rodziny zakrzepów w obrębie kończyn dolnych, płuc lub innych narządów; - toczeń rumieniowaty układowy (SLE); - nowotwór złośliwy. Objawy zakrzepicy – patrz punkt „Kiedy zaprzestać stosowania leku Tibelia i bezzwłocznie zwrócić się do lekarza”. Porównanie Szacuje się, że wśród kobiet w wieku 50-59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 4–7 na 1000 w okresie 5 lat wystąpi zakrzepica. U kobiet w tym samym wieku stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez okres 5 lat wartość ta wyniesie 9–12 na 1000 kobiet (tj. dodatkowo 5 przypadków). W przypadku stosowania tybolonu zwiększone ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej jest mniejsze niż przy stosowaniu innych rodzajów HTZ. Choroba serca (zawał mięśnia sercowego) Nie istnieją dowody na to, że HTZ lub tybolon zapobiega zawałom mięśnia sercowego. U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ istnieje nieznacznie większe prawdopodobieństwo rozwoju choroby serca niż u osób niestosujących HTZ. Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tybolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu u osób stosujących HTZ i tybolon jest około 1,5 raza wyższe niż u osób niestosujących tych leków. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem. Inne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko udaru: - nadciśnienie tętnicze; - palenie tytoniu; - nadużywanie alkoholu; - zaburzenia rytmu serca. Osoby zaniepokojone którymkolwiek z powyższych czynników powinny porozmawiać z lekarzem, aby ustalić, czy powinny przyjmować HTZ. Porównanie Szacuje się, że wśród kobiet w wieku 50-59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 8 na 1000 w okresie 5 lat wystąpi udar mózgu. U kobiet w tym samym wieku stosujących HTZ przez okres 5 lat wartość ta wyniesie 11 na 1000 kobiet (tj. dodatkowo 3 przypadki). Inne schorzenia HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Niektóre dane wskazują na większe ryzyko utraty pamięci u kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Należy zwrócić się do lekarza po poradę. Produkt leczniczy Tibelia nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów w organizmie, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Kobiety z istniejącą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być dokładnie monitorowane podczas suplementacji estrogenowej lub Hormonalnej Terapii Zastępczej, jako iż u osób leczonych estrogenami w tych okolicznościach zaobserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki. Lek Tibelia a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Tibelia , co może prowadzić do występowania nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina); • leki przeciwgruźlicze (np. ryfampicyna, ryfabutyna); • leki przeciw HIV (np. newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir); • leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna); • produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować również tych, które wydawane są bez recepty, produktach ziołowych oraz innych produktach naturalnych. Badania laboratoryjne Przed poddaniem się badaniu krwi należy poinformować lekarza lub pracownika laboratorium o przyjmowaniu leku Tibelia, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych badań. Tybolon z jedzeniem i piciem Spożywanie pokarmów i płynów nie ma wpływu na przyjmowanie leku Tibelia . Ciąża, karmienie piersią i płodność Lek Tibelia jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Tibelia i poradzić się lekarza. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie urządzeń Według obecnych danych tybolon nie ma wpływu na czujność i koncentrację. Lek Tibelia zawiera laktozę Tabletka zawiera 43,2 mg laktozy jednowodnej. Jeżeli u pacjentki stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.

W porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ, u kobiet stosujących taką terapię częściej odnotowuje się następujące choroby: - rak piersi; - nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja lub rak endometrium); - rak jajnika; - zakrzepica żylna w obrębie kończyn dolnych i płuc (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); - choroby serca; - udar mózgu; - możliwa utrata pamięci w przypadku rozpoczęcia stosowania HTZ w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji na temat powyższych działań niepożądanych – patrz punkt 2. Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Większość działań niepożądanych ma łagodny przebieg. Poważne działania niepożądane – wymagające natychmiastowego kontaktu z lekarzem W przypadku wystąpienia objawów poważnego działania niepożądanego należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Przerwanie stosowania leku Tibelia może być konieczne w przypadku wystąpienia: - wzrostu ciśnienia tętniczego; - zażółcenia skóry lub białek oczu (żółtaczka); - nagłego wystąpienia bólów głowy o charakterze migrenowym (patrz punkt 2 powyżej); - objawów zakrzepicy (patrz punkt 2 powyżej); - któregokolwiek z problemów wymienionych w punkcie 2 (Kiedy nie stosować leku Tibelia ). Inne działania niepożądane Częste (występują u maksymalnie 1 na 10 kobiet): - ból piersi; - ból w obrębie brzucha lub miednicy; - nietypowe nadmierne owłosienie; - krwawienie lub plamienie z pochwy. (objaw ten nie stanowi zwykle powodu do niepokoju w ciągu pierwszych kilku miesięcy przyjmowania HTZ; jeśli krwawienie utrzymuje się lub wystąpi po dłuższym okresie stosowania HTZ, patrz punkt 2 „Nieregularne krwawienie”); - problemy dotyczące pochwy, takie jak nadmierna wydzielina, świąd, podrażnienie; - zapalenie sromu i pochwy; - kandydoza pochwy; - zgrubienie warstw endometrium (błony śluzowej macicy); - zmiany tkanki w szyjce macicy; - nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy; - zwiększenie masy ciała. Niezbyt częste (występują u maksymalnie 1 na 100 kobiet): - obrzęk dłoni, kostek lub stóp (oznaka zatrzymywania płynów w organizmie); - problemy żołądkowe; - trądzik; - ból brodawek sutkowych lub dyskomfort piersi; - zakażenia pochwy (grzybica); - zakażenia grzybicze. Rzadkie (występują u maksymalnie 1 na 1000 kobiet): - świąd skóry. Inne działania niepożądane zgłoszone przez kobiety przyjmujące lek Tibelia : - depresja, zawroty głowy, bóle głowy; - bóle stawów lub mięśni; - problemy skórne, takie jak wysypka lub świąd; - osłabienie wzroku lub niewyraźne widzenie; - zmiany wyników parametrów wątrobowych. Istnieją doniesienia dotyczące raka piersi i nadmiernego rozrostu endometrium lub raka błony śluzowej macicy u kobiet stosujących Tibelia . • Jeśli którekolwiek w wyżej wymienionych działań niepożądanych będzie się utrzymywać lub stanie się kłopotliwe, należy poinformować o tym lekarza. Podczas stosowania innych HTZ odnotowano następujące działania niepożądane: - choroby pęcherzyka żółciowego; - różne choroby skóry; - przebarwienie skóry, w szczególności na twarzy lub szyi (ostuda ciążowa); - bolesne, czerwone guzki na skórze (rumień guzowaty); - wysypka obejmująca okrągłe zaczerwienienia lub pęcherze (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli u pacjentki wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Dotyczy to wszelkich objawów niepożądanych niewymienionych w tej ulotce. Działania niepożądane można także zgłaszać bezpośrednio, korzystając z krajowego systemu zgłaszania: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Zgłaszanie działań niepożądanych pomoże w zebraniu więcej informacji o bezpieczeństwie tego leku.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Ciąża i laktacja - Zdiagnozowany lub przebyty rak piersi bądź podejrzenie raka piersi – produkt leczniczy Tibelia zwiększał ryzyko wznowy raka piersi w badaniu kontrolowanym placebo. - Diagnoza lub podejrzenie złośliwych nowotworów estrogenozależnych (np. rak endometrium) - Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych - Nieleczona hiperplazja endometrium - Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) - Zdiagnozowane zaburzenia trombofiliczne (na przykład niedobór białka C, białka S lub antytrombiny; patrz punkt 4.4). - Jakakolwiek choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń tętniczych w wywiadzie (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)). - Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeśli wskaźniki wątrobowe nie powróciły do normy - Porfiria.

