Ezehron Duo
Dane pochodzą z oficjalnych ulotek i ChPL. Zostały wyodrębnione automatycznie (częściowo z użyciem AI), więc treści mogą być niepełne, przybliżone lub błędne. Wiążący jest zawsze oryginalny dokument. Brak informacji w serwisie nie oznacza, że jej nie ma. To nie jest porada medyczna, ranking ani polecenie leku: o wyborze i dawkowaniu decyduje lekarz lub farmaceuta. Nie odstawiaj leków na własną rękę. W razie nagłego, ciężkiego objawu dzwoń pod 112.
- Podmiot odpowiedzialny
- Adamed Pharma S.A.
- Substancje czynne
- Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg, 10 mg + 15 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 30 mg, 10 mg + 40 mg, wszystkie moce
- Stan bazy na dzień
- 2026-10-22
Dostępne moce i opakowania · 6 pozycji
| Nazwa | Postać | Opakowania | Dostępność |
|---|---|---|---|
| Ezehron Duo 10 mg + 5 mg | Tabletki | 28 tabl., 56 tabl., 84 tabl. | na receptę (Rx) |
| Ezehron Duo 10 mg + 10 mg | Tabletki | 28 tabl., 56 tabl., 84 tabl. | na receptę (Rx) |
| Ezehron Duo 10 mg + 15 mg | Tabletki | 28 tabl., 30 tabl., 56 tabl., 60 tabl., 90 tabl., 100 tabl. | na receptę (Rx) |
| Ezehron Duo 10 mg + 20 mg | Tabletki | 28 tabl., 56 tabl., 84 tabl. | na receptę (Rx) |
| Ezehron Duo 10 mg + 30 mg | Tabletki | 28 tabl., 30 tabl., 56 tabl., 60 tabl., 90 tabl., 100 tabl. | na receptę (Rx) |
| Ezehron Duo 10 mg + 40 mg | Tabletki | 28 tabl., 30 tabl., 56 tabl., 60 tabl., 90 tabl., 100 tabl. | na receptę (Rx) |
Zamienniki o tej samej mocy i postaci · 12 leków
Ta sama substancja, moc i postać; kolejność alfabetyczna według nazwy, potem podmiotu, to nie jest ranking. Zamiennik nie oznacza, że lek można zmienić bez konsultacji: decyzję podejmuje lekarz lub farmaceuta.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 5 mg (tabletki) · 4 leki
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 10 mg (tabletki) · 4 leki
Zamienniki: ta sama substancja, inna moc lub postać · 7 leków
Wspólna lista dla wszystkich mocy na tej stronie (kolejność alfabetyczna według nazwy, to nie jest ranking); produkty o tej samej mocy i grupie postaci są wymienione przy odpowiedniej mocy powyżej.
| Nazwa | Postać | Substancja | Podmiot odpowiedzialny |
|---|---|---|---|
| Coroswera | Tabletki powlekane | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg, 10 mg + 15 mg | Krka, d.d., Novo mesto |
| Romazic Plus | Tabletki powlekane | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. |
| Rosulip Plus | Kapsułki twarde | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg | Egis Pharmaceuticals PLC |
| Rosulip Plus | Kapsułki twarde | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg | InPharm Sp. z o.o. |
| Rosulip Plus | Kapsułki twarde | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg | Delfarma Sp. z o.o. |
| Rosulip Plus | Kapsułki twarde | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg | Medezin Sp. z o.o. |
| Suvezen Neo | Tabletki powlekane | Ezetimibum + Rosuvastatinum: 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg | Sanofi-Aventis Sp. z o.o. |
Wskazania (wg ChPL 4.1)
-
Hipercholesterolemia wskazanie z ChPL
źródło: „Pierwotna hipercholesterolemia” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Produkt Ezehron Duo, jako uzupełnienie diety, jest wskazany do leczenia substytucyjnego u dorosłych, u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, …” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Hipercholesterolemia pierwotna” · ChPL, pkt 4.1 -
Ostry zespół wieńcowy wskazanie z ChPL
źródło: „Stosowanie produktu Ezehron Duo jest wskazane w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano …” · ChPL, pkt 4.1
źródło: „Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest wskazane w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1), jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w …” · ChPL, pkt 4.1
Kiedy nie stosować (wg ChPL 4.3) wyodrębnione automatycznie
Dla: Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 5 mg (tabletki); Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 10 mg (tabletki); Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 20 mg (tabletki)
Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest przeciwwskazane:
- u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
- u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy
- w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży
- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)
- u pacjentów z miopatią
- u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5)
- u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
Dla: Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 15 mg (tabletki); Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 30 mg (tabletki); Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 40 mg (tabletki)
- U pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).
- U pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotność górnej granicy normy (GGN)
- U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
- U pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4).
- U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5)
- U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5). Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: - Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). - Niedoczynność tarczycy. - Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, - Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, - Nadużywanie alkoholu. - Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu. - Pacjenci pochodzący z Azji. - Jednoczesne stosowanie fibratów. Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 5 mg (tabletki)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed światłem
- w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 30 miesięcy (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Kroskarmeloza sodowa; Krospowidon typ A; Powidon K-30; Sodu laurylosiarczan; Magnezu stearynian źródło: ChPL, pkt 6.1
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę (ChPL pkt 4.4)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- biały okrągły owalny
Ezehron Duo, tabletki 5 mg/10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, płaska, tabletka niepowlekana, z wytłoczeniem E2 po jednej stronie i 2 po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi 10 mm. Ezehron Duo, tabletki 10 mg/10 mg: biała lub prawie biała, owalna, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana, z wytłoczeniem E1 po jednej stronie i 1 po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary 15 mm x 7 mm. Ezehron Duo, tabletki 20 mg/10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana. Średnica tabletki wynosi 11 mm. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- biały okrągły owalny
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Produkt Ezehron Duo nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
69 pozycji, według częstości
- często: Cukrzyca1,2; Ból głowy2,4; zawroty głowy2; Zaparcie2; nudności2; ból brzucha2,3; biegunka3; wzdęcia3; Bóle mięśni2,4; Astenia2; zmęczenie3; Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4
- niezbyt często: Zmniejszony apetyt3; Parestezje4; Uderzenia gorąca3; nadciśnienie tętnicze3; Kaszel3; Niestrawność3 choroba refluksowa3; nudności3; suchość w jamie ustnej4; zapalenie błony śluzowej żołądka4; Świąd2,4; wysypka2,4; pokrzywka2,4; Ból stawów3; skurcze mięśni3; ból szyi3; ból pleców4; osłabienie mięśni4; ból kończyny4; Ból w klatce piersiowej3; ból3; astenia4; obrzęki obrzęki; obwodowe4; Zwiększona aktywność CK3; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3; nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3 wątroby
- rzadko: Małopłytkowość2; Reakcje; Zapalenie trzustki2; Zwiększenie aktywności aminotransferaz2; Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2; rabdomioliza2; zespół toczniopodobny; zerwanie mięśnia
- bardzo rzadko: Polineuropatia2; utrata pamięci2; Żółtaczka2; zapalenie wątroby2; Krwiomocz2; Ginekomastia2
- częstość nieznana: Anafilaksja; wysypka; pokrzywka; Depresja2,5; Neuropatia obwodowa2; zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2; miastenia; miastenia oczna; Duszność2,5; Kamica żółciowa5; zapalenie pęcherzyka żółciowego5; Zespół Stevensa- Johnsona2; rumień wielopostaciowy5; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS; Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2; zaburzenia ścięgien; niekiedy powikłane zerwaniem2
Lista może być niepełna: wyodrębniono tylko zapisy w układzie „Często: …”. Pełna lista jest w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 18 lat
źródło: „Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat.” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 18 lat
źródło: „Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.” · ChPL, pkt 4.4 - nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie stosować poniżej 18 lat
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
- Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
„Stosowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Rozuwastatyna Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Ezehron Duo, leczenie należy natychmiast przerwać. Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Rozuwastatyna Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Z uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie laktacji. Ezetymib Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka samic w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura (patrz punkt 5.3). Rozuwastatyna Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „− nadużywanie alkoholu” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Choroba wątroby i alkohol” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ezehron Duo
Kiedy nie stosować leku Ezehron Duo
• jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby
• jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek
• jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia)
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w
leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C)
• jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu
narządu)
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
leku Ezehron Duo, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza.
Podczas stosowania leku Ezehron Duo należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody
antykoncepcji (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”)
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się
skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Ezehron Duo lub innych
leków podobnych.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości),
należy zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Ezehron Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
• pacjent ma zaburzenia czynności nerek;
• pacjent ma zaburzenia czynności wątroby;
• pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały
u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni
miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie
niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką,
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie
o utrzymującym się osłabieniu mięśni;
• pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali
odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Ezehron Duo;
• pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub
wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symeprewir
(patrz punkt „Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent ma ciężką niewydolność oddechową;
• pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu (patrz punkt
„Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku
Ezehron Duo);
• pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek
o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie
kwasu fusydowego i leku Ezehron Duo może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących
mięśni (rabdomioliza);
• u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni,
w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy
choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4).
Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka
sytuacja ma miejsce), należy ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem
stosowania leku Ezehron Duo.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym
badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz
zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Ezehron Duo. Ważne,
aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania.
Podczas stosowania tego leku lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub
z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy,
jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze.
W związku ze stosowaniem leku Ezehron Duo notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w
tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli
wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Ezehron
Duo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ezehron Duo a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu
przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas
stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Ezehron Duo.
• leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (jednoczesne stosowanie
z lekiem Ezehron Duo może spowodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego ze
zwiększonym ryzykiem krwawienia), tikagrelor albo klopidogrel.
• inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie
triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się działanie rozuwastatyny.
• kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na
sposób działania ezetymibu.
• darolutamid, regorafenib (stosowany w leczeniu raka)
• fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi),
• febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi),
• teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
• kampatynib (stosowany w leczeniu raka)
• roksadustat (stosowany w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek),
• daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i struktur skóry oraz
bakteriemii),
• tafamidis (stosowany w leczeniu kardiomiopatii – choroby powodującej m.in. powiększenie i
pogrubienie mięśnia sercowego).
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z
innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir,
sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir,
elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir.
• leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu
zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny
w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny.
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie
rozuwastatyny.
• kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia
bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Ezehron Duo. Lekarz poinformuje,
kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból
(rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4.
• doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki.
• leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi).
Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien
poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Ezehron Duo.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Leku Ezehron Duo nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub
przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Ezehron
Duo, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania
leku Ezehron Duo pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią
Leku Ezehron Duo nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Ezehron Duo nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Ezehron Duo może wywołać zawroty
głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy
skontaktować się z lekarzem.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie i
połykanie,
• zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi),
• zerwanie mięśnia,
• zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i
objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona),
• rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
zespół nadwrażliwości na lek).
Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.
W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
przypadki
Częste działania niepożądane
• ból głowy
• zaparcie
• nudności
• ból mięśni
• uczucie osłabienia
• zawroty głowy
• cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
stosowania tego leku.
• ból żołądka
• biegunka
• wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
• odczucie zmęczenia
• zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
aminotransferaz)
Niezbyt częste działania niepożądane
• wysypka, świąd, pokrzywka
• zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
przyjmowania tabletek Ezehron Duo
• zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
CK)
• kaszel
• niestrawność
• zgaga
• ból stawów
• skurcze mięśni
• ból szyi
• zmniejszenie apetytu
• ból
• ból w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca
• wysokie ciśnienie krwi
• mrowienie
• suchość w jamie ustnej
• zapalenie błony śluzowej żołądka
• ból pleców
• osłabienie mięśni
• ból w ramionach i nogach
• obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp
Rzadkie działania niepożądane
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
• zmniejszenie liczby płytek krwi
Bardzo rzadkie działania niepożądane
• żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
• zapalenie wątroby
• śladowa ilość krwi w moczu
• uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
• utrata pamięci
• powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
• duszność
• obrzęk
• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• zaburzenia seksualne
• depresja
• zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
• uszkodzenie ścięgna
• utrzymujące się osłabienie mięśni
• kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
nudności, wymioty)
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
biorących udział w oddychaniu)
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest przeciwwskazane:
− u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
− u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem
aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności
którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy;
− w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych
metod zapobiegania ciąży;
− u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
− u pacjentów z miopatią;
− u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz
punkt 4.5);
− u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg,
opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość
pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak
bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w
monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których
stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się
miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (CK)
przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy natychmiast odstawić ezetymib,
każdą statynę i każdy z produktów leczniczych, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku
wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów
mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).
Daptomycyna
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA
jednocześnie podawanych z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy
HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków, stosowany samodzielnie, może powodować
miopatię i (lub) rabdomiolizę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku Ezehron Duo u
pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają
ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać aktywność
CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów
przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii.
Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej
Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub
w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż
może to utrudniać interpretację wyników.
Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy,
GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że
początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.
Przed leczeniem
Produkt leczniczy Ezehron Duo, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać
ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników
należą:
− zaburzenia czynności nerek
− niedoczynność tarczycy
− dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
− przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA
lub fibratów
− nadużywanie alkoholu
− wiek >70 lat
− sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2)
− jednoczesne przyjmowanie fibratów.
W powyższych sytuacjach należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych
korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona
(>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni,
zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć
aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub
jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK
jest mniejsza niż 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów,
u których nie występują objawy mięśniowe.
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-
mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym
rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy
kreatynowej w surowicy, utrzymujących się mimo przerwania leczenia statyną.
W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe
u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano
jednak zwiększenie częstości zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory
reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę,
kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe.
Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko
miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Ezehron Duo i gemfibrozylu. Należy
uważnie ocenić korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu
leczniczego Ezehron Duo z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze
stosowaniem takiej terapii skojarzonej.
Rozuwastatyny nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo
lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których zastosowanie kwasu fusydowego o
działaniu ogólnym jest konieczne, podawanie statyny należy przerwać na czas leczenia kwasem
fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u
pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić
pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów osłabienia
mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych przypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne
(np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i kwasu fusydowego
należy rozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym.
Produktu leczniczego Ezehron Duo nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub
stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle
rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie
zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady
padaczkowe).
W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już
występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy
przerwać stosowanie produktu Ezehron Duo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym
podaniu) tej samej lub innej statyny.
Wpływ na wątrobę
W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano
stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Zaleca się wykonanie prób
czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność
aminotransferaz jest większa niż 3 x GGN, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego,
przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo należy leczyć chorobę podstawową. Ze
względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowaną lub ciężką
niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Ezehron Duo (patrz punkt
5.2).
Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywano
białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większości
przypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub
postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).
Rasa
Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu
z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniu
z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać
pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego
Ezehron Duo u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość
zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania rozuwastatyny i podczas
zwiększania jej dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu leczniczego Ezehron Duo
będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Śródmiąższowa choroba płuc
Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki
śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel
i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie,
że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać.
Cukrzyca
Pewne dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi
i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować
hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak
korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego
powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo od
5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym)
należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną
i 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).
Fibraty
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.
Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej,
wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty
4.5 i 4.8).
Leki przeciwzakrzepowe
Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego
z grupy pochodnych kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartość
międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), patrz punkt 4.5.
Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5.
Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół
Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami
ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu
lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Przepisując lek, należy poinformować pacjenta
o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować
w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy
natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Ezehron Duo,
nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci
w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.
Choroba wątroby i alkohol
Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości
alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.
Zawartość laktozy
Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Zawartość sodu
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazania
Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były
średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne
stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.
Podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz
punkt 4.3).
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny
>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce
10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC
ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib
w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy
kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymibu pacjenta po przeszczepieniu
nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie
większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu,
obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą
dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio
o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej
cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego
wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po
przeszczepieniu nerki.
Połączenia niezalecane
Inhibitory proteaz
Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteaz może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę
(patrz tabela w tym punkcie), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo,
w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny
i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg
rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax
rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można
rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego
zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela w punkcie 4.5). Złożony produkt
leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu,
jeśli są konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych
produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy
złożony o odpowiedniej mocy.
Inhibitory białek transportowych
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu
wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo
i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować
zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela
w punkcie 4.5).
Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się
istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja
farmakodynamiczna.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych
fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub
większych) zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować
miopatię.
U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy
żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego
ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania
pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub
gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz
1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą
zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na
zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie
u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyspieszającego
powstawanie złogów, związanego z leczeniem ezetymibem.
Daptomycyna: Jednoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny może zwiększyć
ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku
Ezehron Duo u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania
przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać
aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku
objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkt
4.4).
Kwas fusydowy
Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn może zwiększać
ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest
farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został
dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach
zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.
Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy
na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.
Inne interakcje
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej
wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu.
Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.
Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.
Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie
wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną.
Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t
i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez
erytromycynę.
Enzymy cytochromu P450
Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu
cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje
wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie
stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani
z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
W badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450,
uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji
farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
Antagoniści witaminy K
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną
lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną
lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego
wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie
dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest
odpowiednie monitorowanie jego wartości.
W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz
na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak
doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub
fluindionem. Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodawany do warfaryny, innego leku
przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR
(patrz punkt 4.4).
Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało
zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie
w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych
farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie
można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet
w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.
W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków
antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).
Kolestyramina
Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC)
dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność
łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrz
punkt 4.2).
Ezetymib
U osób z hipercholesterolemią jednoczesne zastosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu
spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyć
możliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między rozuwastatyną
a ezetymibem (patrz punkt 4.4). Ryzyko takich zdarzeń może być więc zwiększone u pacjentów
otrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę. Zaleca się odpowiednie kontrolowanie stanu tych
pacjentów.
