Romazic Plus

Kiedy nie stosować leku Romazic Plus - jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma chorobę wątroby; - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli pacjent odczuwa nawracające, niewyjaśnione bóle mięśniowe (miopatia); - jeśli pacjent przyjmuje skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (stosowane w leczeniu wirusowego zakażenia wątroby zwanego zapaleniem wątroby typu C); - jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający cyklosporynę (stosowany na przykład po przeszczepieniu narządu); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku Romazic Plus, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie leku i powiadomić o tym lekarza. Podczas stosowania leku Romazic Plus należy unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczne metody zapobiegania ciąży. - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła wysypka skórna o ciężkim nasileniu lub łuszczenie się skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia w jamie ustnej po przyjęciu leku Romazic Plus lub innych podobnych leków. Ponadto, nie stosować leku Romazic Plus, 40 mg + 10 mg (największa dawka): - jeśli u pacjenta występuje umiarkowanie nasilona choroba nerek (w przypadku wątpliwości należy zapytać lekarza); - u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy); - jeśli u pacjenta występują powtarzające się lub niewiadomego pochodzenia dolegliwości lub bóle mięśni, jeśli u pacjenta lub członków jego rodziny stwierdzano choroby mięśni lub wcześniej podczas stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu występowały zaburzenia ze strony mięśni; - jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; - jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy i Hindusi); - jeśli pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, zwane fibratami (patrz punkt „Romazic Plus a inne leki”). Jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości) należy skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Romazic Plus należy omówić to z lekarzem, jeśli: - pacjent ma zaburzenia czynności nerek; - pacjent ma zaburzenia czynności wątroby; - pacjent odczuwał powtarzające się lub niewiadomego pochodzenia dolegliwości lub bóle mięśni, w przeszłości występowały u niego lub u jego krewnych schorzenia mięśni, bądź wcześniejsze problemy dotyczące mięśni miały związek z przyjmowaniem innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu. W razie wystąpienia niewyjaśnionych dolegliwości lub bólów mięśni, zwłaszcza połączonych ze złym samopoczuciem lub gorączką, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o utrzymującym się osłabieniu mięśni. - pacjent jest pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy, Koreańczycy lub Hindusi). Lekarz ustali odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Romazic Plus. - pacjent otrzymuje leki przeciwzakaźne, w tym leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, np. lopinawir, rytonawir, atazanawir, symepewir, ombitazwir, parytaprewir, dazabuwir, welpatazwir, grazoprewir, elbazwir, glecaprewir i (lub) pibrentaswir (patrz punkt „Romazic Plus a inne leki”); - pacjent ma ciężką niewydolność oddechową; - pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, zwane fibratami. Patrz punkt „Romazic Plus a inne leki”. - jeśli pacjent ma być poddany operacji. Może być konieczne przerwanie przyjmowania leku Romazic Plus na krótki czas. - pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; - u pacjenta stwierdzono nieprawidłową czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy); - pacjent jest w wieku powyżej 70 lat (ponieważ lekarz powinien ustalić odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Romazic Plus); - pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek o nazwie kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i leku Romazic Plus może prowadzić do poważnych zaburzeń dotyczących mięśni (rabdomioliza). - jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający regorafenib (stosowany w leczeniu raka); - u pacjenta występuje lub występowała miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) lub miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oczu), ponieważ statyny mogą czasami nasilać objawy choroby lub prowadzić do wystąpienia miastenii (patrz punkt 4). Jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości) należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem stosowania leku Romazic Plus. U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na czynność wątroby. Wykrywa się to prostym badaniem, sprawdzającym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi. Dlatego lekarz zalecać będzie regularnie wykonanie takich badań w trakcie stosowania leku Romazic Plus. Ważne, aby pacjent zgłaszał się do lekarza po skierowanie na badania. W związku ze stosowaniem leku Romazic Plus notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów opisanych w punkcie 4, należy przerwać stosowanie leku Romazic Plus i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Podczas stosowania tego leku, lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Istnieje duże prawdopodobieństwo zagrożenia rozwojem cukrzycy, jeśli pacjent ma duże stężenia cukrów i tłuszczy we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Romazic Plus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Romazic Plus a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków: - cyklosporyna (lek stosowany np. po przeszczepieniu