Do leczenia objawów pomenopauzalnych produkt leczniczy Tibelia należy wprowadzać jedynie w przypadku, gdy objawy negatywnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz do roku dokładnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka, a leczenie produktem leczniczym Tibelia należy kontynuować jedynie w przypadku gdy korzyści są większe niż ryzyko. W przypadku każdej kobiety należy dokładnie ocenić ryzyko udaru mózgu, raka piersi, a w przypadku kobiet z zachowaną macicą – raka endometrium (patrz poniżej i w punkcie 4.8), z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka oraz częstości występowania i cech charakterystycznych obu rodzajów raka i udaru mózgu, pod kątem ich odpowiedzi na leczenie, zachorowalności i śmiertelności. Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ lub tybolonem w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet. version 1.2 – Author: E. Marchal Badanie lekarskie, wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ lub leczenia tybolonem powinien zostać zebrany dokładny wywiad, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również na przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze właściwym dla każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi praktykami dotyczącymi badań przesiewowych dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru W przypadku występowania poniższych schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży bądź wcześniejszego leczenia hormonalnego pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy wziąć pod uwagę, że schorzenia te mogą nawrócić lub ulec nasileniu podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia. W szczególności dotyczy to następujących schorzeń: - mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; - czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej); - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; - nadciśnienie tętnicze; - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych; - kamica żółciowa; - migrena lub bóle głowy (silne); - toczeń rumieniowaty układowy; - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza. Wskazania do bezzwłocznego przerwania terapii: Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w przypadku wystąpienia: - żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby; - istotnego wzrostu ciśnienia krwi; - de novo bólu głowy o charakterze migrenowym; - ciąży. Hiperplazja i rak endometrium Dane dostępne z randomizowanych, kontrolowanych badań są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko występowania raka endometrium u kobiet, którym przepisywano produkt leczniczy Tibelia w normalnej praktyce klinicznej (patrz również punkt 4.8). W badaniach tych ryzyko wzrastało wraz z czasem stosowania. Na podstawie badań ultrasonograficznych dopochwowych ustalono, że tybolon zwiększa grubość endometrium. Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia przełomowe (patrz punkt 5.1). Należy poinformować pacjentkę o konieczności zgłoszenia każdego krwawienia lub plamienia przełomowego, jeżeli utrzymuje się ono po 6 miesiącach leczenia, wystąpi po tym czasie lub utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia. Pacjentka powinna zostać poddana badaniu ginekologicznemu, w tym biopsji endometrium, w celu wykluczenia złośliwego procesu rozrostowego endometrium. Rak piersi Dowody dotyczące ryzyka raka piersi w skojarzeniu z tybolonem nie są jednoznaczne. Badanie Million Women Study (MWS) wykazało znacznie zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących tybolon w dawce 2,5 mg. Ryzyko to staje się widoczne po kilku latach stosowania i zwiększa się z czasem stosowania terapii, jednakże wraca do poziomu początkowego w ciągu kilku (maksymalnie pięciu) lat po zaprzestaniu version 1.2 – Author: E. Marchal leczenia (patrz punkt 4.8). Wyników tych nie potwierdzono w badaniu z wykorzystaniem bazy danych General Practice Research Database (GPRD). HTZ, w szczególności złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może ujemnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w badaniu radiologicznym. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dowody epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących estrogenową HTZ lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ. Ryzyko to staje się widoczne w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zaprzestaniu leczenia. Wyniki niektórych badań, w tym badania Women's Health Initiative (ang. WHI), sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonych HTZ może powodować podobne lub nieco mniejsze ryzyko (patrz punkt 4.8). W badaniu Million Women Study wykazano, że w czasie stosowania tybolonu względne ryzyko raka jajnika było zbliżone do ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Estrogenowa lub estrogenowo-progestagenowa HTZ wiązana jest z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8). W badaniu epidemiologicznym, w którym wykorzystano brytyjską bazę danych, ryzyko wystąpienia ŻChZZ w związku ze stosowaniem tybolonu było mniejsze niż w przypadku stosowania tradycyjnych HTZ, jednakże tylko niewielki odsetek kobiet stosowało wówczas tybolon, w związku z czym nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka w porównaniu z niestosowaniem tybolonu. U osób ze stwierdzonym zaburzeniem krzepliwości krwi występuje zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, które może ulec dalszemu zwiększeniu podczas stosowania HTZ lub tybolonu. W związku z tym u tych osób HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważny zabieg chirurgiczny, przedłużające się unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała WMC powyżej 30 kg/m2), okres ciąży i (lub) poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus – SLE) i nowotwory. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak u wszystkich osób po zabiegu chirurgicznym należy rozważyć podjęcie odpowiedniej pooperacyjnej profilaktyki ŻChZZ. Jeśli planowy zabieg wiąże się z dłuższym następczym unieruchomieniem pacjentki, zaleca się czasowe odstawienie tybolonu lub HTZ w okresie 4–6 tygodni przed operacją. Leczenia nie należy wznawiać aż do czasu odzyskania przez pacjentkę pełnej sprawności ruchowej. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewni pierwszego stopnia przebyli zakrzepicę w młodym wieku, można przeprowadzić badania przesiewowe po starannym rozważeniu ich ograniczeń (w badaniach tych można wykryć jedynie niewielki odsetek wad związanych z krzepliwością krwi). Jeśli stwierdzi się taką wadę, a u członków rodziny występowała zakrzepica, bądź jest to ciężka wada (np. występuje niedobór antytrombiny, niedobór białka S lub niedobór białka C albo wada złożona), stosowanie HTZ lub tybolonu jest przeciwwskazane. W przypadku kobiet już stosujących leczenie przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ lub tybolonu. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku kończyny dolnej, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności). version 1.2 – Author: E. Marchal Choroba niedokrwienna serca Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet ze stwierdzoną oraz niestwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, u których zastosowano złożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych GPRD nie znaleziono danych wskazujących na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet po menopauzie stosujących tybolon. Udar niedokrwienny Tybolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego od pierwszego roku stosowania (patrz punkt 4.8). Ryzyko wyjściowe w dużej mierze zależy od wieku, w związku z czym wpływ tybolonu jest większy u starszych pacjentek. Inne schorzenia Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy. Produkt leczniczy Tibelia nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Leczenie produktem leczniczym Tibelia powoduje wyraźnie zależne od dawki zmniejszenie frakcji HDL- cholesterolu (od -16,7% dla dawki 1,25 mg tybolonu do -21,8% dla dawki 2,5 mg tybolonu po 2 latach stosowania). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein(y) są również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu i frakcji VLDL-cholesterolu nie zależy od dawki. Stężenia frakcji LDL- cholesterolu pozostają niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze znane. Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów w organizmie, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Kobiety z istniejącą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być dokładnie monitorowane podczas suplementacji estrogenowej lub HTZ, jako iż u osób leczonych estrogenami w tych okolicznościach zaobserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki. Leczenie produktem leczniczym Tibelia powoduje nieznaczne zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) i stężenia całkowitego T4. Stężenia całkowitego T3 pozostają niezmienione. Produkt leczniczy Tibelia zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), podczas gdy stężenie globuliny wiążącej kortykoidy (CBG) i stężenie kortyzolu we krwi nie zmieniają się. Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Ponieważ produkt leczniczy Tibelia może zwiększać fibrynolizę, może on nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Działanie to zostało wykazane w przypadku warfaryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Tibelia i leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia produktem leczniczym Tibelia. W koniecznych przypadkach należy dostosować dawkę warfaryny. Dane na temat interakcji farmakokinetycznych z tybolonem są ograniczone. W badaniu in vivo wykazano, iż jednoczesne leczenie tybolonem wpływa w umiarkowanym stopniu na farmakokinetykę substratu cytochromu P-450 3A4 – midazolamu. Na tej podstawie można oczekiwać interakcji z innymi substratami CYP3A4. Związki powodujące indukcję CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, pochodne hydantoiny i ryfampicyna, mogą nasilać metabolizm tybolonu i wpływać na jego działanie. version 1.2 – Author: E. Marchal Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum Perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów z udziałem CYP3A4. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania oraz zmiany schematu krwawień z macicy.