Tikagrelor
Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki,
zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie
tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy
kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się
kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
Inne produkty lecznicze
Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji rozuwastatyny
z digoksyną.
W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę podawanego jednocześnie
dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna nie
wpływała na biodostępność jednocześnie podawanego ezetymibu.
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz tabela 1)
Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które
zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie
ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki
5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na
rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez
wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny
z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem
atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).
Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma
potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania
dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.
Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę
(AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych
Schemat dawkowania leku wchodzącego w
interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Sofosbuwir / welpataswir / woksylaprewir
(400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir
(100 mg) raz na dobę, 15 dni
10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑
Cyklosporyna od 75 mg BID do 200 mg BID,
6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotna ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza
5,2-krotne ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza
3,8-krotne ↑
Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg OD,
8 dni
10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotna ↑
Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotny ↑
Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza
2,7-krotne ↑
Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg /
rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400
mg BID, 14 dni
5 mg, dawka pojedyncza
2,6-krotne ↑
Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑
Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg OD, 11
dni
10 mg, dawka pojedyncza
2,3-krotne ↑
Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg
OD, 7 dni
5 mg raz na dobę, 7 dni
2,2-krotne ↑
Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg BID,
17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotna ↑
Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑
Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg,
a następnie 75 mg po 24 godzinach
20 mg w dawce pojedynczej 2-krotna ↑
Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑
Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2,
następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9
10 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑
Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotny ↑
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 1,9-krotna ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,6-krotna ↑
Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg BID,
7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotna ↑
Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg BID,
11 dni
10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑
Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotna ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑**
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg OD, 14 dni 1,2-krotna ↑**
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 20% ↓
Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w dawce pojedynczej 47% ↓
* X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiem
do podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej
rozuwastatyny.
↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak różnicy.
** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli
zamieszczono najbardziej istotną zmianę.
AUC = obszar pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID =
cztery razy na dobę
Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu
na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:
Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg
raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni;
Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna
140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkie i przemijające.
W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę
przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.
W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowano
w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów, a w skojarzeniu
z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita
częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzy
przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupie otrzymującej ezetymib
i placebo.
Zgodnie z dostępnymi danymi, 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało rozuwastatynę
w skojarzeniu z ezetymibem. Jak wskazują opublikowane dane, najczęstszymi działaniami niepożądanymi
związanymi z takim leczeniem skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększona
aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Są to znane działania
niepożądane substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć farmakodynamicznej interakcji
(w postaci działań niepożądanych) między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2).
Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych
Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie
może być określona na podstawie dostępnych danych).
Rzadko: Małopłytkowość2
Rzadko: Reakcje
Częstość nieznana: Anafilaksja,
Zaburzenia układu Reakcje Anafilaksja,
14
Rzadko: nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy2
Częstość nieznana: wysypka, pokrzywka
Często: Cukrzyca1,2
Niezbyt często: Zmniejszony apetyt3
Częstość nieznana: Depresja2,5
Często: Ból głowy2,4, zawroty głowy2
Niezbyt często: Parestezje4
Bardzo rzadko: Polineuropatia2, utrata pamięci2
Częstość nieznana: Neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2, miastenia
Częstość nieznana: miastenia oczna
Niezbyt często: Uderzenia gorąca3, nadciśnienie tętnicze3
Niezbyt często: Kaszel3
Częstość nieznana: Duszność2,5
Często: Zaparcie2, nudności2, ból brzucha2,3, biegunka3, wzdęcia3
Niezbyt często: Niestrawność3 choroba refluksowa3, nudności3, suchość w jamie ustnej4, zapalenie błony śluzowej żołądka4
Rzadko: Zapalenie trzustki2
Rzadko: Zwiększenie aktywności aminotransferaz2
Bardzo rzadko: Żółtaczka2, zapalenie wątroby2
Częstość nieznana: Kamica żółciowa5, zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Niezbyt często: Świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
Częstość nieznana: Zespół Stevensa- Johnsona2, rumień wielopostaciowy5, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS
Często: Bóle mięśni2,4
Niezbyt często: Ból stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyny4
Rzadko: Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia
Częstość nieznana: Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2, zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem2
Bardzo rzadko: Krwiomocz2
Bardzo rzadko: Ginekomastia2
Często: Astenia2, zmęczenie3
Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej3, ból3, astenia4, obrzęki
obrzęki
15
Niezbyt często: obwodowe4
Często: Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4
Niezbyt często: Zwiększona aktywność CK3, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3
wątroby
1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l,
BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla
rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego
doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych
ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów
otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu
placebo (N=9361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem
informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie
może być określona.
Następujące działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu niektórych statyn:
• zaburzenia funkcji seksualnych
• w wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii
(patrz punkt 4.4)
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od
dawki.
Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie
pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo
więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg
i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg
zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków
białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych
i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między
białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką
jego częstość.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż
20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)
oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli
aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt
4.4).
16
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów
leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz.
W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie
zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.
Wyniki badań laboratoryjnych
W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość
klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i (lub) AspAT
≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia
skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz
0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się
z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów
otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%)
pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów
otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy
u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania
(placebo lub sama statyna), patrz punkt 4.4.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo
u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna
W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy
dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci
i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny
u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.
Ezetymib
Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną
hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano
podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie
odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.
W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną
hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN)
obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2%
(2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów)
i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii.
Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
17
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 10 mg (tabletki)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed światłem
- w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 30 miesięcy (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Kroskarmeloza sodowa; Krospowidon typ A; Powidon K-30; Sodu laurylosiarczan; Magnezu stearynian źródło: ChPL, pkt 6.1
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę (ChPL pkt 4.4)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- biały okrągły owalny
Ezehron Duo, tabletki 5 mg/10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, płaska, tabletka niepowlekana, z wytłoczeniem E2 po jednej stronie i 2 po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi 10 mm. Ezehron Duo, tabletki 10 mg/10 mg: biała lub prawie biała, owalna, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana, z wytłoczeniem E1 po jednej stronie i 1 po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary 15 mm x 7 mm. Ezehron Duo, tabletki 20 mg/10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana. Średnica tabletki wynosi 11 mm. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- biały okrągły owalny
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Produkt Ezehron Duo nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
69 pozycji, według częstości
- często: Cukrzyca1,2; Ból głowy2,4; zawroty głowy2; Zaparcie2; nudności2; ból brzucha2,3; biegunka3; wzdęcia3; Bóle mięśni2,4; Astenia2; zmęczenie3; Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4
- niezbyt często: Zmniejszony apetyt3; Parestezje4; Uderzenia gorąca3; nadciśnienie tętnicze3; Kaszel3; Niestrawność3 choroba refluksowa3; nudności3; suchość w jamie ustnej4; zapalenie błony śluzowej żołądka4; Świąd2,4; wysypka2,4; pokrzywka2,4; Ból stawów3; skurcze mięśni3; ból szyi3; ból pleców4; osłabienie mięśni4; ból kończyny4; Ból w klatce piersiowej3; ból3; astenia4; obrzęki obrzęki; obwodowe4; Zwiększona aktywność CK3; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3; nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3 wątroby
- rzadko: Małopłytkowość2; Reakcje; Zapalenie trzustki2; Zwiększenie aktywności aminotransferaz2; Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2; rabdomioliza2; zespół toczniopodobny; zerwanie mięśnia
- bardzo rzadko: Polineuropatia2; utrata pamięci2; Żółtaczka2; zapalenie wątroby2; Krwiomocz2; Ginekomastia2
- częstość nieznana: Anafilaksja; wysypka; pokrzywka; Depresja2,5; Neuropatia obwodowa2; zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2; miastenia; miastenia oczna; Duszność2,5; Kamica żółciowa5; zapalenie pęcherzyka żółciowego5; Zespół Stevensa- Johnsona2; rumień wielopostaciowy5; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS; Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2; zaburzenia ścięgien; niekiedy powikłane zerwaniem2
Lista może być niepełna: wyodrębniono tylko zapisy w układzie „Często: …”. Pełna lista jest w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 18 lat
źródło: „Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat.” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 18 lat
źródło: „Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.” · ChPL, pkt 4.4 - nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie stosować poniżej 18 lat
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
- Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
„Stosowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Rozuwastatyna Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Ezehron Duo, leczenie należy natychmiast przerwać. Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Rozuwastatyna Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Z uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie laktacji. Ezetymib Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka samic w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura (patrz punkt 5.3). Rozuwastatyna Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „− nadużywanie alkoholu” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Choroba wątroby i alkohol” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ezehron Duo
Kiedy nie stosować leku Ezehron Duo
• jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby
• jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek
• jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia)
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w
leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C)
• jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu
narządu)
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
leku Ezehron Duo, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza.
Podczas stosowania leku Ezehron Duo należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody
antykoncepcji (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”)
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się
skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Ezehron Duo lub innych
leków podobnych.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości),
należy zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Ezehron Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
• pacjent ma zaburzenia czynności nerek;
• pacjent ma zaburzenia czynności wątroby;
• pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały
u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni
miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie
niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką,
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie
o utrzymującym się osłabieniu mięśni;
• pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali
odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Ezehron Duo;
• pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub
wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symeprewir
(patrz punkt „Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent ma ciężką niewydolność oddechową;
• pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu (patrz punkt
„Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku
Ezehron Duo);
• pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek
o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie
kwasu fusydowego i leku Ezehron Duo może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących
mięśni (rabdomioliza);
• u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni,
w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy
choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4).
Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka
sytuacja ma miejsce), należy ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem
stosowania leku Ezehron Duo.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym
badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz
zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Ezehron Duo. Ważne,
aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania.
Podczas stosowania tego leku lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub
z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy,
jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze.
W związku ze stosowaniem leku Ezehron Duo notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w
tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli
wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Ezehron
Duo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ezehron Duo a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu
przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas
stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Ezehron Duo.
• leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (jednoczesne stosowanie
z lekiem Ezehron Duo może spowodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego ze
zwiększonym ryzykiem krwawienia), tikagrelor albo klopidogrel.
• inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie
triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się działanie rozuwastatyny.
• kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na
sposób działania ezetymibu.
• darolutamid, regorafenib (stosowany w leczeniu raka)
• fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi),
• febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi),
• teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
• kampatynib (stosowany w leczeniu raka)
• roksadustat (stosowany w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek),
• daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i struktur skóry oraz
bakteriemii),
• tafamidis (stosowany w leczeniu kardiomiopatii – choroby powodującej m.in. powiększenie i
pogrubienie mięśnia sercowego).
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z
innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir,
sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir,
elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir.
• leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu
zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny
w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny.
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie
rozuwastatyny.
• kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia
bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Ezehron Duo. Lekarz poinformuje,
kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból
(rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4.
• doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki.
• leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi).
Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien
poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Ezehron Duo.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Leku Ezehron Duo nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub
przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Ezehron
Duo, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania
leku Ezehron Duo pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią
Leku Ezehron Duo nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Ezehron Duo nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Ezehron Duo może wywołać zawroty
głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy
skontaktować się z lekarzem.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie i
połykanie,
• zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi),
• zerwanie mięśnia,
• zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i
objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona),
• rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
zespół nadwrażliwości na lek).
Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.
W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
przypadki
Częste działania niepożądane
• ból głowy
• zaparcie
• nudności
• ból mięśni
• uczucie osłabienia
• zawroty głowy
• cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
stosowania tego leku.
• ból żołądka
• biegunka
• wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
• odczucie zmęczenia
• zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
aminotransferaz)
Niezbyt częste działania niepożądane
• wysypka, świąd, pokrzywka
• zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
przyjmowania tabletek Ezehron Duo
• zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
CK)
• kaszel
• niestrawność
• zgaga
• ból stawów
• skurcze mięśni
• ból szyi
• zmniejszenie apetytu
• ból
• ból w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca
• wysokie ciśnienie krwi
• mrowienie
• suchość w jamie ustnej
• zapalenie błony śluzowej żołądka
• ból pleców
• osłabienie mięśni
• ból w ramionach i nogach
• obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp
Rzadkie działania niepożądane
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
• zmniejszenie liczby płytek krwi
Bardzo rzadkie działania niepożądane
• żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
• zapalenie wątroby
• śladowa ilość krwi w moczu
• uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
• utrata pamięci
• powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
• duszność
• obrzęk
• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• zaburzenia seksualne
• depresja
• zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
• uszkodzenie ścięgna
• utrzymujące się osłabienie mięśni
• kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
nudności, wymioty)
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
biorących udział w oddychaniu)
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest przeciwwskazane:
− u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
− u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem
aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności
którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy;
− w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych
metod zapobiegania ciąży;
− u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
− u pacjentów z miopatią;
− u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz
punkt 4.5);
− u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg,
opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość
pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak
bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w
monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których
stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się
miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (CK)
przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy natychmiast odstawić ezetymib,
każdą statynę i każdy z produktów leczniczych, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku
wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów
mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).
Daptomycyna
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA
jednocześnie podawanych z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy
HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków, stosowany samodzielnie, może powodować
miopatię i (lub) rabdomiolizę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku Ezehron Duo u
pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają
ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać aktywność
CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów
przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii.
Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej
Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub
w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż
może to utrudniać interpretację wyników.
Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy,
GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że
początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.
Przed leczeniem
Produkt leczniczy Ezehron Duo, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać
ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników
należą:
− zaburzenia czynności nerek
− niedoczynność tarczycy
− dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
− przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA
lub fibratów
− nadużywanie alkoholu
− wiek >70 lat
− sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2)
− jednoczesne przyjmowanie fibratów.
W powyższych sytuacjach należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych
korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona
(>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni,
zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć
aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub
jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK
jest mniejsza niż 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów,
u których nie występują objawy mięśniowe.
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-
mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym
rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy
kreatynowej w surowicy, utrzymujących się mimo przerwania leczenia statyną.
W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe
u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano
jednak zwiększenie częstości zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory
reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę,
kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe.
Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko
miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Ezehron Duo i gemfibrozylu. Należy
uważnie ocenić korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu
leczniczego Ezehron Duo z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze
stosowaniem takiej terapii skojarzonej.
Rozuwastatyny nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo
lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których zastosowanie kwasu fusydowego o
działaniu ogólnym jest konieczne, podawanie statyny należy przerwać na czas leczenia kwasem
fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u
pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić
pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów osłabienia
mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych przypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne
(np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i kwasu fusydowego
należy rozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym.
Produktu leczniczego Ezehron Duo nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub
stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle
rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie
zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady
padaczkowe).
W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już
występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy
przerwać stosowanie produktu Ezehron Duo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym
podaniu) tej samej lub innej statyny.
Wpływ na wątrobę
W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano
stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Zaleca się wykonanie prób
czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność
aminotransferaz jest większa niż 3 x GGN, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego,
przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo należy leczyć chorobę podstawową. Ze
względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowaną lub ciężką
niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Ezehron Duo (patrz punkt
5.2).
Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywano
białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większości
przypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub
postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).
Rasa
Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu
z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniu
z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać
pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego
Ezehron Duo u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość
zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania rozuwastatyny i podczas
zwiększania jej dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu leczniczego Ezehron Duo
będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Śródmiąższowa choroba płuc
Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki
śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel
i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie,
że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać.
Cukrzyca
Pewne dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi
i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować
hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak
korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego
powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo od
5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym)
należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną
i 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).
Fibraty
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.
Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej,
wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty
4.5 i 4.8).
Leki przeciwzakrzepowe
Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego
z grupy pochodnych kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartość
międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), patrz punkt 4.5.
Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5.
Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół
Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami
ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu
lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Przepisując lek, należy poinformować pacjenta
o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować
w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy
natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Ezehron Duo,
nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci
w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.
Choroba wątroby i alkohol
Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości
alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.
Zawartość laktozy
Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Zawartość sodu
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazania
Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były
średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne
stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.
Podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz
punkt 4.3).
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny
>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce
10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC
ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib
w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy
kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymibu pacjenta po przeszczepieniu
nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie
większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu,
obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą
dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio
o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej
cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego
wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po
przeszczepieniu nerki.
Połączenia niezalecane
Inhibitory proteaz
Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteaz może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę
(patrz tabela w tym punkcie), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo,
w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny
i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg
rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax
rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można
rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego
zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela w punkcie 4.5). Złożony produkt
leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu,
jeśli są konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych
produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy
złożony o odpowiedniej mocy.
Inhibitory białek transportowych
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu
wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo
i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować
zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela
w punkcie 4.5).
Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się
istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja
farmakodynamiczna.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych
fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub
większych) zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować
miopatię.
U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy
żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego
ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania
pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub
gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz
1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą
zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na
zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie
u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyspieszającego
powstawanie złogów, związanego z leczeniem ezetymibem.
Daptomycyna: Jednoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny może zwiększyć
ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku
Ezehron Duo u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania
przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać
aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku
objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkt
4.4).
Kwas fusydowy
Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn może zwiększać
ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest
farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został
dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach
zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.
Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy
na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.
Inne interakcje
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej
wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu.
Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.
Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.
Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie
wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną.
Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t
i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez
erytromycynę.
Enzymy cytochromu P450
Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu
cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje
wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie
stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani
z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
W badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450,
uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji
farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
Antagoniści witaminy K
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną
lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną
lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego
wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie
dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest
odpowiednie monitorowanie jego wartości.
W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz
na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak
doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub
fluindionem. Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodawany do warfaryny, innego leku
przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR
(patrz punkt 4.4).
Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało
zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie
w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych
farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie
można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet
w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.
W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków
antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).
Kolestyramina
Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC)
dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność
łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrz
punkt 4.2).