narządu w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Cyklosporyna nasila działanie jednocześnie stosowanej rozuwastatyny). Podczas stosowania cyklosporyny nie należy przyjmować leku Romazic Plus. - leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, acenokumarol, fluindion (jednoczesne stosowanie z lekiem Romazic Plus może spowodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia), tikagrelor albo klopidogrel; - inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu, tzw. fibraty, które regulują również stężenie triglicerydów we krwi (np. gemfibrozyl i inne leki z tej grupy). Podczas jednoczesnego stosowania zwiększa się działanie rozuwastatyny. - kolestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), gdyż wpływa ona na sposób działania ezetymibu; - leki stosowane w leczeniu niestrawności, zawierające glin i magnez (stosowane w celu zobojętnienia kwasu solnego w żołądku). Leki te mogą zmniejszyć stężenie rozuwastatyny w osoczu. Takie działanie można osłabić przyjmując te leki 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. - erytromycyna (antybiotyk). Podczas jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie rozuwastatyny. - kwas fusydowy. Jeśli pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy w celu leczenia zakażenia bakteryjnego, konieczne będzie czasowe odstawienie leku Romazic Plus. Lekarz poinformuje, kiedy można bezpiecznie wznowić jego przyjmowanie. Jednoczesne stosowanie leku Romazic Plus i kwasu fusydowego może rzadko spowodować osłabienie mięśni, ich tkliwość uciskową lub ból (rabdomioliza). Więcej informacji o rabdomiolizie znajduje się w punkcie 4. - doustne środki antykoncepcyjne (tabletka antykoncepcyjna). Podczas jednoczesnego stosowania zwiększa się stężenie hormonów płciowych uwalnianych z tabletki. - leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (zwiększenie stężenia hormonów we krwi); - regorafenib (stosowany w leczeniu raka); - którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”): rytonawir, lopinawir, atazanawir, simeprewir, ombitaswir, parytaprewir, dasabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir, sofosbuwir, woksylaprewir. Jeśli pacjent ma być przyjęty do szpitala lub leczony jest z powodu innej choroby, powinien poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Romazic Plus. Lek Romazic Plus z alkoholem Nie należy przyjmować leku Romazic Plus w dawce 40 mg + 10 mg (największa dawka), jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu. Ciąża i karmienie piersią Leku Romazic Plus nie należy stosować, jeśli pacjentka jest w ciąży, stara się zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Romazic Plus, powinna natychmiast przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza. Podczas stosowania leku Romazic Plus pacjentki powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Leku Romazic Plus nie należy stosować w okresie karmienia piersią, gdyż nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Romazic Plus nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak mieć na uwadze, że u niektórych pacjentów lek Romazic Plus może wywołać zawroty głowy. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn. Romazic Plus zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Romazic Plus zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jest ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą wystąpić. Należy natychmiast zaprzestać stosowania leku Romazic Plus i niezwłocznie zwrócić się do lekarza jeśli u pacjenta wystąpią: • jakikolwiek niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie, które trwają dłużej niż oczekiwano. Dzieje się tak, ponieważ problemy z mięśniami, w tym rozpad mięśni powodujący uszkodzenie nerek, mogą być poważne i mogą stać się stanem potencjalnie zagrażającym życiu (rabdomioliza). To działanie niepożądane występuje rzadko (występuje nie częściej niż u 1 na 1000 osób). • ciężka reakcja alergiczna (obrzęk naczynioruchowy) – do objawów należy obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, trudności w połykaniu i oddychaniu, nasilone swędzenie skóry (z grudkami). To działanie niepożądane występuje rzadko (występuje nie częściej niż u 1 na 1000 osób). • zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona). • rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek). • zerwanie mięśni • objawy zespołu toczniopodobnego (w tym wysypka, dolegliwości dotyczące stawów i wpływ na komórki krwi). Inne znane działania niepożądane Działania niepożądane występujące często (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów): - cukrzyca. Prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy jest większe, jeśli pacjent ma wysokie stężenie cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę i wysokie ciśnienie tętnicze. Lekarz prowadzący będzie monitorował pacjentów z grupy ryzyka podczas przyjmowania tego leku. - ból głowy - zawroty głowy - zaparcie - nudności - ból brzucha - biegunka - wzdęcia (nadmiar gazów w przewodzie pokarmowym) - ból mięśni - osłabienie - uczucie zmęczenia - zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywność aminotransferaz) - zwiększenie ilości białka w moczu. Zazwyczaj objaw ten ustępuje samoistnie i nie trzeba przerywać przyjmowania leku Romazic (dotyczy tylko dawki rozuwastatyny 40 mg). Działania niepożądane występujące niezbyt często (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - zmniejszenie apetytu - uczucie mrowienia - uderzenia gorąca - wysokie