W punkcie tym opisane są działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego Tibelia, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły istotnie statystycznie częściej podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia niż podczas podawania placebo. Tabela 1. Działania niepożądane związanie ze stosowaniem produktu leczniczego Tibelia Klasyfikacja układów i narządów Często (•1/100 do <1/10) Niezbyt często (•1/1000 do <1/100) Rzadko (•1/10 000 do <1/1 000) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk** Zaburzenia żołądka i jelit Ból podbrzusza Dyskomfort w jamie brzusznej** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nietypowe nadmierne owłosienie Trądzik Świąd** Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Upławy Zgrubienie warstw endometrium Krwotok pomenopauzalny Tkliwość piersi Świąd narządów płciowych Grzybica pochwy Krwotok z pochwy Ból w obrębie miednicy Dysplazja szyjki macicy Dyskomfort piersi Zakażenia grzybicze Grzybica pochwy Ból brodawek sutkowych version 1.2 – Author: E. Marchal Wydzielina z narządu rodnego Zapalenie sromu i pochwy Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy* *Większość dotyczyła zmian łagodnych. Patologia szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia w porównaniu z placebo. **Te działania niepożądane stwierdzono w wyniku nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie istotnych badań klinicznych. W stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano inne działania niepożądane, które obejmowały: zawroty głowy, wysypkę, łojotokowe zapalenie skóry, bóle głowy, migrenę, zaburzenia wzroku (w tym nieostre widzenie), przygnębienie, oddziaływanie na układ mięśniowo-szkieletowy, takie jak artralgia lub mialgia, oraz zmiany wskaźników wątrobowych. Rak piersi U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2- krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi. U kobiet stosujących terapię z użyciem wyłącznie estrogenów i tybolonu wzrost ryzyka jest znacznie mniejszy niż u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS). Tabela 2. Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Dodatkowe przypadki na 1000 osób niestosujących wcześniej HTZ w ciągu 5 lat (*2) Współczynnik ryzyka (95% CI) (*3) Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w ciągu 5 lat (95% CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) Tybolon 50-65 9-12 1,3 3 (0-6) *2: Na podstawie danych wyjściowych dotyczących występowania w krajach rozwiniętych *3: Ogólny współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest wartością stałą i zwiększa się wraz z czasem stosowania terapii. Ryzyko rozwoju raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tybolonu. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczy Tibelia (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy Tibelia przez 1 rok w ramach tego badania (patrz punkt 4.4). version 1.2 – Author: E. Marchal Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiązano z nieznacznym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko rozwoju raka jajnika u kobiet obecnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI; 1,31– 1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowych przypadek na 2000 pacjentek. W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie zdiagnozowany w ciągu 5 lat u około 2 kobiet na 2000. W badaniu Million Women Study wykazano 1 dodatkowy przypadek choroby na 2500 kobiet stosujących tybolon przez 5 lat (patrz punkt 4.4). Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) HTZ wiązana jest z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI. Tabela 3. Badania WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ w ciągu 5 lat stosowania terapii Przedział wiekowy (w latach) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka (95% CI) Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ Doustna terapia estrogenowa (*4) 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna terapia estrogenowo-progestagenowa 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *4: Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy Ryzyko choroby niedokrwiennej serca Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo- progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tybolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego - Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tybolon zwiększa się wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4. - Zastosowanie tylko estrogenu i progestagenu z estrogenem związane jest z do 1,5 krotnie większym względnym ryzykiem udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego, nie zwiększa się w czasie stosowania hormonalnej terapii zastępczej. - W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 miesięcy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy Tibelia w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny. - Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru mózgu ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat. version 1.2 – Author: E. Marchal - U kobiet stosujących produkt leczniczy Tibelia przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Tabela 4. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego w ciągu 5 lat stosowania terapii (*5) Przedział wiekowy (w latach) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka (95% CI) Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w ciągu 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *5: nie dokonano żadnego rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a krwotocznym Choroby pęcherzyka żółciowego Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.