Ezetymib
U osób z hipercholesterolemią jednoczesne zastosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu
spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyć
możliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między rozuwastatyną
a ezetymibem (patrz punkt 4.4). Ryzyko takich zdarzeń może być więc zwiększone u pacjentów
otrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę. Zaleca się odpowiednie kontrolowanie stanu tych
pacjentów.
Tikagrelor
Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki,
zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie
tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy
kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się
kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
Inne produkty lecznicze
Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji rozuwastatyny
z digoksyną.
W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę podawanego jednocześnie
dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna nie
wpływała na biodostępność jednocześnie podawanego ezetymibu.
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz tabela 1)
Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które
zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie
ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki
5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na
rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez
wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny
z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem
atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).
Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma
potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania
dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.
Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę
(AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych
Schemat dawkowania leku wchodzącego w
interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Sofosbuwir / welpataswir / woksylaprewir
(400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir
(100 mg) raz na dobę, 15 dni
10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑
Cyklosporyna od 75 mg BID do 200 mg BID,
6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotna ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza
5,2-krotne ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza
3,8-krotne ↑
Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg OD,
8 dni
10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotna ↑
Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotny ↑
Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza
2,7-krotne ↑
Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg /
rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400
mg BID, 14 dni
5 mg, dawka pojedyncza
2,6-krotne ↑
Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑
Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg OD, 11
dni
10 mg, dawka pojedyncza
2,3-krotne ↑
Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg
OD, 7 dni
5 mg raz na dobę, 7 dni
2,2-krotne ↑
Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg BID,
17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotna ↑
Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑
Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg,
a następnie 75 mg po 24 godzinach
20 mg w dawce pojedynczej 2-krotna ↑
Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑
Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2,
następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9
10 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑
Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotny ↑
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 1,9-krotna ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,6-krotna ↑
Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg BID,
7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotna ↑
Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg BID,
11 dni
10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑
Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotna ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑**
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg OD, 14 dni 1,2-krotna ↑**
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 20% ↓
Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w dawce pojedynczej 47% ↓
* X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiem
do podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej
rozuwastatyny.
↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak różnicy.
** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli
zamieszczono najbardziej istotną zmianę.
AUC = obszar pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID =
cztery razy na dobę
Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu
na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:
Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg
raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni;
Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna
140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkie i przemijające.
W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę
przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.
W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowano
w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów, a w skojarzeniu
z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita
częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzy
przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupie otrzymującej ezetymib
i placebo.
Zgodnie z dostępnymi danymi, 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało rozuwastatynę
w skojarzeniu z ezetymibem. Jak wskazują opublikowane dane, najczęstszymi działaniami niepożądanymi
związanymi z takim leczeniem skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększona
aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Są to znane działania
niepożądane substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć farmakodynamicznej interakcji
(w postaci działań niepożądanych) między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2).
Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych
Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie
może być określona na podstawie dostępnych danych).
Rzadko: Małopłytkowość2
Rzadko: Reakcje
Częstość nieznana: Anafilaksja,
Zaburzenia układu Reakcje Anafilaksja,
14
Rzadko: nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy2
Częstość nieznana: wysypka, pokrzywka
Często: Cukrzyca1,2
Niezbyt często: Zmniejszony apetyt3
Częstość nieznana: Depresja2,5
Często: Ból głowy2,4, zawroty głowy2
Niezbyt często: Parestezje4
Bardzo rzadko: Polineuropatia2, utrata pamięci2
Częstość nieznana: Neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2, miastenia
Częstość nieznana: miastenia oczna
Niezbyt często: Uderzenia gorąca3, nadciśnienie tętnicze3
Niezbyt często: Kaszel3
Częstość nieznana: Duszność2,5
Często: Zaparcie2, nudności2, ból brzucha2,3, biegunka3, wzdęcia3
Niezbyt często: Niestrawność3 choroba refluksowa3, nudności3, suchość w jamie ustnej4, zapalenie błony śluzowej żołądka4
Rzadko: Zapalenie trzustki2
Rzadko: Zwiększenie aktywności aminotransferaz2
Bardzo rzadko: Żółtaczka2, zapalenie wątroby2
Częstość nieznana: Kamica żółciowa5, zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Niezbyt często: Świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
Częstość nieznana: Zespół Stevensa- Johnsona2, rumień wielopostaciowy5, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS
Często: Bóle mięśni2,4
Niezbyt często: Ból stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyny4
Rzadko: Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia
Częstość nieznana: Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2, zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem2
Bardzo rzadko: Krwiomocz2
Bardzo rzadko: Ginekomastia2
Często: Astenia2, zmęczenie3
Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej3, ból3, astenia4, obrzęki
obrzęki
15
Niezbyt często: obwodowe4
Często: Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4
Niezbyt często: Zwiększona aktywność CK3, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3
wątroby
1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l,
BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla
rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego
doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych
ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów
otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu
placebo (N=9361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem
informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie
może być określona.
Następujące działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu niektórych statyn:
• zaburzenia funkcji seksualnych
• w wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii
(patrz punkt 4.4)
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od
dawki.
Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie
pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo
więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg
i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg
zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków
białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych
i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między
białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką
jego częstość.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż
20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)
oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli
aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt
4.4).
16
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów
leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz.
W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie
zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.
Wyniki badań laboratoryjnych
W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość
klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i (lub) AspAT
≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia
skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz
0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się
z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów
otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%)
pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów
otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy
u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania
(placebo lub sama statyna), patrz punkt 4.4.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo
u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna
W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy
dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci
i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny
u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.
Ezetymib
Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną
hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano
podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie
odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.
W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną
hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN)
obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2%
(2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów)
i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii.
Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
17
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 15 mg (tabletki)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed światłem
- w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 30 miesięcy (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna typ 102; Krospowidon typ A; Kroskarmeloza sodowa; Sodu laurylosiarczan; Powidon K-30; Magnezu stearynian źródło: ChPL, pkt 6.1
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę (ChPL pkt 4.4)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- biały owalny sześciokątny 9 x 8 mm nadruk: E3 nadruk: X nadruk: E6
Ezehron Duo, 15 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, sześciokątna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 9 x 8 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E3”. Ezehron Duo, tabletki 30 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o kształcie prostokąta, o wymiarach 12 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „X”. Ezehron Duo, tabletki 40 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, eliptyczna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 13 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E6”. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- biały owalny sześciokątny 9 x 8 mm nadruk: E3 nadruk: X nadruk: E6
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
80 pozycji wyodrębnione przez model AI
- często: Cukrzyca; ból głowy; zawroty głowy; zaparcia; nudności; bóle brzucha; biegunka; wzdęcia; bóle mięśni; Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; astenia; zmęczenie; ból brzucha
- niezbyt często: zmniejszony apetyt; parestezje; uderzenia gorąca; nadciśnienie; kaszel; niestrawność; choroba refluksowa przełyku; suchość w ustach; zapalenie błony śluzowej żołądka; świąd; bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn; zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowy wynik testu czynnościowego wątroby; ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy
- rzadko: małopłytkowość; reakcje nadwrażliwości; obrzęk naczynioruchowy; zapalenie trzustki; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; miopatia (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza
- bardzo rzadko: polineuropatia; utrata pamięci; żółtaczka; zapalenie wątroby; krwiomocz; ginekomastia
- częstość nieznana: nadwrażliwość; wysypka; pokrzywka; anafilaksja; depresja; neuropatia obwodowa; zaburzenia snu; bezsenność; koszmary senne; miastenia; Miastenia oka; duszność; kamica żółciowa; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); miopatia martwicza o podłożu immunologicznym; zaburzenia ścięgien (czasami powikłane zerwaniem); miopatia/rabdomioliza; obrzęk
- częstość niepodana w tekście: zapalenie pęcherzyka żółciowego; Zespół toczniopodobny; zerwanie mięśnia; miopatia; zapalenie mięśni; zwiększenie aktywności CK; zwiększenie aktywności aminotransferaz; Dysfunkcja seksualna; śródmiąższowa choroba płuc; zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3× GGN, kolejno); aktywność CPK > 10× GGN
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 40 mg na dobę · dorośli
źródło: „Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny to 40 mg.” · Ulotka, pkt 3
- 40 mg na dobę · dorośli
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności połączenia rozuwastatyny i ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
„Stosowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).” - Karmienie piersią: „Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego. Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania do mleka u ludzi (patrz punkt 4.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rozuwastatyny na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, a rozuwastatyna w większych dawkach wykazywała toksyczne działanie na jądra u małp i psów (patrz punkt 5.3).”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „CoA lub leków z grupy fibratów, − nadużywanie alkoholu, − wiek > 70 lat, − sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), − jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę wątroby w wywiadzie.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ezehron Duo
Kiedy nie stosować leku Ezehron Duo
• jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby
• jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek
• jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia)
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane
w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C)
• jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu
narządu)
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
leku Ezehron Duo, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza.
Podczas stosowania leku Ezehron Duo należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody
zapobiegania ciąży (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”)
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się
skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Ezehron Duo lub innych
podobnych leków.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości),
należy zwrócić się do lekarza.
Ponadto, nie stosować leku Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg (największa dawka):
• jeśli u pacjenta występuje umiarkowanie nasilona choroba nerek (w przypadku wątpliwości należy
zapytać lekarza),
• jeśli u pacjenta występuje choroba tarczycy,
• jeśli u pacjenta występują częste lub niewiadomego pochodzenia dolegliwości lub bóle mięśni, jeśli
u pacjenta lub członków jego rodziny stwierdzano choroby mięśni lub wcześniej podczas
stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu występowały zaburzenia ze strony mięśni,
• jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu,
• jeśli pacjent pochodzi z Azji (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy
i Hindusi),
• jeśli pacjent stosuje leki z grupy fibratów tzn. inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu (patrz
punkt „Ezehron Duo a inne leki”).
Jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości)
należy ponownie skontaktować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Ezehron Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
• pacjent ma zaburzenia czynności nerek;
• pacjent ma zaburzenia czynności wątroby;
• pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały
u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni
miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie
niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką,
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie
o utrzymującym się osłabieniu mięśni;
• pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali
odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Ezehron Duo;
• pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub
wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symepewir
(patrz punkt „Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent ma ciężką niewydolność oddechową;
• pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu. Należy
przeczytać dokładnie ulotkę, nawet jeśli pacjent przyjmował wcześniej inne leki zmniejszające
stężenie cholesterolu,
• pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku
Ezehron Duo);
• pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek
o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie
kwasu fusydowego i leku Ezehron Duo może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących
mięśni (rabdomioliza);
• u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni,
w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy
choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4);
• kiedykolwiek po przyjęciu rozuwastatyny lub innych pochodnych leków u pacjenta wystąpiła
ciężka wysypka lub łuszczenie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenie jamy ustnej.
Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka
sytuacja ma miejsce), nie stosować leku Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg (największa dawka) i należy
ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem stosowania leku Ezehron
Duo.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym
badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz
zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Ezehron Duo. Ważne,
aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania.
Podczas stosowania tego leku, lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub
z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy,
jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze.
W związku ze stosowaniem rozuwastatyny notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym
zespół Stevensa-Johnsona i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli
wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Ezehron
Duo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ezehron Duo a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu
przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas
stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Ezehron Duo;
• leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol, fluindion, tikagrelor albo klopidogrel
(jednoczesne stosowanie z lekiem Ezehron Duo może spowodować nasilenie działania
przeciwzakrzepowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia);
• inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie
triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się działanie rozuwastatyny. Nie stosować Ezehron Duo 40 mg + 10 mg jednocześnie z
fibratami;
• kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na
sposób działania ezetymibu;
• darolutamid, regorafenib lub kapmatynib (stosowany w leczeniu raka);
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu
z innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir,
sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir,
elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir;
• leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu
zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny
w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny;
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie
rozuwastatyny;
• kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia
bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Ezehron Duo. Lekarz poinformuje,
kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból
(rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4.;
• doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki;
• leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi);
• fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi);
• febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi);
• teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego).
Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien
poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Ezehron Duo.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Leku Ezehron Duo nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub
przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Ezehron
Duo, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania
leku Ezehron Duo pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią
Leku Ezehron Duo nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Ezehron Duo nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Ezehron Duo może wywołać zawroty
głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy
skontaktować się z lekarzem.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• Reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie
i połykanie, bardzo nasilone swędzenie skóry (z grudkami). Są to rzadkie możliwe działania
niepożądane;
• Zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi).
Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane;
• Zerwanie mięśnia. Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane
• Zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka
i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona). Częstotliwość występowania tego działania
niepożądanego nie jest znana;
• Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
zespół nadwrażliwości na lek). Częstotliwość występowania tego działania niepożądanego nie jest
znana.
Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.
W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
przypadki
Częste działania niepożądane
• ból głowy
• zaparcie
• nudności
• ból mięśni
• tkliwość mięśni
• uczucie osłabienia
• zawroty głowy
• zwiększenie ilości białka w moczu. Zazwyczaj objaw ten ustępuje samoistnie i nie trzeba
przerywać przyjmowania leku Ezehron Duo (dotyczy tylko dawki rozuwastatyny 40 mg).
• cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
stosowania tego leku.
• ból żołądka
• biegunka
• wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
• odczucie zmęczenia
• zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
aminotransferaz)
Niezbyt częste działania niepożądane
• wysypka, świąd, pokrzywka
• zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
przyjmowania tabletek Ezehron Duo (dotyczy dawek rozuwastatyny 15 mg i 30 mg)
• zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
CK)
• kaszel
• niestrawność
• zgaga
• nudności
• ból stawów
• skurcze mięśni
• ból szyi
• zmniejszenie apetytu
• ból
• ból w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca
• wysokie ciśnienie krwi
• mrowienie
• suchość w jamie ustnej
• zapalenie błony śluzowej żołądka
• ból pleców
• osłabienie mięśni
• ból w ramionach i nogach
• obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp
Rzadkie działania niepożądane
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
• większa niż zwykle skłonność do krwawień lub powstawania siniaków ze względu na niski poziom
płytek krwi.
Bardzo rzadkie działania niepożądane
• żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
• zapalenie wątroby
• śladowa ilość krwi w moczu
• uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
• utrata pamięci
• powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
• duszność
• obrzęk
• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• zaburzenia seksualne
• depresja
• zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
• uszkodzenie ścięgna
• utrzymujące się osłabienie mięśni
• czerwona, wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy);
tkliwość mięśni,
• kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
nudności, wymioty)
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
biorących udział w oddychaniu)
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
− U pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
− W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących
odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).
− U pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, utrzymującym się
zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności
aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotność górnej granicy normy (GGN)
− U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt
4.4).
− U pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4).
− U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem
i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5)
− U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5).
Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do
miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:
- Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
- Niedoczynność tarczycy.
- Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
- Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora
reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
- Nadużywanie alkoholu.
- Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu.
- Pacjenci pochodzący z Azji.
- Jednoczesne stosowanie fibratów.
Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ciężkie skórne działania niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół
Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które
mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku pacjentom należy
poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich
monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy
natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Ezehron
Duo, nie wolno wznawiać leczenia rozuwastatyną u tego pacjenta w żadnym momencie.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami
> 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMGCoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy
związanej ze stosowaniem rozuwastatyny, po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po podaniu
dawki 40 mg.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jednak
rabdomiolizę zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu
ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem
rabdomiolizy.
W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia
badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie leku
Ezehron Duo i wszystkich tych innych leków, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich
pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem Ezehron Duo należy poinformować o ryzyku
wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich
niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy
występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, które mogą zakłócić interpretację
wyniku. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony na początku badania (> 5× GGN), należy
przeprowadzić test potwierdzający w ciągu 5 – 7 dni. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli powtórne
badanie potwierdzi wyjściową CK > 5× GGN.
Przed rozpoczęciem leczenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy.
Do takich czynników należą:
− zaburzenia czynności nerek,
− niedoczynność tarczycy,
− genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
− wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-
CoA lub leków z grupy fibratów,
− nadużywanie alkoholu,
− wiek > 70 lat,
− sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz
punkty 4.2, 4.5 i 5.2),
− jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.
U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych
korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie
zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia lub
skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy
oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona
(> 5× GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli
aktywność CK wynosi ≤ 5× GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy
rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA
w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności
CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione.
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-
mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością
kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.
W niewielu przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej
miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Stosowanie leku Ezehron Duo należy przerwać
w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej
statyny.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów
zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi
lekami. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z
pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym oraz
azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi,
zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl
zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami
reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i
gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko
związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i
rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów
jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Produkt leczniczy Ezehron Duo nie może być podawany jednocześnie z kwasem fusydowym
podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym.
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie
statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki
rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy
w skojarzeniu ze statyną (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się
o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statynami można wznowić siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowe kwasu
fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego podawania leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie dla każdego przypadku i pod
ścisłym nadzorem lekarza.
Nie należy stosować leku Ezehron Duo, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące
wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek
rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia
metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy
stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę
wątroby w wywiadzie.
W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną
obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3× GGN).
Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po
jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność
aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3× GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń
dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz
wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem
nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowanymi
lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo (patrz
punkt 5.2).
Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano
u pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, gdzie
w większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był
wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich
zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
Ocenę czynności nerek należy rozważyć podczas rutynowej obserwacji pacjentów leczonych dawką
rozuwastatyny 40 mg.
Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn podnoszą poziom glukozy we krwi, a u
niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować
hiperglikemię, wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa
jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się
z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6
– 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni
być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie
otrzymującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na
czczo wynoszącym 5,6 – 6,9 mmol/l.
Śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn,
zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność,
nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała
i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy
przerwać leczenie statynami.
Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy
w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na
rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów za
pomocą leku Ezehron Duo u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy,
jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas
zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się
jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny
zostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Fibraty
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami (patrz
powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek Ezehron Duo i fenofibrat
wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz
punkty 4.5 i 4.8).
Leki przeciwzakrzepowe
W przypadku dodania Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy
pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).
Cyklosporyna
Patrz punkty 4.3 i 4.5.
Rasa
Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia
azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu
z rozuwastatyną u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się ich stosowania w tej grupie
wiekowej.
Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę jednowodną i sód
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy
lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazane połączenia
Cyklosporyna
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze
względu na rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną
i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane
u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie
cyklosporyny w osoczu.
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny
>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce
10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC
ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam
ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z
pacjentami z grupy kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib
u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę
i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie
naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg
ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało
zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do
zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg.
Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania
ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów
Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z fibratami (patrz
punkty 4.3 i 4.4).
Niezalecane połączenia
Gemfibrozyl i inne produkty lecznicze obniżające poziom lipidów
U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka
wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku
podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie
pęcherzyka żółciowego i należy przerwać to leczenie (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie
fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio
około 1,5- i 1,7-krotnie).
Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać
wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach
ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie
u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego
związanego ze stosowaniem terapeutycznym ezetymibu.
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).
Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie należy spodziewać się istotnych
farmakokinetycznie interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.
Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach obniżających stężenie lipidów (większe lub równe
1 g/dobę) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane
jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą
powodować miopatię już wtedy gdy są podawane w monoterapii.
Inhibitory proteazy
Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy
może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). W badaniu
farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 2
inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się
z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie
rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu można rozważyć po dokładnym
przemyśleniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o spodziewane zwiększenie ekspozycji na
rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Inhibitory białek transportowych
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera
wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny
z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować
zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4
i 4.5 Tabela 1).
Kwas fusydowy
Nie przeprowadzono badań interakcji z rozuwastatyną i kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia
miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu
fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego czy
jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy też obie) jest jeszcze nieznany. Zgłaszano przypadki
rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzone leczenie.
Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie
rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Patrz również punkt
4.4.
Inne interakcje
Enzymy cytochromu P450
Wyniki badań in vitro i in vivo pokazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem
izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów.
W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu,
w którym pośredniczy cytochrom P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy
rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem
CYP2A6 i CYP3A4).
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450
metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych
między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450
1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
Leki zobojętniające
Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejszało szybkość wchłaniania
ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ta zmniejszona szybkość wchłaniania
nie jest uważana za istotną klinicznie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną
zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia
rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten został złagodzony, gdy lek zobojętniający kwas
żołądkowy podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Nie badano znaczenia klinicznego tej
interakcji.
Kolestyramina
Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało wartość średnią powierzchni pod krzywą (AUC)
całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Zmniejszenie stopnia
redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL spowodowane dodaniem ezetymibu do kolestyraminy może
być spowodowane przez tę interakcję (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K
Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność
warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po
wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów, u których ezetymib był
dodawany do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania produktu leczniczego Ezehron Duo do
warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio
monitorować INR (patrz punkt 4.4).
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub
zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np.
warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może spowodować zwiększenie
INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może spowodować zmniejszenie
INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.
Tikagrelor
Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji
rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne
stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia
stężenia CPK i rabdomiolizy.
Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało 20% zmniejszenie AUC (0 – t)
i 30% zmniejszenie Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki
jelit spowodowanym przez erytromycynę.
Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało
zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie
w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnych dawek środków anykoncepcyjnych. Brak
danych farmakokinetycznych dotyczących kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ,
dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak, kombinacja była szeroko stosowana u
kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę
doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).
Statyny
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego
stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub
rozuwastatyną.
Inne produkty lecznicze
Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji z rozuwastatyną nie oczekuje się klinicznie
istotnych interakcji z digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał
wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub
midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem
nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.
Ezetymib/rozuwastatyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-
krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można
wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4).
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami
leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować
dawki. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie
ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować
tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg
rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na
przykład dawki 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawki 10 mg
rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotnie).
Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie
trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania
dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.
Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na
rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) z opublikowanych badań
klinicznych
2-krotne lub ponad 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
woksylaprewir (100 mg) raz na dobę
przez 15 dni
10 mg pojedyncza dawka 7,4-krotnie ↑
Cyklosporyna 75 mg – 200 mg dwa razy
na dobę, 6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotnie ↑
Darolutamid 600 mg dwa razy na dobę,
5 dni
5 mg, pojedyncza dawka 5,2-krotnie ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg pojedyncza dawka 3,8-krotnie ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg
tabletki powlekane
OD, 8 dni
10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotnie ↑
Welpataswir 100 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 2,7-krotnie ↑
Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150
mg/rytonawir 100 mg OD/ dazabuwir
400 mg dwa razy na dobę, 14 dni
5 mg, pojedyncza dawka 2,6-krotnie ↑
Teryflunomid Brak danych 2,5-krotnie ↑
Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg od,
11 dni
10 mg, pojedyncza dawka 2,3-krotnie ↑
Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120
mg tabletki powlekane
OD, 7 dni
5 mg OD, 7 dni 2,2-krotnie ↑
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg
dwa razy na dobę, 17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotnie ↑
Kapmatynib 400mg dwa razy na dobę 10 mg, pojedyncza dawka 2,1-krotnie ↑
Klopidogrel 300 mg nasycający, a
następnie 75 mg po 24 godzinach
20 mg, pojedyncza dawka 2-krotnie ↑
Fostamatynib 100 mg dwa razy na dobę 20 mg, pojedyncza dawka 2,0-krotnie ↑
Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny *
Febuksostat 120mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę,
7 dni
80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6-krotnie ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg
dwa razy na dobę, 7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotnie ↑
Tipranawir 500 mg/rytonawir 200 mg
dwa razy na dobę, 11 dni
10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotnie ↑
Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę Niedostępne 1,4-krotnie ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka **1,4-krotnie ↑
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni **1,2-krotnie ↑
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓
Bajkalina 50 mg dwa razy na dobę, 14
dni
20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓
* Dane podane jako zmiana x-krotna reprezentują prosty stosunek między jednoczesnym
podawaniem z innym lekiem a samą rozuwastatyną.
Dane podane jako zmiana procentowa stanowią różnicę procentową w stosunku do samej
rozuwastatyny. Wzrost jest oznaczony jako „↑”, spadek jako „↓”.
** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny, tabela pokazuje
najbardziej znaczący stosunek.
AUC = pole pod krzywą;
OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę.
Następujące produkty lecznicze/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik
AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:
Aleglitazar 0,3 mg 7 dni dawkowania; fenofibrat 67 mg 7 dni dawkowanie TID; flukonazol 200 mg
11 dni dawkowania OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 8 dni dwa razy na dobę;
ketokonazol 200 mg 7 dni dawkowanie dwa razy na dobę; ryfampicyna 450 mg 7 dni dawkowania
OD; sylimaryna 140 mg 5 dni TID dawkowania.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane leku zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników leku (ezetymibu lub
rozuwastatyny) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Ezehron
Duo.
W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano
2 396 pacjentom w monoterapii, natomiast u 11 308 pacjentów zastosowano skojarzenie ze statyną
zaś u 185 pacjentów skojarzenie z fenofibratem.
Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań
niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej ezetymib i placebo. Podobnie, odsetek
przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych był porównywalny w przypadku
ezetymibu i placebo.
W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych
ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów
przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną
(n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę
(n = 9361).
Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń
dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania
niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze
statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze
statyną wymieniono w tabeli poniżej. Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i
narządów oraz częstością występowania.
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne
i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych
rozuwastatyną przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.
Według dostępnych danych, w badaniach klinicznych 1 200 pacjentów przyjmowało rozuwastatynę
i ezetymib w skojarzeniu. Jak podano w opublikowanym piśmiennictwie, najczęstszymi działaniami
niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną + ezetymibem u pacjentów
z hipercholesterolemią są zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, problemy
żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane działania niepożądane tych substancji czynnych. Nie
można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz
punkt 5.2).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstotliwość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Rzadko małopłytkowość2
Częstość
nieznana
małopłytkowość5
Zaburzenia układu
immunologicznego
Rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk
naczynioruchowy2
Częstość
nieznana
nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka,
anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)5
Zaburzenia endokrynologiczne Często Cukrzyca1,2
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Niezbyt
często
zmniejszony apetyt3
Zaburzenia psychiczne Częstość
nieznana
depresja2,5
Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy2,4, zawroty głowy2
Niezbyt
często
parestezje4
Bardzo
rzadko
polineuropatia2, utrata pamięci2
Częstość
nieznana
neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym
bezsenność i koszmary senne)2, miastenia,
zawroty głowy5, parestezje5
Zaburzenia oka Częstość
nieznana
Miastenia oka
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt
często
uderzenia gorąca3, nadciśnienie3
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt
często
kaszel3
Częstość
nieznana
kaszel2, duszność2,5
Zaburzenia żołądka i jelit Często zaparcia2, nudności2, bóle brzucha2,3, biegunka3,
wzdęcia3
Niezbyt
często
niestrawność3, choroba refluksowa przełyku3,
nudności3, suchość w ustach4, zapalenie błony
śluzowej żołądka4
Rzadko zapalenie trzustki2
Częstość
nieznana
biegunka2, zapalenie trzustki5, zaparcia5
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Rzadko zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych2
Bardzo
rzadko
żółtaczka2, zapalenie wątroby2
Częstość
nieznana
zapalenie wątroby5, kamica żółciowa5,
zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt
często
świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
Częstość
nieznana
zespół Stevensa-Johnsona2, rumień
wielopostaciowy5,
reakcja na lek z eozynofilią i objawami
ogólnoustrojowymi (DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej
Często bóle mięśni2,4
Niezbyt
często
bóle stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból
pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyn4
Rzadko miopatia (w tym zapalenie mięśni)2,
rabdomioliza2
Zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia
Bardzo
rzadko
bóle stawów2
Częstość
nieznana
miopatia martwicza o podłożu
immunologicznym2, zaburzenia ścięgien
(czasami powikłane zerwaniem2), bóle mięśni5,
miopatia/rabdomioliza5 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Bardzo
rzadko
krwiomocz2
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Bardzo
rzadko
ginekomastia2
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT4
Niezbyt
często
Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT3,
zwiększenie aktywności CPK we krwi3,
zwiększenie aktywności gamma-
glutamylotransferazy3, nieprawidłowy wynik
testu czynnościowego wątroby3
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Często astenia2, zmęczenie3
Niezbyt
często
ból w klatce piersiowej3, ból3, osłabienie4,
obrzęk obwodowy4
Częstość
nieznana
obrzęk2, osłabienie5
1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6
mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze
w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego
doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem
(N = 2 396) i częściej niż w grupie placebo (N = 1 159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów
stosujących ezetymib podawany jednocześnie ze statyną (N = 11 308) i z większą częstością niż
u pacjentów u których statyna była podawana w monoterapii (N = 9 361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (podawany ze
statyną lub bez statyny).
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań
niepożądanych leku jest zależna od dawki.
Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano
u pacjentów leczonych rozuwastatyną. Zmiany stężenia białka w moczu z zera lub śladowego do ++
lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawkami 10 i 20 mg oraz
u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie przesunięcia
(od zera lub śladowego do +) po podaniu dawki 20 mg. W większości przypadków białkomocz
zmniejsza się lub ustępuje samoistnie podczas kontynuowania leczenia. Przegląd danych z badań
klinicznych i dotychczasowych doświadczeń po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazał
związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych
wskazują, że częstość występowania jest niewielka.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach > 20
mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)
oraz, rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
CK; Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. W przypadku zwiększenia
aktywności CK (> 5× GGN) leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów
przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
aminotransferaz. Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń dotyczących
wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest
większa po podaniu dawki 40 mg.
Zgłaszano następujące działania niepożądane związane z niektórymi statynami:
− Dysfunkcja seksualna.
− Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w przypadku długotrwałego
leczenia (patrz punkt 4.4).
Wartości laboratoryjne
W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość
występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub)
AspAT ≥ 3× GGN, kolejno) była podobna w grupie otrzymującej ezetymib (0,5%) i placebo (0,3%).
W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania częstość występowania wynosiła 1,3%
u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym jednocześnie ze statyną i 0,4% u pacjentów
leczonych samą statyną. Zwiększenie to było na ogół bezobjawowe, nie było związane z cholestazą
i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuowania leczenia
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10× GGN zgłoszono u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów,
którym podawano ezetymib w monoterapii, w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którym
podawano placebo, oraz u 1 z 917 (0,1%) pacjentów, którym podawano jednocześnie ezetymib
i statynę, w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów, którym podawano same statyny. Nie stwierdzono
częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w
porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).
Ezetymib podawany jednocześnie z fenofibratem
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha (często)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym
z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni,
a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W badaniu tym 172 pacjentów leczonych ezetymibem
i fenofibratem ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów leczonych ezetymibem i
fenofibratem (w tym 109, którzy otrzymywali ezetymib w monoterapii przez pierwsze 12 tygodni)
ukończyło 1 rok leczenia. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczonych pod kątem
rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) klinicznie istotnego zwiększenia aktywności
(> 3 x GGN, kolejno) w aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7%
(1,2, 5,4) odpowiednio dla monoterapii fenofibratem i ezetymibu podawanego jednocześnie
z fenofibratem, skorygowanych o ekspozycję na leczenie. Częstość występowania cholecystektomii
wynosiła odpowiednio 0,6% (0,0, 3,1) i 1,7% (0,6; 4,0) w monoterapii fenofibratem i ezetymibem
podawanym jednocześnie z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
zawierającego ezetymib i rozuwastatynę u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna
W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz
objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej
u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania
rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.
Ezetymib
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną
hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano
podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo.
Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków
miopatii.
W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z
heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub)
AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib
z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te
wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie
opisywano przypadków miopatii.
Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 20 mg (tabletki)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed światłem
- w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 30 miesięcy (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna; Kroskarmeloza sodowa; Krospowidon typ A; Powidon K-30; Sodu laurylosiarczan; Magnezu stearynian źródło: ChPL, pkt 6.1
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę (ChPL pkt 4.4)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- biały okrągły owalny
Ezehron Duo, tabletki 5 mg/10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, płaska, tabletka niepowlekana, z wytłoczeniem E2 po jednej stronie i 2 po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi 10 mm. Ezehron Duo, tabletki 10 mg/10 mg: biała lub prawie biała, owalna, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana, z wytłoczeniem E1 po jednej stronie i 1 po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary 15 mm x 7 mm. Ezehron Duo, tabletki 20 mg/10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana. Średnica tabletki wynosi 11 mm. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- biały okrągły owalny
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Produkt Ezehron Duo nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
69 pozycji, według częstości
- często: Cukrzyca1,2; Ból głowy2,4; zawroty głowy2; Zaparcie2; nudności2; ból brzucha2,3; biegunka3; wzdęcia3; Bóle mięśni2,4; Astenia2; zmęczenie3; Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4
- niezbyt często: Zmniejszony apetyt3; Parestezje4; Uderzenia gorąca3; nadciśnienie tętnicze3; Kaszel3; Niestrawność3 choroba refluksowa3; nudności3; suchość w jamie ustnej4; zapalenie błony śluzowej żołądka4; Świąd2,4; wysypka2,4; pokrzywka2,4; Ból stawów3; skurcze mięśni3; ból szyi3; ból pleców4; osłabienie mięśni4; ból kończyny4; Ból w klatce piersiowej3; ból3; astenia4; obrzęki obrzęki; obwodowe4; Zwiększona aktywność CK3; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3; nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3 wątroby
- rzadko: Małopłytkowość2; Reakcje; Zapalenie trzustki2; Zwiększenie aktywności aminotransferaz2; Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2; rabdomioliza2; zespół toczniopodobny; zerwanie mięśnia
- bardzo rzadko: Polineuropatia2; utrata pamięci2; Żółtaczka2; zapalenie wątroby2; Krwiomocz2; Ginekomastia2
- częstość nieznana: Anafilaksja; wysypka; pokrzywka; Depresja2,5; Neuropatia obwodowa2; zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2; miastenia; miastenia oczna; Duszność2,5; Kamica żółciowa5; zapalenie pęcherzyka żółciowego5; Zespół Stevensa- Johnsona2; rumień wielopostaciowy5; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS; Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2; zaburzenia ścięgien; niekiedy powikłane zerwaniem2
Lista może być niepełna: wyodrębniono tylko zapisy w układzie „Często: …”. Pełna lista jest w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie stosować poniżej 18 lat
źródło: „Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat.” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 18 lat
źródło: „Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.” · ChPL, pkt 4.4 - nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie stosować poniżej 18 lat
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
- Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
„Stosowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Rozuwastatyna Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Ezehron Duo, leczenie należy natychmiast przerwać. Ezetymib Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Karmienie piersią
„Karmienie piersią Rozuwastatyna Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Z uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie laktacji. Ezetymib Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka samic w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.” - źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Ezetymib Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura (patrz punkt 5.3). Rozuwastatyna Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „− nadużywanie alkoholu” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Choroba wątroby i alkohol” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ezehron Duo
Kiedy nie stosować leku Ezehron Duo
• jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby
• jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek
• jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia)
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w
leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C)
• jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu
narządu)
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
leku Ezehron Duo, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza.
