Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM

Kiedy nie stosować leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm • jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli pacjent ma chorobę wątroby • jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek • jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia) • jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu narządu) • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza. Podczas stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody antykoncepcji (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości), należy zwrócić się do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: • pacjent ma zaburzenia czynności nerek; • pacjent ma zaburzenia czynności wątroby; • pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o utrzymującym się osłabieniu mięśni; • pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm; • pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symeprewir (patrz punkt „Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm a inne leki”); • pacjent ma ciężką niewydolność oddechową; • pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu (patrz punkt „Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm a inne leki”); • pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; • u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy); • pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm); • pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących mięśni (rabdomioliza). Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka sytuacja ma miejsce), należy ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz zalecać będzie regularne wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm. Ważne, aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowaniu na badania. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy, jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze. Jeśli pacjent udaje się do szpitala lub leczony jest z innego powodu, powinien poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków: cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm. leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (jednoczesne stosowanie z lekiem Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm może spowodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia) albo klopidogrel. inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania zwiększa się działanie rozuwastatyny. kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na sposób działania ezetymibu. regorafenib (stosowany w leczeniu raka) którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir, symeprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir. Patrz punkt ostrzeżenia i środki ostrożności. leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu zobojetnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie rozuwastatyny. kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm. Lekarz poinformuje, kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból (rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4. doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki. leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi). Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Karmienie piersią Leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm może wywołać zawroty głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy skontaktować się z lekarzem. Tabletki leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm zawierają laktozę jednowodną Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku. Należy przerwać przyjmowanie leku Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych: - reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie i połykanie - zespół choroby toczeniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi) - zerwanie mięśnia. Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy, utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia czynności nerek. W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: - bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) - częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób) - niezbyt częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób) - rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób) - bardzo rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób), w tym pojedyncze przypadki Częste działania niepożądane - ból głowy - zaparcie - nudności - ból mięśni - uczucie osłabienia - zawroty głowy - cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas stosowania tego leku. - ból żołądka - biegunka - wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach) - odczucie zmęczenia - zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności aminotransferaz) Niezbyt częste działania niepożądane - wysypka, świąd, pokrzywka - zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania przyjmowania tabletek Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm - zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej, CK) kaszel niestrawność zgaga ból stawów skurcze mięśni ból szyi zmniejszenie apetytu ból ból w klatce piersiowej uderzenia gorąca wysokie ciśnienie krwi mrowienie suchość w jamie ustnej zapalenie błony śluzowej żołądka ból pleców osłabienie mięśni ból w ramionach i nogach obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp Rzadkie działania niepożądane zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców zmniejszenie liczby płytek krwi Bardzo rzadkie działania niepożądane żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu) zapalenie wątroby śadowa ilość krwi w moczu uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie) utrata pamięci powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia) Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością duszność obrzęk zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne zaburzenia seksualne depresja zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka uszkodzenie ścięgna utrzymujące się osłabienie mięśni kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha, nudności, wymioty) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Stosowanie produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm jest przeciwwskazane: - u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy; - w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży; - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min); - u pacjentów z miopatią; - u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). **4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania** *Wpływ na mięśnie szkieletowe* U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z produktów leczniczych, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8). *Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej* Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy, GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać. *Przed leczeniem* Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym - przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów - nadużywanie alkoholu - wiek >70 lat - sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2) - jednoczesne przyjmowanie fibratów. W powyższych sytuacjach należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. *W trakcie leczenia* Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy mięśniowe. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się mimo przerwania leczenia statyną. W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm i gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, oraz ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady padaczkowe). Wpływ na wątrobę W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz jest większa niż 3 x GGN, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm należy leczyć chorobę podstawową. Ze względu na nieznaný wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm (patrz punkt 5.2). Wpływ na nerki U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większości przypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Kwas fusydowy Produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym jest konieczne, podawanie statyny należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm i kwasu fusydowego należy rozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym. Rasa Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory proteazy U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania rozuwastatyny i podczas zwiększania jej dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać. Cukrzyca Pewne dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l). Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm jest dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), patrz punkt 4.5. Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5. Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej. Choroba wątroby i alkohol Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Laktoza Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Przeciwwskazania Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. Podawanie produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny >50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymibu pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Połączenia niezalecane Inhibitory proteaz Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteaz może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela w tym punkcie), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela w punkcie 4.5). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy. Inhibitory białek transportowych Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela w punkcie 4.5). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyspieszającego powstawanie złogów, związanego z leczeniem ezetymibem. Kwas fusydowy Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4. Inne interakcje Leki zobojętniające sok żołądkowy Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450 Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450, uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetyltransferazę. Antagoniści witaminy K Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie jego wartości. W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluidionem. Jeśli produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluidionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Douстна antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etyniloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiol i lewonorgestrel). Kolestyramina Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrz punkt 4.2). Ezetymib U osób z hipercholesterolemią jednoczesne zastosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4). Ryzyko takich zdarzeń może być więc zwiększone u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę. Zaleca się odpowiednie kontrolowanie stanu tych pacjentów. Inne produkty lecznicze Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji rozuwastatyny z digoksyną. W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna nie wpływała na biodostępność jednocześnie podawanego ezetymibu. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz tabela niżej) Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). **Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych** Schemat dawkowania leku interferującego | Schemat dawkowania rozuwastatyny | Zmiana AUC rozuwastatyny* Cyklosporyna od 75 mg BID do 200 mg BID, 6 miesięcy | 10 mg OD, 10 dni | 7,1-krotna ↑ Atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg OD, 8 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | 3,1-krotna ↑ Symeprewir 150 mg OD, 7 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | 2,8-krotna ↑ Lopinawir 400 mg + rytonawir 100 mg BID, 17 dni | 20 mg OD, 7 dni | 2,1-krotna ↑ Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg po 24 godzinach | 20 mg w dawce pojedynczej | 2-krotna ↑ Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni | 80 mg w dawce pojedynczej | 1,9-krotna ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | 1,6-krotna ↑ Darunawir 600 mg + rytonawir 100 mg BID, 7 dni | 10 mg OD, 7 dni | 1,5-krotna ↑ Typranawir 500 mg + rytonawir 200 mg BID, 11 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | 1,4-krotna ↑ Dronedaron 400 mg BID | Brak danych | 1,4-krotna ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | 1,4-krotna ↑** Fosamprenawir 700 mg + rytonawir 100 mg BID, 8 dni | 10 mg OD, 14 dni | ↔ Fosamprenawir 700 mg + rytonawir 100 mg BID, 8 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | ↔ Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni | 40 mg, 7 dni | ↔ Sylimarin 140 mg TID, 5 dni | 10 mg w dawce pojedynczej | ↔ Fenofibrat 67 mg TID, 7 dni | 10 mg, 7 dni | ↔ Ryfampin 450 mg OD, 7 dni | 20 mg w dawce pojedynczej | ↔ Ketokonazol 200 mg BID, 7 dni | 80 mg w dawce pojedynczej | ↔ Flukonazol 200 mg OD, 11 dni | 80 mg w dawce pojedynczej | ↔ Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni | 80 mg w dawce pojedynczej | 20% ↓ Baikalina 50 mg TID, 14 dni | 20 mg w dawce pojedynczej | 47% ↓ Ezetymib 10 mg OD, 14 dni | 10 mg OD, 14 dni | 1,2-krotna ↑** Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni | 5 mg, dawka pojedyncza | 3,8-krotne (↑) Welpataswir 100 mg raz na dobę | 10 mg, dawka pojedyncza | 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, 14 dni | 5 mg, dawka pojedyncza | 2,6-krotne (↑) Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni | 10 mg, dawka pojedyncza | 2,3-krotne (↑) Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni | 5 mg raz na dobę, 7 dni | 2,2-krotne (↑) * X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiem do podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny. ↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak różnicy. ** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli zamieszczono najbardziej istotną zmianę. OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki, jeśli jest konieczna, należy stosować oddzielne produkty lecznicze zawierające poszczególne substancje czynne i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkie i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę przerywało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowano w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów, a w skojarzeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupie otrzymującej ezetymib i placebo. Zgodnie z dostępnymi danymi, 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem. Jak wskazują opublikowane dane, najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z takim leczeniem skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększona aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Są to znane działania niepożądane substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć farmakodynamicznej interakcji (w postaci działań niepożądanych) między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2). Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA | Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko | Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | | Małopłytkowość² | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy 2 | | Zaburzenia endokrynologiczne | Cukrzyca¹'² | | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Zmniejszony apetyt³ | | | Zaburzenia psychiczne | | | | | Depresja²'⁵ Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy²'⁴, zawroty głowy² | Parestezje⁴ | | Polineuropatia², utrata pamięci² | Neuropatia obwodowa², zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)² Zaburzenia naczyniowe | | Uderzenia gorąca³, nadciśnienie tętnicze³ | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel³ | | | Duszność²'⁵ Zaburzenia żołądka i jelit | Zaparcie², nudności², ból brzucha²'³, biegunka³, wzdęcia³ | Niestrawność³ choroba refluksowa³, nudności³, suchość w jamie ustnej⁴, zapalenie błony śluzowej żołądka⁴ | Zapalenie trzustki² | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | Zwiększenie aktywności aminotransferaz² | Żółtaczka², zapalenie wątroby² | Kamica żółciowa⁵, zapalenie | | | | | | pęcherzyka żółciowego5 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4 | | | Zespół Stevensa-Johnsona2, rumień wielopostaciowy5 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle mięśni2,4 | Ból stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyny4 | Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia | | Martwica miopatii o podłożu immunologicznym2, zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem2 Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | | Krwiomocz2 | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | | | | Ginekomastia2 | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Astenia2, zmęczenie3 | Ból w klatce piersiowej3, ból3, astenia4, obrzęki obwodowe4 | | | Badania diagnostyczne | Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4 | Zwiększona aktywność CK3, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3 | | | 1 Częstotść zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny. 2 Profil działań niepożądanych rozważystany na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu. 3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n=2396) i występujące z większą częstością niż po podaniu placebo (N=1159). 4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większą częstością niż po podaniu placebo (N=9361). 5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie może być określona. Następujące działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu niektórych statyn: * zaburzenia funkcji seksualnych * w wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki. Wpływ na nerki U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką jego częstość. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania (placebo lub sama statyna), patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe /Rafarm u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Rozuwastatyna W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny. Ezetymib Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii. W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; osetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii. Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.