Podczas stosowania leku Ezehron Duo należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody
antykoncepcji (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”)
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się
skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Ezehron Duo lub innych
leków podobnych.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości),
należy zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Ezehron Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
• pacjent ma zaburzenia czynności nerek;
• pacjent ma zaburzenia czynności wątroby;
• pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały
u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni
miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie
niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką,
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie
o utrzymującym się osłabieniu mięśni;
• pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali
odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Ezehron Duo;
• pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub
wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symeprewir
(patrz punkt „Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent ma ciężką niewydolność oddechową;
• pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu (patrz punkt
„Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku
Ezehron Duo);
• pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek
o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie
kwasu fusydowego i leku Ezehron Duo może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących
mięśni (rabdomioliza);
• u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni,
w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy
choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4).
Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka
sytuacja ma miejsce), należy ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem
stosowania leku Ezehron Duo.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym
badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz
zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Ezehron Duo. Ważne,
aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania.
Podczas stosowania tego leku lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub
z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy,
jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze.
W związku ze stosowaniem leku Ezehron Duo notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w
tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli
wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Ezehron
Duo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ezehron Duo a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu
przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas
stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Ezehron Duo.
• leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol lub fluindion (jednoczesne stosowanie
z lekiem Ezehron Duo może spowodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego ze
zwiększonym ryzykiem krwawienia), tikagrelor albo klopidogrel.
• inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie
triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się działanie rozuwastatyny.
• kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na
sposób działania ezetymibu.
• darolutamid, regorafenib (stosowany w leczeniu raka)
• fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi),
• febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi),
• teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
• kampatynib (stosowany w leczeniu raka)
• roksadustat (stosowany w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek),
• daptomycyna (lek stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i struktur skóry oraz
bakteriemii),
• tafamidis (stosowany w leczeniu kardiomiopatii – choroby powodującej m.in. powiększenie i
pogrubienie mięśnia sercowego).
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z
innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir,
sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir,
elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir.
• leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu
zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny
w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny.
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie
rozuwastatyny.
• kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia
bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Ezehron Duo. Lekarz poinformuje,
kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból
(rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4.
• doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki.
• leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi).
Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien
poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Ezehron Duo.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Leku Ezehron Duo nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub
przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Ezehron
Duo, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania
leku Ezehron Duo pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią
Leku Ezehron Duo nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Ezehron Duo nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Ezehron Duo może wywołać zawroty
głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy
skontaktować się z lekarzem.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie i
połykanie,
• zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi),
• zerwanie mięśnia,
• zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i
objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona),
• rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
zespół nadwrażliwości na lek).
Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.
W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
przypadki
Częste działania niepożądane
• ból głowy
• zaparcie
• nudności
• ból mięśni
• uczucie osłabienia
• zawroty głowy
• cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
stosowania tego leku.
• ból żołądka
• biegunka
• wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
• odczucie zmęczenia
• zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
aminotransferaz)
Niezbyt częste działania niepożądane
• wysypka, świąd, pokrzywka
• zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
przyjmowania tabletek Ezehron Duo
• zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
CK)
• kaszel
• niestrawność
• zgaga
• ból stawów
• skurcze mięśni
• ból szyi
• zmniejszenie apetytu
• ból
• ból w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca
• wysokie ciśnienie krwi
• mrowienie
• suchość w jamie ustnej
• zapalenie błony śluzowej żołądka
• ból pleców
• osłabienie mięśni
• ból w ramionach i nogach
• obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp
Rzadkie działania niepożądane
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
• zmniejszenie liczby płytek krwi
Bardzo rzadkie działania niepożądane
• żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
• zapalenie wątroby
• śladowa ilość krwi w moczu
• uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
• utrata pamięci
• powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
• duszność
• obrzęk
• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• zaburzenia seksualne
• depresja
• zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
• uszkodzenie ścięgna
• utrzymujące się osłabienie mięśni
• kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
nudności, wymioty)
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
biorących udział w oddychaniu)
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest przeciwwskazane:
− u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
− u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem
aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności
którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy;
− w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych
metod zapobiegania ciąży;
− u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
− u pacjentów z miopatią;
− u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz
punkt 4.5);
− u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg,
opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość
pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak
bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w
monoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których
stosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się
miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (CK)
przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy natychmiast odstawić ezetymib,
każdą statynę i każdy z produktów leczniczych, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku
wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów
mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).
Daptomycyna
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA
jednocześnie podawanych z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy
HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków, stosowany samodzielnie, może powodować
miopatię i (lub) rabdomiolizę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku Ezehron Duo u
pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają
ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać aktywność
CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów
przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii.
Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej
Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub
w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż
może to utrudniać interpretację wyników.
Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy,
GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że
początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.
Przed leczeniem
Produkt leczniczy Ezehron Duo, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać
ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników
należą:
− zaburzenia czynności nerek
− niedoczynność tarczycy
− dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
− przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA
lub fibratów
− nadużywanie alkoholu
− wiek >70 lat
− sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2)
− jednoczesne przyjmowanie fibratów.
W powyższych sytuacjach należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych
korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona
(>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni,
zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć
aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub
jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK
jest mniejsza niż 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów,
u których nie występują objawy mięśniowe.
Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-
mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym
rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy
kreatynowej w surowicy, utrzymujących się mimo przerwania leczenia statyną.
W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe
u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano
jednak zwiększenie częstości zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory
reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę,
kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe.
Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko
miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Ezehron Duo i gemfibrozylu. Należy
uważnie ocenić korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu
leczniczego Ezehron Duo z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze
stosowaniem takiej terapii skojarzonej.
Rozuwastatyny nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo
lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których zastosowanie kwasu fusydowego o
działaniu ogólnym jest konieczne, podawanie statyny należy przerwać na czas leczenia kwasem
fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u
pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić
pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów osłabienia
mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych przypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne
(np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i kwasu fusydowego
należy rozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym.
Produktu leczniczego Ezehron Duo nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub
stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle
rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie
zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady
padaczkowe).
W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już
występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy
przerwać stosowanie produktu Ezehron Duo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym
podaniu) tej samej lub innej statyny.
Wpływ na wątrobę
W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano
stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Zaleca się wykonanie prób
czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność
aminotransferaz jest większa niż 3 x GGN, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego,
przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo należy leczyć chorobę podstawową. Ze
względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowaną lub ciężką
niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Ezehron Duo (patrz punkt
5.2).
Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywano
białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większości
przypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub
postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).
Rasa
Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu
z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniu
z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać
pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego
Ezehron Duo u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość
zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania rozuwastatyny i podczas
zwiększania jej dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu leczniczego Ezehron Duo
będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Śródmiąższowa choroba płuc
Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki
śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel
i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie,
że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać.
Cukrzyca
Pewne dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi
i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować
hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak
korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego
powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo od
5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym)
należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną
i 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).
Fibraty
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.
Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej,
wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty
4.5 i 4.8).
Leki przeciwzakrzepowe
Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego
z grupy pochodnych kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartość
międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), patrz punkt 4.5.
Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5.
Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół
Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami
ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu
lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Przepisując lek, należy poinformować pacjenta
o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować
w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy
natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Ezehron Duo,
nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci
w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.
Choroba wątroby i alkohol
Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości
alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.
Zawartość laktozy
Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Zawartość sodu
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazania
Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były
średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne
stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.
Podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz
punkt 4.3).
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny
>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce
10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC
ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib
w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy
kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymibu pacjenta po przeszczepieniu
nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie
większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu,
obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą
dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio
o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej
cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego
wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po
przeszczepieniu nerki.
Połączenia niezalecane
Inhibitory proteaz
Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteaz może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę
(patrz tabela w tym punkcie), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo,
w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny
i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg
rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax
rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można
rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego
zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela w punkcie 4.5). Złożony produkt
leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu,
jeśli są konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych
produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy
złożony o odpowiedniej mocy.
Inhibitory białek transportowych
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu
wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo
i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować
zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela
w punkcie 4.5).
Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się
istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja
farmakodynamiczna.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych
fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub
większych) zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować
miopatię.
U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy
żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego
ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania
pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub
gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz
1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą
zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na
zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie
u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyspieszającego
powstawanie złogów, związanego z leczeniem ezetymibem.
Daptomycyna: Jednoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny może zwiększyć
ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku
Ezehron Duo u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania
przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać
aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku
objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkt
4.4).
Kwas fusydowy
Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn może zwiększać
ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest
farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został
dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach
zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.
Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy
na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.
Inne interakcje
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej
wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu.
Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.
Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.
Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie
wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną.
Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t
i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez
erytromycynę.
Enzymy cytochromu P450
Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu
cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje
wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie
stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani
z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
W badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450,
uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji
farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
Antagoniści witaminy K
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną
lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną
lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego
wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie
dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest
odpowiednie monitorowanie jego wartości.
W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz
na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak
doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub
fluindionem. Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodawany do warfaryny, innego leku
przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR
(patrz punkt 4.4).
Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało
zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie
w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych
farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie
można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet
w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.
W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków
antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).
Kolestyramina
Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC)
dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność
łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrz
punkt 4.2).
Ezetymib
U osób z hipercholesterolemią jednoczesne zastosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu
spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyć
możliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między rozuwastatyną
a ezetymibem (patrz punkt 4.4). Ryzyko takich zdarzeń może być więc zwiększone u pacjentów
otrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę. Zaleca się odpowiednie kontrolowanie stanu tych
pacjentów.
Tikagrelor
Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki,
zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie
tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy
kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się
kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
Inne produkty lecznicze
Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji rozuwastatyny
z digoksyną.
W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę podawanego jednocześnie
dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna nie
wpływała na biodostępność jednocześnie podawanego ezetymibu.
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz tabela 1)
Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które
zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie
ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki
5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na
rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez
wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny
z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem
atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).
Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma
potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania
dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.
Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę
(AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych
Schemat dawkowania leku wchodzącego w
interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Sofosbuwir / welpataswir / woksylaprewir
(400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir
(100 mg) raz na dobę, 15 dni
10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑
Cyklosporyna od 75 mg BID do 200 mg BID,
6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotna ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza
5,2-krotne ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza
3,8-krotne ↑
Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg OD,
8 dni
10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotna ↑
Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotny ↑
Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza
2,7-krotne ↑
Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg /
rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400
mg BID, 14 dni
5 mg, dawka pojedyncza
2,6-krotne ↑
Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑
Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg OD, 11
dni
10 mg, dawka pojedyncza
2,3-krotne ↑
Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg
OD, 7 dni
5 mg raz na dobę, 7 dni
2,2-krotne ↑
Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg BID,
17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotna ↑
Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑
Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg,
a następnie 75 mg po 24 godzinach
20 mg w dawce pojedynczej 2-krotna ↑
Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑
Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2,
następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9
10 mg, dawka pojedyncza 2.0-krotne ↑
Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny
Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotny ↑
Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 1,9-krotna ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,6-krotna ↑
Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg BID,
7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotna ↑
Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg BID,
11 dni
10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑
Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotna ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑**
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg OD, 14 dni 1,2-krotna ↑**
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 20% ↓
Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w dawce pojedynczej 47% ↓
* X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiem
do podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej
rozuwastatyny.
↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak różnicy.
** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli
zamieszczono najbardziej istotną zmianę.
AUC = obszar pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID =
cztery razy na dobę
Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu
na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:
Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg
raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni;
Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna
140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkie i przemijające.
W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę
przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.
W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowano
w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów, a w skojarzeniu
z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita
częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzy
przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupie otrzymującej ezetymib
i placebo.
Zgodnie z dostępnymi danymi, 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało rozuwastatynę
w skojarzeniu z ezetymibem. Jak wskazują opublikowane dane, najczęstszymi działaniami niepożądanymi
związanymi z takim leczeniem skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększona
aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Są to znane działania
niepożądane substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć farmakodynamicznej interakcji
(w postaci działań niepożądanych) między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2).
Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych
Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie
może być określona na podstawie dostępnych danych).
Rzadko: Małopłytkowość2
Rzadko: Reakcje
Częstość nieznana: Anafilaksja,
Zaburzenia układu Reakcje Anafilaksja,
14
Rzadko: nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy2
Częstość nieznana: wysypka, pokrzywka
Często: Cukrzyca1,2
Niezbyt często: Zmniejszony apetyt3
Częstość nieznana: Depresja2,5
Często: Ból głowy2,4, zawroty głowy2
Niezbyt często: Parestezje4
Bardzo rzadko: Polineuropatia2, utrata pamięci2
Częstość nieznana: Neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne)2, miastenia
Częstość nieznana: miastenia oczna
Niezbyt często: Uderzenia gorąca3, nadciśnienie tętnicze3
Niezbyt często: Kaszel3
Częstość nieznana: Duszność2,5
Często: Zaparcie2, nudności2, ból brzucha2,3, biegunka3, wzdęcia3
Niezbyt często: Niestrawność3 choroba refluksowa3, nudności3, suchość w jamie ustnej4, zapalenie błony śluzowej żołądka4
Rzadko: Zapalenie trzustki2
Rzadko: Zwiększenie aktywności aminotransferaz2
Bardzo rzadko: Żółtaczka2, zapalenie wątroby2
Częstość nieznana: Kamica żółciowa5, zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Niezbyt często: Świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
Częstość nieznana: Zespół Stevensa- Johnsona2, rumień wielopostaciowy5, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS
Często: Bóle mięśni2,4
Niezbyt często: Ból stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyny4
Rzadko: Miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia
Częstość nieznana: Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym2, zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem2
Bardzo rzadko: Krwiomocz2
Bardzo rzadko: Ginekomastia2
Często: Astenia2, zmęczenie3
Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej3, ból3, astenia4, obrzęki
obrzęki
15
Niezbyt często: obwodowe4
Często: Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT4
Niezbyt często: Zwiększona aktywność CK3, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy3, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3
wątroby
1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l,
BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla
rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego
doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych
ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów
otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu
placebo (N=9361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem
informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie
może być określona.
Następujące działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu niektórych statyn:
• zaburzenia funkcji seksualnych
• w wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii
(patrz punkt 4.4)
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od
dawki.
Wpływ na nerki
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie
pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo
więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg
i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg
zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków
białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych
i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między
białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką
jego częstość.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż
20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)
oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli
aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt
4.4).
16
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów
leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz.
W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie
zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.
Wyniki badań laboratoryjnych
W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość
klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i (lub) AspAT
≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia
skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz
0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się
z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów
otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%)
pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów
otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy
u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania
(placebo lub sama statyna), patrz punkt 4.4.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo
u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna
W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy
dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci
i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny
u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.
Ezetymib
Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną
hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano
podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie
odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.
W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną
hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN)
obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2%
(2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów)
i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii.
Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
17
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 30 mg (tabletki)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed światłem
- w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 30 miesięcy (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna typ 102; Krospowidon typ A; Kroskarmeloza sodowa; Sodu laurylosiarczan; Powidon K-30; Magnezu stearynian źródło: ChPL, pkt 6.1
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę (ChPL pkt 4.4)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- biały owalny sześciokątny 9 x 8 mm nadruk: E3 nadruk: X nadruk: E6
Ezehron Duo, 15 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, sześciokątna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 9 x 8 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E3”. Ezehron Duo, tabletki 30 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o kształcie prostokąta, o wymiarach 12 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „X”. Ezehron Duo, tabletki 40 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, eliptyczna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 13 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E6”. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- biały owalny sześciokątny 9 x 8 mm nadruk: E3 nadruk: X nadruk: E6
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
80 pozycji wyodrębnione przez model AI
- często: Cukrzyca; ból głowy; zawroty głowy; zaparcia; nudności; bóle brzucha; biegunka; wzdęcia; bóle mięśni; Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; astenia; zmęczenie; ból brzucha
- niezbyt często: zmniejszony apetyt; parestezje; uderzenia gorąca; nadciśnienie; kaszel; niestrawność; choroba refluksowa przełyku; suchość w ustach; zapalenie błony śluzowej żołądka; świąd; bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn; zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowy wynik testu czynnościowego wątroby; ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy
- rzadko: małopłytkowość; reakcje nadwrażliwości; obrzęk naczynioruchowy; zapalenie trzustki; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; miopatia (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza
- bardzo rzadko: polineuropatia; utrata pamięci; żółtaczka; zapalenie wątroby; krwiomocz; ginekomastia
- częstość nieznana: nadwrażliwość; wysypka; pokrzywka; anafilaksja; depresja; neuropatia obwodowa; zaburzenia snu; bezsenność; koszmary senne; miastenia; Miastenia oka; duszność; kamica żółciowa; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); miopatia martwicza o podłożu immunologicznym; zaburzenia ścięgien (czasami powikłane zerwaniem); miopatia/rabdomioliza; obrzęk
- częstość niepodana w tekście: zapalenie pęcherzyka żółciowego; Zespół toczniopodobny; zerwanie mięśnia; miopatia; zapalenie mięśni; zwiększenie aktywności CK; zwiększenie aktywności aminotransferaz; Dysfunkcja seksualna; śródmiąższowa choroba płuc; zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3× GGN, kolejno); aktywność CPK > 10× GGN
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 40 mg na dobę · dorośli
źródło: „Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny to 40 mg.” · Ulotka, pkt 3
- 40 mg na dobę · dorośli
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności połączenia rozuwastatyny i ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
„Stosowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).” - Karmienie piersią: „Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego. Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania do mleka u ludzi (patrz punkt 4.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rozuwastatyny na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, a rozuwastatyna w większych dawkach wykazywała toksyczne działanie na jądra u małp i psów (patrz punkt 5.3).”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „CoA lub leków z grupy fibratów, − nadużywanie alkoholu, − wiek > 70 lat, − sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), − jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę wątroby w wywiadzie.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ezehron Duo
Kiedy nie stosować leku Ezehron Duo
• jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby
• jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek
• jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia)
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane
w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C)
• jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu
narządu)
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
leku Ezehron Duo, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza.
Podczas stosowania leku Ezehron Duo należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody
zapobiegania ciąży (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”)
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się
skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Ezehron Duo lub innych
podobnych leków.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości),
należy zwrócić się do lekarza.
Ponadto, nie stosować leku Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg (największa dawka):
• jeśli u pacjenta występuje umiarkowanie nasilona choroba nerek (w przypadku wątpliwości należy
zapytać lekarza),
• jeśli u pacjenta występuje choroba tarczycy,
• jeśli u pacjenta występują częste lub niewiadomego pochodzenia dolegliwości lub bóle mięśni, jeśli
u pacjenta lub członków jego rodziny stwierdzano choroby mięśni lub wcześniej podczas
stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu występowały zaburzenia ze strony mięśni,
• jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu,
• jeśli pacjent pochodzi z Azji (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy
i Hindusi),
• jeśli pacjent stosuje leki z grupy fibratów tzn. inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu (patrz
punkt „Ezehron Duo a inne leki”).
Jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości)
należy ponownie skontaktować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Ezehron Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
• pacjent ma zaburzenia czynności nerek;
• pacjent ma zaburzenia czynności wątroby;
• pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały
u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni
miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie
niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką,
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie
o utrzymującym się osłabieniu mięśni;
• pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali
odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Ezehron Duo;
• pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub
wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symepewir
(patrz punkt „Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent ma ciężką niewydolność oddechową;
• pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu. Należy
przeczytać dokładnie ulotkę, nawet jeśli pacjent przyjmował wcześniej inne leki zmniejszające
stężenie cholesterolu,
• pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku
Ezehron Duo);
• pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek
o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie
kwasu fusydowego i leku Ezehron Duo może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących
mięśni (rabdomioliza);
• u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni,
w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy
choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4);
• kiedykolwiek po przyjęciu rozuwastatyny lub innych pochodnych leków u pacjenta wystąpiła
ciężka wysypka lub łuszczenie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenie jamy ustnej.
Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka
sytuacja ma miejsce), nie stosować leku Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg (największa dawka) i należy
ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem stosowania leku Ezehron
Duo.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym
badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz
zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Ezehron Duo. Ważne,
aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania.
Podczas stosowania tego leku, lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub
z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy,
jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze.
W związku ze stosowaniem rozuwastatyny notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym
zespół Stevensa-Johnsona i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli
wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Ezehron
Duo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ezehron Duo a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu
przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas
stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Ezehron Duo;
• leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol, fluindion, tikagrelor albo klopidogrel
(jednoczesne stosowanie z lekiem Ezehron Duo może spowodować nasilenie działania
przeciwzakrzepowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia);
• inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie
triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się działanie rozuwastatyny. Nie stosować Ezehron Duo 40 mg + 10 mg jednocześnie z
fibratami;
• kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na
sposób działania ezetymibu;
• darolutamid, regorafenib lub kapmatynib (stosowany w leczeniu raka);
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu
z innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir,
sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir,
elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir;
• leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu
zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny
w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny;
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie
rozuwastatyny;
• kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia
bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Ezehron Duo. Lekarz poinformuje,
kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból
(rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4.;
• doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki;
• leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi);
• fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi);
• febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi);
• teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego).
Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien
poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Ezehron Duo.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Leku Ezehron Duo nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub
przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Ezehron
Duo, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania
leku Ezehron Duo pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią
Leku Ezehron Duo nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Ezehron Duo nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Ezehron Duo może wywołać zawroty
głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy
skontaktować się z lekarzem.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• Reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie
i połykanie, bardzo nasilone swędzenie skóry (z grudkami). Są to rzadkie możliwe działania
niepożądane;
• Zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi).
Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane;
• Zerwanie mięśnia. Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane
• Zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka
i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona). Częstotliwość występowania tego działania
niepożądanego nie jest znana;
• Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
zespół nadwrażliwości na lek). Częstotliwość występowania tego działania niepożądanego nie jest
znana.
Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.
W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
przypadki
Częste działania niepożądane
• ból głowy
• zaparcie
• nudności
• ból mięśni
• tkliwość mięśni
• uczucie osłabienia
• zawroty głowy
• zwiększenie ilości białka w moczu. Zazwyczaj objaw ten ustępuje samoistnie i nie trzeba
przerywać przyjmowania leku Ezehron Duo (dotyczy tylko dawki rozuwastatyny 40 mg).
• cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
stosowania tego leku.
• ból żołądka
• biegunka
• wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
• odczucie zmęczenia
• zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
aminotransferaz)
Niezbyt częste działania niepożądane
• wysypka, świąd, pokrzywka
• zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
przyjmowania tabletek Ezehron Duo (dotyczy dawek rozuwastatyny 15 mg i 30 mg)
• zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
CK)
• kaszel
• niestrawność
• zgaga
• nudności
• ból stawów
• skurcze mięśni
• ból szyi
• zmniejszenie apetytu
• ból
• ból w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca
• wysokie ciśnienie krwi
• mrowienie
• suchość w jamie ustnej
• zapalenie błony śluzowej żołądka
• ból pleców
• osłabienie mięśni
• ból w ramionach i nogach
• obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp
Rzadkie działania niepożądane
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
• większa niż zwykle skłonność do krwawień lub powstawania siniaków ze względu na niski poziom
płytek krwi.
Bardzo rzadkie działania niepożądane
• żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
• zapalenie wątroby
• śladowa ilość krwi w moczu
• uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
• utrata pamięci
• powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
• duszność
• obrzęk
• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• zaburzenia seksualne
• depresja
• zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
• uszkodzenie ścięgna
• utrzymujące się osłabienie mięśni
• czerwona, wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy);
tkliwość mięśni,
• kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
nudności, wymioty)
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
biorących udział w oddychaniu)
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
− U pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
− W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących
odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).
− U pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, utrzymującym się
zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności
aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotność górnej granicy normy (GGN)
− U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt
4.4).
− U pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4).
− U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem
i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5)
− U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5).
Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do
miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:
- Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
- Niedoczynność tarczycy.
- Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
- Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora
reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
- Nadużywanie alkoholu.
- Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu.
- Pacjenci pochodzący z Azji.
- Jednoczesne stosowanie fibratów.
Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ciężkie skórne działania niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół
Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które
mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku pacjentom należy
poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich
monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy
natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Ezehron
Duo, nie wolno wznawiać leczenia rozuwastatyną u tego pacjenta w żadnym momencie.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami
> 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMGCoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy
związanej ze stosowaniem rozuwastatyny, po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po podaniu
dawki 40 mg.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jednak
rabdomiolizę zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu
ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem
rabdomiolizy.
W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia
badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie leku
Ezehron Duo i wszystkich tych innych leków, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich
pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem Ezehron Duo należy poinformować o ryzyku
wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich
niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy
występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, które mogą zakłócić interpretację
wyniku. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony na początku badania (> 5× GGN), należy
przeprowadzić test potwierdzający w ciągu 5 – 7 dni. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli powtórne
badanie potwierdzi wyjściową CK > 5× GGN.
Przed rozpoczęciem leczenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy.
Do takich czynników należą:
− zaburzenia czynności nerek,
− niedoczynność tarczycy,
− genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
− wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-
CoA lub leków z grupy fibratów,
− nadużywanie alkoholu,
− wiek > 70 lat,
− sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz
punkty 4.2, 4.5 i 5.2),
− jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.
U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych
korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie
zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia lub
skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy
oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona
(> 5× GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli
aktywność CK wynosi ≤ 5× GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy
rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA
w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności
CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione.
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-
mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością
kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.
W niewielu przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej
miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Stosowanie leku Ezehron Duo należy przerwać
w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej
statyny.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów
zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi
lekami. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z
pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym oraz
azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi,
zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl
zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami
reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i
gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko
związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i
rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów
jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Produkt leczniczy Ezehron Duo nie może być podawany jednocześnie z kwasem fusydowym
podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym.
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie
statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki
rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy
w skojarzeniu ze statyną (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się
o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statynami można wznowić siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowe kwasu
fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego podawania leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie dla każdego przypadku i pod
ścisłym nadzorem lekarza.
Nie należy stosować leku Ezehron Duo, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące
wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek
rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia
metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy
stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę
wątroby w wywiadzie.
W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną
obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3× GGN).
Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po
jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność
aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3× GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń
dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz
wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem
nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowanymi
lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo (patrz
punkt 5.2).
Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano
u pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, gdzie
w większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był
wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich
zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
Ocenę czynności nerek należy rozważyć podczas rutynowej obserwacji pacjentów leczonych dawką
rozuwastatyny 40 mg.
Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn podnoszą poziom glukozy we krwi, a u
niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować
hiperglikemię, wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa
jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się
z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6
– 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni
być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie
otrzymującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na
czczo wynoszącym 5,6 – 6,9 mmol/l.
Śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn,
zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność,
nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała
i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy
przerwać leczenie statynami.
Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy
w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na
rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów za
pomocą leku Ezehron Duo u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy,
jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas
zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się
jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny
zostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Fibraty
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami (patrz
powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek Ezehron Duo i fenofibrat
wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz
punkty 4.5 i 4.8).
Leki przeciwzakrzepowe
W przypadku dodania Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy
pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).
Cyklosporyna
Patrz punkty 4.3 i 4.5.
Rasa
Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia
azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu
z rozuwastatyną u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się ich stosowania w tej grupie
wiekowej.
Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę jednowodną i sód
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy
lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazane połączenia
Cyklosporyna
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze
względu na rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną
i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane
u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie
cyklosporyny w osoczu.
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny
>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce
10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC
ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam
ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z
pacjentami z grupy kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib
u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę
i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie
naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg
ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało
zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do
zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg.
Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania
ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów
Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z fibratami (patrz
punkty 4.3 i 4.4).
Niezalecane połączenia
Gemfibrozyl i inne produkty lecznicze obniżające poziom lipidów
U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka
wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku
podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie
pęcherzyka żółciowego i należy przerwać to leczenie (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie
fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio
około 1,5- i 1,7-krotnie).
Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać
wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach
ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie
u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego
związanego ze stosowaniem terapeutycznym ezetymibu.
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).
Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie należy spodziewać się istotnych
farmakokinetycznie interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.
Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach obniżających stężenie lipidów (większe lub równe
1 g/dobę) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane
jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą
powodować miopatię już wtedy gdy są podawane w monoterapii.
Inhibitory proteazy
Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy
może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). W badaniu
farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 2
inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się
z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie
rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu można rozważyć po dokładnym
przemyśleniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o spodziewane zwiększenie ekspozycji na
rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Inhibitory białek transportowych
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera
wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny
z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować
zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4
i 4.5 Tabela 1).
Kwas fusydowy
Nie przeprowadzono badań interakcji z rozuwastatyną i kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia
miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu
fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego czy
jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy też obie) jest jeszcze nieznany. Zgłaszano przypadki
rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzone leczenie.
Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie
rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Patrz również punkt
4.4.
Inne interakcje
Enzymy cytochromu P450
Wyniki badań in vitro i in vivo pokazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem
izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów.
W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu,
w którym pośredniczy cytochrom P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy
rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem
CYP2A6 i CYP3A4).
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450
metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych
między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450
1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
Leki zobojętniające
Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejszało szybkość wchłaniania
ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ta zmniejszona szybkość wchłaniania
nie jest uważana za istotną klinicznie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną
zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia
rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten został złagodzony, gdy lek zobojętniający kwas
żołądkowy podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Nie badano znaczenia klinicznego tej
interakcji.
Kolestyramina
Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało wartość średnią powierzchni pod krzywą (AUC)
całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Zmniejszenie stopnia
redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL spowodowane dodaniem ezetymibu do kolestyraminy może
być spowodowane przez tę interakcję (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K
Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność
warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po
wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów, u których ezetymib był
dodawany do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania produktu leczniczego Ezehron Duo do
warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio
monitorować INR (patrz punkt 4.4).
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub
zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np.
warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może spowodować zwiększenie
INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może spowodować zmniejszenie
INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.
Tikagrelor
Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji
rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne
stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia
stężenia CPK i rabdomiolizy.
Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało 20% zmniejszenie AUC (0 – t)
i 30% zmniejszenie Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki
jelit spowodowanym przez erytromycynę.
Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało
zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie
w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnych dawek środków anykoncepcyjnych. Brak
danych farmakokinetycznych dotyczących kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ,
dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak, kombinacja była szeroko stosowana u
kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę
doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).
Statyny
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego
stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub
rozuwastatyną.
Inne produkty lecznicze
Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji z rozuwastatyną nie oczekuje się klinicznie
istotnych interakcji z digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał
wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub
midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem
nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.
Ezetymib/rozuwastatyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-
krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można
wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4).
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami
leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować
dawki. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie
ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować
tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg
rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na
przykład dawki 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawki 10 mg
rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotnie).
Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie
trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania
dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.
Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na
rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) z opublikowanych badań
klinicznych
2-krotne lub ponad 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
woksylaprewir (100 mg) raz na dobę
przez 15 dni
10 mg pojedyncza dawka 7,4-krotnie ↑
Cyklosporyna 75 mg – 200 mg dwa razy
na dobę, 6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotnie ↑
Darolutamid 600 mg dwa razy na dobę,
5 dni
5 mg, pojedyncza dawka 5,2-krotnie ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg pojedyncza dawka 3,8-krotnie ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg
tabletki powlekane
OD, 8 dni
10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotnie ↑
Welpataswir 100 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 2,7-krotnie ↑
Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150
mg/rytonawir 100 mg OD/ dazabuwir
400 mg dwa razy na dobę, 14 dni
5 mg, pojedyncza dawka 2,6-krotnie ↑
Teryflunomid Brak danych 2,5-krotnie ↑
Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg od,
11 dni
10 mg, pojedyncza dawka 2,3-krotnie ↑
Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120
mg tabletki powlekane
OD, 7 dni
5 mg OD, 7 dni 2,2-krotnie ↑
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg
dwa razy na dobę, 17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotnie ↑
Kapmatynib 400mg dwa razy na dobę 10 mg, pojedyncza dawka 2,1-krotnie ↑
Klopidogrel 300 mg nasycający, a
następnie 75 mg po 24 godzinach
20 mg, pojedyncza dawka 2-krotnie ↑
Fostamatynib 100 mg dwa razy na dobę 20 mg, pojedyncza dawka 2,0-krotnie ↑
Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny *
Febuksostat 120mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę,
7 dni
80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6-krotnie ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg
dwa razy na dobę, 7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotnie ↑
Tipranawir 500 mg/rytonawir 200 mg
dwa razy na dobę, 11 dni
10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotnie ↑
Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę Niedostępne 1,4-krotnie ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka **1,4-krotnie ↑
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni **1,2-krotnie ↑
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓
Bajkalina 50 mg dwa razy na dobę, 14
dni
20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓
* Dane podane jako zmiana x-krotna reprezentują prosty stosunek między jednoczesnym
podawaniem z innym lekiem a samą rozuwastatyną.
Dane podane jako zmiana procentowa stanowią różnicę procentową w stosunku do samej
rozuwastatyny. Wzrost jest oznaczony jako „↑”, spadek jako „↓”.
** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny, tabela pokazuje
najbardziej znaczący stosunek.
AUC = pole pod krzywą;
OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę.
Następujące produkty lecznicze/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik
AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:
Aleglitazar 0,3 mg 7 dni dawkowania; fenofibrat 67 mg 7 dni dawkowanie TID; flukonazol 200 mg
11 dni dawkowania OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 8 dni dwa razy na dobę;
ketokonazol 200 mg 7 dni dawkowanie dwa razy na dobę; ryfampicyna 450 mg 7 dni dawkowania
OD; sylimaryna 140 mg 5 dni TID dawkowania.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane leku zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników leku (ezetymibu lub
rozuwastatyny) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Ezehron
Duo.
W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano
2 396 pacjentom w monoterapii, natomiast u 11 308 pacjentów zastosowano skojarzenie ze statyną
zaś u 185 pacjentów skojarzenie z fenofibratem.
Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań
niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej ezetymib i placebo. Podobnie, odsetek
przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych był porównywalny w przypadku
ezetymibu i placebo.
W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych
ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów
przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną
(n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę
(n = 9361).
Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń
dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania
niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze
statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze
statyną wymieniono w tabeli poniżej. Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i
narządów oraz częstością występowania.
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne
i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych
rozuwastatyną przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.
Według dostępnych danych, w badaniach klinicznych 1 200 pacjentów przyjmowało rozuwastatynę
i ezetymib w skojarzeniu. Jak podano w opublikowanym piśmiennictwie, najczęstszymi działaniami
niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną + ezetymibem u pacjentów
z hipercholesterolemią są zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, problemy
żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane działania niepożądane tych substancji czynnych. Nie
można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz
punkt 5.2).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstotliwość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Rzadko małopłytkowość2
Częstość
nieznana
małopłytkowość5
Zaburzenia układu
immunologicznego
Rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk
naczynioruchowy2
Częstość
nieznana
nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka,
anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)5
Zaburzenia endokrynologiczne Często Cukrzyca1,2
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Niezbyt
często
zmniejszony apetyt3
Zaburzenia psychiczne Częstość
nieznana
depresja2,5
Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy2,4, zawroty głowy2
Niezbyt
często
parestezje4
Bardzo
rzadko
polineuropatia2, utrata pamięci2
Częstość
nieznana
neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym
bezsenność i koszmary senne)2, miastenia,
zawroty głowy5, parestezje5
Zaburzenia oka Częstość
nieznana
Miastenia oka
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt
często
uderzenia gorąca3, nadciśnienie3
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt
często
kaszel3
Częstość
nieznana
kaszel2, duszność2,5
Zaburzenia żołądka i jelit Często zaparcia2, nudności2, bóle brzucha2,3, biegunka3,
wzdęcia3
Niezbyt
często
niestrawność3, choroba refluksowa przełyku3,
nudności3, suchość w ustach4, zapalenie błony
śluzowej żołądka4
Rzadko zapalenie trzustki2
Częstość
nieznana
biegunka2, zapalenie trzustki5, zaparcia5
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Rzadko zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych2
Bardzo
rzadko
żółtaczka2, zapalenie wątroby2
Częstość
nieznana
zapalenie wątroby5, kamica żółciowa5,
zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt
często
świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
Częstość
nieznana
zespół Stevensa-Johnsona2, rumień
wielopostaciowy5,
reakcja na lek z eozynofilią i objawami
ogólnoustrojowymi (DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej
Często bóle mięśni2,4
Niezbyt
często
bóle stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból
pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyn4
Rzadko miopatia (w tym zapalenie mięśni)2,
rabdomioliza2
Zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia
Bardzo
rzadko
bóle stawów2
Częstość
nieznana
miopatia martwicza o podłożu
immunologicznym2, zaburzenia ścięgien
(czasami powikłane zerwaniem2), bóle mięśni5,
miopatia/rabdomioliza5 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Bardzo
rzadko
krwiomocz2
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Bardzo
rzadko
ginekomastia2
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT4
Niezbyt
często
Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT3,
zwiększenie aktywności CPK we krwi3,
zwiększenie aktywności gamma-
glutamylotransferazy3, nieprawidłowy wynik
testu czynnościowego wątroby3
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Często astenia2, zmęczenie3
Niezbyt
często
ból w klatce piersiowej3, ból3, osłabienie4,
obrzęk obwodowy4
Częstość
nieznana
obrzęk2, osłabienie5
1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6
mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze
w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego
doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem
(N = 2 396) i częściej niż w grupie placebo (N = 1 159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów
stosujących ezetymib podawany jednocześnie ze statyną (N = 11 308) i z większą częstością niż
u pacjentów u których statyna była podawana w monoterapii (N = 9 361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (podawany ze
statyną lub bez statyny).
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań
niepożądanych leku jest zależna od dawki.
Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano
u pacjentów leczonych rozuwastatyną. Zmiany stężenia białka w moczu z zera lub śladowego do ++
lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawkami 10 i 20 mg oraz
u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie przesunięcia
(od zera lub śladowego do +) po podaniu dawki 20 mg. W większości przypadków białkomocz
zmniejsza się lub ustępuje samoistnie podczas kontynuowania leczenia. Przegląd danych z badań
klinicznych i dotychczasowych doświadczeń po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazał
związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych
wskazują, że częstość występowania jest niewielka.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach > 20
mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)
oraz, rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
CK; Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. W przypadku zwiększenia
aktywności CK (> 5× GGN) leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów
przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
aminotransferaz. Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń dotyczących
wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest
większa po podaniu dawki 40 mg.
Zgłaszano następujące działania niepożądane związane z niektórymi statynami:
− Dysfunkcja seksualna.
− Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w przypadku długotrwałego
leczenia (patrz punkt 4.4).
Wartości laboratoryjne
W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość
występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub)
AspAT ≥ 3× GGN, kolejno) była podobna w grupie otrzymującej ezetymib (0,5%) i placebo (0,3%).
W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania częstość występowania wynosiła 1,3%
u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym jednocześnie ze statyną i 0,4% u pacjentów
leczonych samą statyną. Zwiększenie to było na ogół bezobjawowe, nie było związane z cholestazą
i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuowania leczenia
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10× GGN zgłoszono u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów,
którym podawano ezetymib w monoterapii, w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którym
podawano placebo, oraz u 1 z 917 (0,1%) pacjentów, którym podawano jednocześnie ezetymib
i statynę, w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów, którym podawano same statyny. Nie stwierdzono
częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w
porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).
Ezetymib podawany jednocześnie z fenofibratem
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha (często)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym
z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni,
a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W badaniu tym 172 pacjentów leczonych ezetymibem
i fenofibratem ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów leczonych ezetymibem i
fenofibratem (w tym 109, którzy otrzymywali ezetymib w monoterapii przez pierwsze 12 tygodni)
ukończyło 1 rok leczenia. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczonych pod kątem
rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) klinicznie istotnego zwiększenia aktywności
(> 3 x GGN, kolejno) w aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7%
(1,2, 5,4) odpowiednio dla monoterapii fenofibratem i ezetymibu podawanego jednocześnie
z fenofibratem, skorygowanych o ekspozycję na leczenie. Częstość występowania cholecystektomii
wynosiła odpowiednio 0,6% (0,0, 3,1) i 1,7% (0,6; 4,0) w monoterapii fenofibratem i ezetymibem
podawanym jednocześnie z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
zawierającego ezetymib i rozuwastatynę u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna
W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz
objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej
u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania
rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.
Ezetymib
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną
hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano
podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo.
Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków
miopatii.
W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z
heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub)
AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib
z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te
wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie
opisywano przypadków miopatii.
Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 40 mg (tabletki)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed światłem
- w oryginalnym lub zewnętrznym opakowaniu
- brak specjalnych zaleceń (wg dokumentu)
- Termin ważności
- 30 miesięcy (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Laktoza jednowodna; Celuloza mikrokrystaliczna typ 102; Krospowidon typ A; Kroskarmeloza sodowa; Sodu laurylosiarczan; Powidon K-30; Magnezu stearynian źródło: ChPL, pkt 6.1
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę (ChPL pkt 4.4)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: blister
- Wygląd
- biały owalny sześciokątny 9 x 8 mm nadruk: E3 nadruk: X nadruk: E6
Ezehron Duo, 15 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, sześciokątna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 9 x 8 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E3”. Ezehron Duo, tabletki 30 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o kształcie prostokąta, o wymiarach 12 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „X”. Ezehron Duo, tabletki 40 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, eliptyczna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach ok. 13 x 6 mm, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E6”. źródło: Ulotka, pkt 6, ChPL, pkt 3
- biały owalny sześciokątny 9 x 8 mm nadruk: E3 nadruk: X nadruk: E6
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
80 pozycji wyodrębnione przez model AI
- często: Cukrzyca; ból głowy; zawroty głowy; zaparcia; nudności; bóle brzucha; biegunka; wzdęcia; bóle mięśni; Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; astenia; zmęczenie; ból brzucha
- niezbyt często: zmniejszony apetyt; parestezje; uderzenia gorąca; nadciśnienie; kaszel; niestrawność; choroba refluksowa przełyku; suchość w ustach; zapalenie błony śluzowej żołądka; świąd; bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn; zwiększenie aktywności CPK we krwi; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; nieprawidłowy wynik testu czynnościowego wątroby; ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy
- rzadko: małopłytkowość; reakcje nadwrażliwości; obrzęk naczynioruchowy; zapalenie trzustki; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; miopatia (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza
- bardzo rzadko: polineuropatia; utrata pamięci; żółtaczka; zapalenie wątroby; krwiomocz; ginekomastia
- częstość nieznana: nadwrażliwość; wysypka; pokrzywka; anafilaksja; depresja; neuropatia obwodowa; zaburzenia snu; bezsenność; koszmary senne; miastenia; Miastenia oka; duszność; kamica żółciowa; zespół Stevensa-Johnsona; rumień wielopostaciowy; reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); miopatia martwicza o podłożu immunologicznym; zaburzenia ścięgien (czasami powikłane zerwaniem); miopatia/rabdomioliza; obrzęk
- częstość niepodana w tekście: zapalenie pęcherzyka żółciowego; Zespół toczniopodobny; zerwanie mięśnia; miopatia; zapalenie mięśni; zwiększenie aktywności CK; zwiększenie aktywności aminotransferaz; Dysfunkcja seksualna; śródmiąższowa choroba płuc; zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3× GGN, kolejno); aktywność CPK > 10× GGN
Ten układ ChPL nie dał się odczytać regułami, więc listę wyodrębnił model językowy (AI) z punktu 4.8; może być niepełna lub błędna, a częstość podano tylko tam, gdzie tekst ją zawiera. Sprawdź w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
- Maksymalna dawka wg dokumentu
-
- 40 mg na dobę · dorośli
źródło: „Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny to 40 mg.” · Ulotka, pkt 3
- 40 mg na dobę · dorośli
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
Dzieci i młodzież
„Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności połączenia rozuwastatyny i ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.”- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- źródło: ChPL, pkt 4.2
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
„Stosowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.” - (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie) źródło: ChPL, pkt 4.6
Ciąża
„Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).” - Karmienie piersią: „Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego. Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania do mleka u ludzi (patrz punkt 4.3).” źródło: ChPL, pkt 4.6
- źródło: ChPL, pkt 4.6
Płodność
„Płodność Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rozuwastatyny na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, a rozuwastatyna w większych dawkach wykazywała toksyczne działanie na jądra u małp i psów (patrz punkt 5.3).”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- jedzenie i napoje: „Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „CoA lub leków z grupy fibratów, − nadużywanie alkoholu, − wiek > 70 lat, − sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), − jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.” źródło: ChPL, pkt 4.4
- alkohol: „Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę wątroby w wywiadzie.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ezehron Duo
Kiedy nie stosować leku Ezehron Duo
• jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli pacjent ma chorobę wątroby
• jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek
• jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia)
• jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane
w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C)
• jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu
narządu)
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
leku Ezehron Duo, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza.
Podczas stosowania leku Ezehron Duo należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody
zapobiegania ciąży (patrz podpunkt „Ciąża i karmienie piersią”)
• jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się
skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Ezehron Duo lub innych
podobnych leków.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma co do tego wątpliwości),
należy zwrócić się do lekarza.
Ponadto, nie stosować leku Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg (największa dawka):
• jeśli u pacjenta występuje umiarkowanie nasilona choroba nerek (w przypadku wątpliwości należy
zapytać lekarza),
• jeśli u pacjenta występuje choroba tarczycy,
• jeśli u pacjenta występują częste lub niewiadomego pochodzenia dolegliwości lub bóle mięśni, jeśli
u pacjenta lub członków jego rodziny stwierdzano choroby mięśni lub wcześniej podczas
stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu występowały zaburzenia ze strony mięśni,
• jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu,
• jeśli pacjent pochodzi z Azji (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy
i Hindusi),
• jeśli pacjent stosuje leki z grupy fibratów tzn. inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu (patrz
punkt „Ezehron Duo a inne leki”).
Jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości)
należy ponownie skontaktować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed zastosowaniem leku Ezehron Duo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
• pacjent ma zaburzenia czynności nerek;
• pacjent ma zaburzenia czynności wątroby;
• pacjent odczuwał nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, w przeszłości występowały
u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni
miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie
niewyjaśnionych bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką,
należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie
o utrzymującym się osłabieniu mięśni;
• pacjent pochodzi z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu, Korei lub Indii). Lekarz ustali
odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Ezehron Duo;
• pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub
wirusem zapalenia wątroby typu C, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir lub symepewir
(patrz punkt „Ezehron Duo a inne leki”);
• pacjent ma ciężką niewydolność oddechową;
• pacjent przyjmuje inne leki (tzw. fibraty) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu. Należy
przeczytać dokładnie ulotkę, nawet jeśli pacjent przyjmował wcześniej inne leki zmniejszające
stężenie cholesterolu,
• pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu;
• u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
• pacjent ma ponad 70 lat (gdyż lekarz będzie musiał wybrać dla niego odpowiednią dawkę leku
Ezehron Duo);
• pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek
o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie
kwasu fusydowego i leku Ezehron Duo może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących
mięśni (rabdomioliza);
• u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni,
w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna
(choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy
choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4);
• kiedykolwiek po przyjęciu rozuwastatyny lub innych pochodnych leków u pacjenta wystąpiła
ciężka wysypka lub łuszczenie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenie jamy ustnej.
Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie wątpliwości, czy taka
sytuacja ma miejsce), nie stosować leku Ezehron Duo, 40 mg + 10 mg (największa dawka) i należy
ponownie porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem stosowania leku Ezehron
Duo.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym
badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz
zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Ezehron Duo. Ważne,
aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania.
Podczas stosowania tego leku, lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub
z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy,
jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze.
W związku ze stosowaniem rozuwastatyny notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym
zespół Stevensa-Johnsona i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli
wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Ezehron
Duo i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ezehron Duo a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
• cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu
przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas
stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Ezehron Duo;
• leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol, fluindion, tikagrelor albo klopidogrel
(jednoczesne stosowanie z lekiem Ezehron Duo może spowodować nasilenie działania
przeciwzakrzepowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia);
• inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie
triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się działanie rozuwastatyny. Nie stosować Ezehron Duo 40 mg + 10 mg jednocześnie z
fibratami;
• kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na
sposób działania ezetymibu;
• darolutamid, regorafenib lub kapmatynib (stosowany w leczeniu raka);
• którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym
zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu
z innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir,
sofosbuwir, woksylaprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir,
elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir;
• leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu
zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny
w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny;
• erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie
rozuwastatyny;
• kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia
bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Ezehron Duo. Lekarz poinformuje,
kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból
(rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4.;
• doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania
zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki;
• leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi);
• fostamatinib (stosowany w leczeniu obniżonej liczby płytek krwi);
• febuksostat (stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokich stężeń kwasu moczowego we krwi);
• teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego).
Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien
poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Ezehron Duo.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Leku Ezehron Duo nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub
przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Ezehron
Duo, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania
leku Ezehron Duo pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią
Leku Ezehron Duo nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek
przenika do mleka kobiecego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Ezehron Duo nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Ezehron Duo może wywołać zawroty
głowy. W takim przypadku przed podjęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy
skontaktować się z lekarzem.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają laktozę jednowodną
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Tabletki leku Ezehron Duo zawierają sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• Reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie
i połykanie, bardzo nasilone swędzenie skóry (z grudkami). Są to rzadkie możliwe działania
niepożądane;
• Zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi).
Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane;
• Zerwanie mięśnia. Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane
• Zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka
i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona). Częstotliwość występowania tego działania
niepożądanego nie jest znana;
• Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
zespół nadwrażliwości na lek). Częstotliwość występowania tego działania niepożądanego nie jest
znana.
Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.
W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
przypadki
Częste działania niepożądane
• ból głowy
• zaparcie
• nudności
• ból mięśni
• tkliwość mięśni
• uczucie osłabienia
• zawroty głowy
• zwiększenie ilości białka w moczu. Zazwyczaj objaw ten ustępuje samoistnie i nie trzeba
przerywać przyjmowania leku Ezehron Duo (dotyczy tylko dawki rozuwastatyny 40 mg).
• cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
stosowania tego leku.
• ból żołądka
• biegunka
• wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
• odczucie zmęczenia
• zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
aminotransferaz)
Niezbyt częste działania niepożądane
• wysypka, świąd, pokrzywka
• zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
przyjmowania tabletek Ezehron Duo (dotyczy dawek rozuwastatyny 15 mg i 30 mg)
• zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
CK)
• kaszel
• niestrawność
• zgaga
• nudności
• ból stawów
• skurcze mięśni
• ból szyi
• zmniejszenie apetytu
• ból
• ból w klatce piersiowej
• uderzenia gorąca
• wysokie ciśnienie krwi
• mrowienie
• suchość w jamie ustnej
• zapalenie błony śluzowej żołądka
• ból pleców
• osłabienie mięśni
• ból w ramionach i nogach
• obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp
Rzadkie działania niepożądane
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
• większa niż zwykle skłonność do krwawień lub powstawania siniaków ze względu na niski poziom
płytek krwi.
Bardzo rzadkie działania niepożądane
• żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
• zapalenie wątroby
• śladowa ilość krwi w moczu
• uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
• utrata pamięci
• powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
• duszność
• obrzęk
• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
• zaburzenia seksualne
• depresja
• zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
• uszkodzenie ścięgna
• utrzymujące się osłabienie mięśni
• czerwona, wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy);
tkliwość mięśni,
• kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
nudności, wymioty)
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
biorących udział w oddychaniu)
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
− U pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
− W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących
odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).
− U pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, utrzymującym się
zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności
aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotność górnej granicy normy (GGN)
− U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt
4.4).
− U pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4).
− U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem
i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5)
− U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5).
Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do
miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:
- Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
- Niedoczynność tarczycy.
- Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
- Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora
reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,
- Nadużywanie alkoholu.
- Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu.
- Pacjenci pochodzący z Azji.
- Jednoczesne stosowanie fibratów.
Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ciężkie skórne działania niepożądane
Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół
Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które
mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku pacjentom należy
poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich
monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy
natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Ezehron
Duo, nie wolno wznawiać leczenia rozuwastatyną u tego pacjenta w żadnym momencie.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami
> 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMGCoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy
związanej ze stosowaniem rozuwastatyny, po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po podaniu
dawki 40 mg.
Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jednak
rabdomiolizę zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu
ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem
rabdomiolizy.
W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia
badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie leku
Ezehron Duo i wszystkich tych innych leków, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich
pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem Ezehron Duo należy poinformować o ryzyku
wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich
niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej
Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy
występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, które mogą zakłócić interpretację
wyniku. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony na początku badania (> 5× GGN), należy
przeprowadzić test potwierdzający w ciągu 5 – 7 dni. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli powtórne
badanie potwierdzi wyjściową CK > 5× GGN.
Przed rozpoczęciem leczenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy.
Do takich czynników należą:
− zaburzenia czynności nerek,
− niedoczynność tarczycy,
− genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
− wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-
CoA lub leków z grupy fibratów,
− nadużywanie alkoholu,
− wiek > 70 lat,
− sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz
punkty 4.2, 4.5 i 5.2),
− jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.
U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych
korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie
zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
W trakcie leczenia
Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia lub
skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy
oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona
(> 5× GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli
aktywność CK wynosi ≤ 5× GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy
rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA
w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności
CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione.
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-
mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną.
IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością
kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.
W niewielu przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej
miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Stosowanie leku Ezehron Duo należy przerwać
w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej
statyny.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów
zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi
lekami. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z
pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym oraz
azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi,
zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl
zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami
reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i
gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko
związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i
rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów
jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Produkt leczniczy Ezehron Duo nie może być podawany jednocześnie z kwasem fusydowym
podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym.
U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie
statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki
rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy
w skojarzeniu ze statyną (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się
o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.
Leczenie statynami można wznowić siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.
W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowe kwasu
fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego podawania leku Ezehron Duo
i kwasu fusydowego należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie dla każdego przypadku i pod
ścisłym nadzorem lekarza.
Nie należy stosować leku Ezehron Duo, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące
wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek
rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia
metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, lek Ezehron Duo należy
stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę
wątroby w wywiadzie.
W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną
obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3× GGN).
Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po
jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność
aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3× GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń
dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz
wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem
nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymibu pacjentów z umiarkowanymi
lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku Ezehron Duo (patrz
punkt 5.2).
Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano
u pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, gdzie
w większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był
wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich
zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg.
Ocenę czynności nerek należy rozważyć podczas rutynowej obserwacji pacjentów leczonych dawką
rozuwastatyny 40 mg.
Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn podnoszą poziom glukozy we krwi, a u
niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować
hiperglikemię, wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa
jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się
z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6
– 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni
być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie
otrzymującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na
czczo wynoszącym 5,6 – 6,9 mmol/l.
Śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn,
zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność,
nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała
i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy
przerwać leczenie statynami.
Inhibitory proteazy
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy
w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na
rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów za
pomocą leku Ezehron Duo u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy,
jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas
zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się
jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny
zostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Fibraty
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami (patrz
powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek Ezehron Duo i fenofibrat
wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz
punkty 4.5 i 4.8).
Leki przeciwzakrzepowe
W przypadku dodania Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy
pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).
Cyklosporyna
Patrz punkty 4.3 i 4.5.
Rasa
Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia
azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu
z rozuwastatyną u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się ich stosowania w tej grupie
wiekowej.
Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę jednowodną i sód
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy
lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazane połączenia
Cyklosporyna
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze
względu na rozuwastatynę (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną
i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane
u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie
cyklosporyny w osoczu.
W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny
>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce
10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC
ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam
ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z
pacjentami z grupy kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib
u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę
i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie
naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg
ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało
zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do
zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg.
Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania
ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów
Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z fibratami (patrz
punkty 4.3 i 4.4).
Niezalecane połączenia
Gemfibrozyl i inne produkty lecznicze obniżające poziom lipidów
U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka
wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku
podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie
pęcherzyka żółciowego i należy przerwać to leczenie (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie
fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio
około 1,5- i 1,7-krotnie).
Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać
wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach
ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie
u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego
związanego ze stosowaniem terapeutycznym ezetymibu.
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC
rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).
Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie należy spodziewać się istotnych
farmakokinetycznie interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.
Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach obniżających stężenie lipidów (większe lub równe
1 g/dobę) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane
jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą
powodować miopatię już wtedy gdy są podawane w monoterapii.
Inhibitory proteazy
Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy
może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). W badaniu
farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 2
inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się
z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie
rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu można rozważyć po dokładnym
przemyśleniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o spodziewane zwiększenie ekspozycji na
rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).
Inhibitory białek transportowych
Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera
wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny
z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować
zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4
i 4.5 Tabela 1).
Kwas fusydowy
Nie przeprowadzono badań interakcji z rozuwastatyną i kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia
miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu
fusydowego o działaniu ogólnoustrojowymi statyn. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego czy
jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy też obie) jest jeszcze nieznany. Zgłaszano przypadki
rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzone leczenie.
Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie
rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Patrz również punkt
4.4.
Inne interakcje
Enzymy cytochromu P450
Wyniki badań in vitro i in vivo pokazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem
izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów.
W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu,
w którym pośredniczy cytochrom P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy
rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem
CYP2A6 i CYP3A4).
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450
metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych
między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450
1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
Leki zobojętniające
Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejszało szybkość wchłaniania
ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ta zmniejszona szybkość wchłaniania
nie jest uważana za istotną klinicznie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną
zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia
rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten został złagodzony, gdy lek zobojętniający kwas
żołądkowy podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Nie badano znaczenia klinicznego tej
interakcji.
Kolestyramina
Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało wartość średnią powierzchni pod krzywą (AUC)
całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Zmniejszenie stopnia
redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL spowodowane dodaniem ezetymibu do kolestyraminy może
być spowodowane przez tę interakcję (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K
Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność
warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po
wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów, u których ezetymib był
dodawany do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania produktu leczniczego Ezehron Duo do
warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio
monitorować INR (patrz punkt 4.4).
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub
zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np.
warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może spowodować zwiększenie
INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może spowodować zmniejszenie
INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.
Tikagrelor
Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji
rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne
stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia
stężenia CPK i rabdomiolizy.
Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało 20% zmniejszenie AUC (0 – t)
i 30% zmniejszenie Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki
jelit spowodowanym przez erytromycynę.
Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało
zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie
w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnych dawek środków anykoncepcyjnych. Brak
danych farmakokinetycznych dotyczących kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ,
dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak, kombinacja była szeroko stosowana u
kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę
doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).
Statyny
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego
stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub
rozuwastatyną.
Inne produkty lecznicze
Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji z rozuwastatyną nie oczekuje się klinicznie
istotnych interakcji z digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał
wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub
midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem
nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.
Ezetymib/rozuwastatyna
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-
krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można
wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 4.4).
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami
leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować
dawki. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie
ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować
tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg
rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na
przykład dawki 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawki 10 mg
rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotnie).
Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie
trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania
dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.
Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na
rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) z opublikowanych badań
klinicznych
2-krotne lub ponad 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
woksylaprewir (100 mg) raz na dobę
przez 15 dni
10 mg pojedyncza dawka 7,4-krotnie ↑
Cyklosporyna 75 mg – 200 mg dwa razy
na dobę, 6 miesięcy
10 mg OD, 10 dni 7,1-krotnie ↑
Darolutamid 600 mg dwa razy na dobę,
5 dni
5 mg, pojedyncza dawka 5,2-krotnie ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg pojedyncza dawka 3,8-krotnie ↑
Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg
tabletki powlekane
OD, 8 dni
10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotnie ↑
Welpataswir 100 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 2,7-krotnie ↑
Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150
mg/rytonawir 100 mg OD/ dazabuwir
400 mg dwa razy na dobę, 14 dni
5 mg, pojedyncza dawka 2,6-krotnie ↑
Teryflunomid Brak danych 2,5-krotnie ↑
Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg od,
11 dni
10 mg, pojedyncza dawka 2,3-krotnie ↑
Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120
mg tabletki powlekane
OD, 7 dni
5 mg OD, 7 dni 2,2-krotnie ↑
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg
dwa razy na dobę, 17 dni
20 mg OD, 7 dni 2,1-krotnie ↑
Kapmatynib 400mg dwa razy na dobę 10 mg, pojedyncza dawka 2,1-krotnie ↑
Klopidogrel 300 mg nasycający, a
następnie 75 mg po 24 godzinach
20 mg, pojedyncza dawka 2-krotnie ↑
Fostamatynib 100 mg dwa razy na dobę 20 mg, pojedyncza dawka 2,0-krotnie ↑
Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny *
Febuksostat 120mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę,
7 dni
80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6-krotnie ↑
Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg
dwa razy na dobę, 7 dni
10 mg OD, 7 dni 1,5-krotnie ↑
Tipranawir 500 mg/rytonawir 200 mg
dwa razy na dobę, 11 dni
10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotnie ↑
Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę Niedostępne 1,4-krotnie ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka **1,4-krotnie ↑
Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni **1,2-krotnie ↑
Zmniejszenie AUC rozuwastatyny
Schemat dawkowania leku wchodzącego
w interakcję
Schemat dawkowania
rozuwastatyny
Zmiana AUC
rozuwastatyny*
Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓
Bajkalina 50 mg dwa razy na dobę, 14
dni
20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓
* Dane podane jako zmiana x-krotna reprezentują prosty stosunek między jednoczesnym
podawaniem z innym lekiem a samą rozuwastatyną.
Dane podane jako zmiana procentowa stanowią różnicę procentową w stosunku do samej
rozuwastatyny. Wzrost jest oznaczony jako „↑”, spadek jako „↓”.
** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny, tabela pokazuje
najbardziej znaczący stosunek.
AUC = pole pod krzywą;
OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę.
Następujące produkty lecznicze/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik
AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:
Aleglitazar 0,3 mg 7 dni dawkowania; fenofibrat 67 mg 7 dni dawkowanie TID; flukonazol 200 mg
11 dni dawkowania OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 8 dni dwa razy na dobę;
ketokonazol 200 mg 7 dni dawkowanie dwa razy na dobę; ryfampicyna 450 mg 7 dni dawkowania
OD; sylimaryna 140 mg 5 dni TID dawkowania.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane leku zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników leku (ezetymibu lub
rozuwastatyny) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Ezehron
Duo.
W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano
2 396 pacjentom w monoterapii, natomiast u 11 308 pacjentów zastosowano skojarzenie ze statyną
zaś u 185 pacjentów skojarzenie z fenofibratem.
Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań
niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej ezetymib i placebo. Podobnie, odsetek
przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych był porównywalny w przypadku
ezetymibu i placebo.
W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych
ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów
przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną
(n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę
(n = 9361).
Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń
dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania
niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze
statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze
statyną wymieniono w tabeli poniżej. Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i
narządów oraz częstością występowania.
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne
i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych
rozuwastatyną przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.
Według dostępnych danych, w badaniach klinicznych 1 200 pacjentów przyjmowało rozuwastatynę
i ezetymib w skojarzeniu. Jak podano w opublikowanym piśmiennictwie, najczęstszymi działaniami
niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną + ezetymibem u pacjentów
z hipercholesterolemią są zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, problemy
żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane działania niepożądane tych substancji czynnych. Nie
można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz
punkt 5.2).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
Częstotliwość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Rzadko małopłytkowość2
Częstość
nieznana
małopłytkowość5
Zaburzenia układu
immunologicznego
Rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk
naczynioruchowy2
Częstość
nieznana
nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka,
anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)5
Zaburzenia endokrynologiczne Często Cukrzyca1,2
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Niezbyt
często
zmniejszony apetyt3
Zaburzenia psychiczne Częstość
nieznana
depresja2,5
Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy2,4, zawroty głowy2
Niezbyt
często
parestezje4
Bardzo
rzadko
polineuropatia2, utrata pamięci2
Częstość
nieznana
neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym
bezsenność i koszmary senne)2, miastenia,
zawroty głowy5, parestezje5
Zaburzenia oka Częstość
nieznana
Miastenia oka
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt
często
uderzenia gorąca3, nadciśnienie3
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt
często
kaszel3
Częstość
nieznana
kaszel2, duszność2,5
Zaburzenia żołądka i jelit Często zaparcia2, nudności2, bóle brzucha2,3, biegunka3,
wzdęcia3
Niezbyt
często
niestrawność3, choroba refluksowa przełyku3,
nudności3, suchość w ustach4, zapalenie błony
śluzowej żołądka4
Rzadko zapalenie trzustki2
Częstość
nieznana
biegunka2, zapalenie trzustki5, zaparcia5
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Rzadko zwiększenie aktywności aminotransferaz
wątrobowych2
Bardzo
rzadko
żółtaczka2, zapalenie wątroby2
Częstość
nieznana
zapalenie wątroby5, kamica żółciowa5,
zapalenie pęcherzyka żółciowego5
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt
często
świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4
Częstość
nieznana
zespół Stevensa-Johnsona2, rumień
wielopostaciowy5,
reakcja na lek z eozynofilią i objawami
ogólnoustrojowymi (DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe
i tkanki łącznej
Często bóle mięśni2,4
Niezbyt
często
bóle stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból
pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyn4
Rzadko miopatia (w tym zapalenie mięśni)2,
rabdomioliza2
Zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia
Bardzo
rzadko
bóle stawów2
Częstość
nieznana
miopatia martwicza o podłożu
immunologicznym2, zaburzenia ścięgien
(czasami powikłane zerwaniem2), bóle mięśni5,
miopatia/rabdomioliza5 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Bardzo
rzadko
krwiomocz2
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Bardzo
rzadko
ginekomastia2
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT4
Niezbyt
często
Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT3,
zwiększenie aktywności CPK we krwi3,
zwiększenie aktywności gamma-
glutamylotransferazy3, nieprawidłowy wynik
testu czynnościowego wątroby3
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Często astenia2, zmęczenie3
Niezbyt
często
ból w klatce piersiowej3, ból3, osłabienie4,
obrzęk obwodowy4
Częstość
nieznana
obrzęk2, osłabienie5
1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6
mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze
w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego
doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem
(N = 2 396) i częściej niż w grupie placebo (N = 1 159).
4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów
stosujących ezetymib podawany jednocześnie ze statyną (N = 11 308) i z większą częstością niż
u pacjentów u których statyna była podawana w monoterapii (N = 9 361).
5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (podawany ze
statyną lub bez statyny).
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań
niepożądanych leku jest zależna od dawki.
Wpływ na nerki
Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano
u pacjentów leczonych rozuwastatyną. Zmiany stężenia białka w moczu z zera lub śladowego do ++
lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawkami 10 i 20 mg oraz
u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie przesunięcia
(od zera lub śladowego do +) po podaniu dawki 20 mg. W większości przypadków białkomocz
zmniejsza się lub ustępuje samoistnie podczas kontynuowania leczenia. Przegląd danych z badań
klinicznych i dotychczasowych doświadczeń po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazał
związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych
wskazują, że częstość występowania jest niewielka.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach > 20
mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)
oraz, rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
CK; Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. W przypadku zwiększenia
aktywności CK (> 5× GGN) leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).
Wpływ na wątrobę
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów
przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności
aminotransferaz. Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń dotyczących
wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest
większa po podaniu dawki 40 mg.
Zgłaszano następujące działania niepożądane związane z niektórymi statynami:
− Dysfunkcja seksualna.
− Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w przypadku długotrwałego
leczenia (patrz punkt 4.4).
Wartości laboratoryjne
W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość
występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub)
AspAT ≥ 3× GGN, kolejno) była podobna w grupie otrzymującej ezetymib (0,5%) i placebo (0,3%).
W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania częstość występowania wynosiła 1,3%
u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym jednocześnie ze statyną i 0,4% u pacjentów
leczonych samą statyną. Zwiększenie to było na ogół bezobjawowe, nie było związane z cholestazą
i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuowania leczenia
(patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10× GGN zgłoszono u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów,
którym podawano ezetymib w monoterapii, w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którym
podawano placebo, oraz u 1 z 917 (0,1%) pacjentów, którym podawano jednocześnie ezetymib
i statynę, w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów, którym podawano same statyny. Nie stwierdzono
częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w
porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).
Ezetymib podawany jednocześnie z fenofibratem
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha (często)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym
z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni,
a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W badaniu tym 172 pacjentów leczonych ezetymibem
i fenofibratem ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów leczonych ezetymibem i
fenofibratem (w tym 109, którzy otrzymywali ezetymib w monoterapii przez pierwsze 12 tygodni)
ukończyło 1 rok leczenia. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczonych pod kątem
rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) klinicznie istotnego zwiększenia aktywności
(> 3 x GGN, kolejno) w aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7%
(1,2, 5,4) odpowiednio dla monoterapii fenofibratem i ezetymibu podawanego jednocześnie
z fenofibratem, skorygowanych o ekspozycję na leczenie. Częstość występowania cholecystektomii
wynosiła odpowiednio 0,6% (0,0, 3,1) i 1,7% (0,6; 4,0) w monoterapii fenofibratem i ezetymibem
podawanym jednocześnie z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
zawierającego ezetymib i rozuwastatynę u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).
Rozuwastatyna
W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz
objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej
u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania
rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.
Ezetymib
W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną
hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano
podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo.
Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków
miopatii.
W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z
heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub)
AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib
z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te
wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie
opisywano przypadków miopatii.
Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dane rejestrowe
| Substancja | Postać | Numer pozwolenia | Numer w rejestrze | Dokumenty |
|---|---|---|---|---|
| Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 5 mg | Tabletki | 24646 | 100378971 | ChPL: 2025-06-11, Ulotka: 2025-06-11 |
| Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 10 mg | Tabletki | 24647 | 100378988 | ChPL: 2025-06-11, Ulotka: 2025-06-11 |
| Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 15 mg | Tabletki | 28403 | 100475950 | ChPL: 2024-05-22, Ulotka: 2024-05-22 |
| Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 20 mg | Tabletki | 24648 | 100379060 | ChPL: 2025-06-11, Ulotka: 2025-06-11 |
| Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 30 mg | Tabletki | 28404 | 100475967 | ChPL: 2024-05-22, Ulotka: 2024-05-22 |
| Ezetimibum 10 mg + Rosuvastatinum 40 mg | Tabletki | 28405 | 100475974 | ChPL: 2024-05-22, Ulotka: 2024-05-22 |