ciśnienie krwi - kaszel - niestrawność - zgaga - suchość w ustach - zapalenie żołądka - wysypka, świąd, pokrzywka - ból stawów - skurcze mięśni - ból szyi - ból pleców - osłabienie mięśni - ból ramion i nóg - ból w klatce piersiowej - ból - obrzęk, szczególnie dłoni i stóp - podwyższenie wyników niektórych laboratoryjnych badań krwi w zakresie funkcji mięśni (test kinazy kreatynowej) - może wystąpić zwiększenie ilości białka w moczu – zwykle powraca ono do normy samoistnie, bez konieczności przerywania przyjmowania <Nazwa produktu> (tylko dawki rosuwastatyny 10 mg i 20 mg). Działania niepożądane występujące rzadko (występują u mniej niż 1 na 1000 pacjentów): - krwawienie lub siniaki pojawiające się łatwiej niż zwykle z powodu niskiego poziomu płytek krwi - zapalenie trzustki, które powoduje silny ból brzucha, który może promieniować do pleców - objawy zespołu toczniopodobnego (w tym wysypka, dolegliwości dotyczące stawów i wpływ na komórki krwi) - zerwanie mięśni. Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - uszkodzenie nerwów nóg i ramion (takie jak drętwienie) - utrata pamięci - żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu) - zapalenie wątroby - ślady krwi w moczu - powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia). Działania niepożądane występujące z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - depresja - zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne - miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni biorących udział w oddychaniu) - miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka) - duszność - kamienie żółciowe lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować ból brzucha, nudności, wymioty) - uraz ścięgna - stałe osłabienie mięśni - zaburzenia seksualne - problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka - obrzęk (opuchlizna) - tkliwość mięśni - wypukła czerwona wysypka, czasami z ogniskami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy). Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Stosowanie produktu Romazic Plus jest przeciwwskazane: - u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatyna, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem powyżej górnej granicy normy (GGN) aktywności jednej z nich; - w okresie ciąży i karmienia piersią oraz u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6); - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 5.2); - u pacjentów z miopatią (patrz punkt 4.4); - u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.5); - u pacjentów otrzymujących jednocześnie skojarzenie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu o mocy 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich: - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny •60 ml/min); - niedoczynność tarczycy; - genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny; - wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów; - nadużywanie alkoholu; - sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny we krwi; - pochodzenie azjatyckie; - jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Ciężkie skórne działania niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku pacjentom należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Romazic Plus i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Romazic Plus, nie wolno wznawiać leczenia Romazic Plus u tego pacjenta w żadnym momencie. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami >20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny, po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po podaniu dawki 40 mg. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jednak rabdomiolizę zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko po dodaniu ezetymibu do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Romazic Plus, statyny i każdego z tych leków, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Romazic Plus należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zgłaszana częstość rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa w przypadku dawki 40 mg. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Romazic Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Wpływ na wątrobę W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjentom podawano jednocześnie ezetymib i statynę, obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x górna granica normy [GGN]). Zgłoszone wskaźniki ciężkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych po wprowadzeniu do obrotu są wyższe w przypadku dawki 40 mg. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy krwi jest większa niż 3-krotność górnej granicy normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią wywołaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Romazic Plus należy wdrożyć leczenie choroby podstawowej. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Romazic Plus u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w związku z nieznanym wpływem zwiększonej ekspozycji na ezetymib (patrz punkt 5.2). Wpływ na nerki U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Nie wykazano, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zgłaszania ciężkich działań niepożądanych związanych z nerkami po wprowadzeniu do obrotu jest wyższa w przypadku dawki 40 mg. Należy rozważyć ocenę czynności nerek (co najmniej co 3 miesiące) podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg. Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK ponad 5-krotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać. Przed rozpoczęciem leczenia Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, podczas przepisywania produktu leczniczego Romazic Plus należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia miopatii/rabdomiolizy. Czynniki te to: - zaburzenia czynności nerek; - niedoczynność tarczycy; - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; - wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; - nadużywanie alkoholu; - wiek >70 lat; - sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu (patrz punkt 5.2); - jednoczesne stosowanie fibratów. W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko leczenia w zestawieniu z możliwymi korzyściami wynikającymi z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia jest znacznie podwyższona (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu mięśni, osłabienia lub skurczy mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe mają ciężkie nasilenie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli aktywność CK jest >5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najniższej dawce przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednakże u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi, obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu leczniczego Romazic Plus i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Romazic Plus i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana w przypadku jednoczesnego stosowania fibratów (patrz punkty 4.3, 4.5 i 4.8). Produkt leczniczy Romazic Plus nie powinien być stosowany u jakiegokolwiek pacjenta z ostrym, ciężkim stanem wskazującym na miopatię lub predysponującym do rozwoju niewydolności nerek wtórnej do rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady padaczkowe). Kwas fusydowy Produktu leczniczego Romazic Plus nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym także przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Romazic Plus i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Rasa W badaniach farmakokinetycznych wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób rasy azjatyckiej w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2 i 5.2). Inhibitory proteazy U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia stężenia lipidów podczas stosowania produktu leczniczego Romazic Plus u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, o ile nie zostanie odpowiednio dostosowana dawka produktu leczniczego Romazic Plus (patrz punkty 4.2 i 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statyną. Cukrzyca Niektóre dowody wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych dzięki stosowaniu statyn, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani z wykorzystaniem oceny stanu klinicznego i badań biochemicznych zgodnie z wytycznymi krajowymi. W badaniu JUPITER zaobserwowana całkowita częstość występowania cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie przyjmującej placebo, a u większości pacjentów stężenie glukozy na czczo wynosiło 5,6–6,9 mmol/l. Fibraty Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Romazic Plus i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Leki przeciwzakrzepowe Jeśli produkt leczniczy Romazic Plus jest stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Romazic Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego takie skojarzenie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej. Choroba wątroby i alkohol Produkt leczniczy Romazic Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Laktoza: Tabletki produktu leczniczego Romazic Plus zawierają laktozę. Produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Skojarzenia przeciwwskazane Cyklosporyna: podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. Podawanie produktu leczniczego Romazic Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu spowodowało 3,4-krotne (zakres od 2,3- do 7,9-krotność) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n = 17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi wyłącznie ezetymib ekspozycja na całkowity ezetymibu pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i wiele innych leków była 12-krotnie większa. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w dwóch okresach, obejmującym dwanaście zdrowych osób codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania powodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Niezalecane połączenia Inhibitory proteazy: chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela w punkcie 4.5). Przykładowo w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio około trzy- i siedmiokrotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważyć po starannie przemyślanym dostosowaniu dawki rozuwastatyny na podstawie spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2 i 4.4 oraz tabela w punkcie 4.5). Inhibitory białek transportujących: rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Romazic Plus z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4 oraz tabela w punkcie 4.5). Gemfibrozyl i inne produkty obniżające stężenia lipidów: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań dotyczących określonych interakcji nie oczekuje się żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (przekraczających lub równych 1 g na dobę) zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na fakt, że produkty te podawane pojedynczo mogą powodować miopatię. W przypadku pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli podejrzewa się kamicę żółciową u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu z żółcią, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał zawartość cholesterolu w żółci, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyśpieszającego tworzenie złogów związanego z leczeniem ezetymibem. Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana w przypadku jednoczesnego stosowania fibratów (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kwas fusydowy: jednoczesne podawanie kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym przypadków zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli leczenie kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego. Patrz również punkt 4.4. Inne interakcje Leki zobojętniające sok żołądkowy: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zmniejszającej kwaśność soku żołądkowego, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za klinicznie istotne. Erytromycyna: jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie wartości AUC0-t dla rozuwastatyny o 20% i zmniejszenie wartości Cmax o 30%. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelit przez erytromycynę. Enzymy cytochromu P450: badania w warunkach in vitro i in vivo wykazały, że rozuwastatyna nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji wynikających z metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4). W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje aktywności enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Antagoniści witaminy K: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny) może spowodować zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może spowodować obniżenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie kontrolowanie wartości INR. Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, którzy otrzymywali ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. Jeśli produkt leczniczy Romazic Plus jest jednocześnie stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4). Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu - o 34%. Przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego należy uwzględnić zwiększone stężenia w osoczu. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu). Kolestyramina: jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2). Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia CPK i rabdomiolizy. Ezetymib/rozuwastatyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (patrz poniższa tabela). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w zakresie działań niepożądanych między rozuwastatyną i ezetymibem (patrz punkt 4.4). Inne produkty lecznicze: na podstawie danych pochodzących z badań dotyczących określonych interakcji nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego stosowania. Cymetydyna, podawana razem z ezetymibem, nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także tabela poniżej): jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy dostosować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładowo należy podawać 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC rozuwastatyny* Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) OD przez 15 dni 10 mg pojedyncza dawka 7,4-krotnie ↑ Cyklosporyna w dawce od 75 mg do 200 mg BID, 6 miesięcy 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny ↑ Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg OD, 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotny ↑ Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg BID, 17 dni 20 mg OD, 7 dni 2,1-krotny ↑ Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, pojedyncza dawka 2-krotnie ↑ Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotnie ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6-krotnie ↑ Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni **1,2-krotnie ↑ Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 7 dni 10 mg OD, 7 dni 1,5-krotnie ↑ Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy na dobę, 11 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotnie ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę Niedostępne 1,4-krotnie ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka **1,4-krotnie ↑ Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 8 dni 10 mg, pojedyncza dawka ↔ Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni 40 mg, 7 dni ↔ Silymaryna 140 ,g TID, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka ↔ Fenofibrat 67 mg TID, 7 dni 10 mg, 7 dni ↔ Ryfampicyna 450 mg OD, 7 dni 20 mg, pojedyncza dawka ↔ Ketokonazol 200 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka ↔ Flukonazol 200 mg OD, 11 dni 80 mg, pojedyncza dawka ↔ Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓ Bajkalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓ Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg pojedyncza dawka 3,8-krotnie ↑ Symeprewir 150 mg, OD, 7 dni 10 mg pojedyncza dawka 2,8-krotnie ↑ Welpataswir 100 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 2,7-krotnie ↑ Ombitaswir 25 mg/paritaprewir 150 mg/ Rytonawir 100 mg OD/dasabuwir 400 mg BID, 14 dni 5 mg, pojedyncza dawka 2,6-krotnie ↑ Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg OD, 11 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,3-krotnie ↑ Glecaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 5 mg OD, 7 dni 2,2-krotnie ↑ Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny. „↑” oznacza zwiększenie, „↓” oznacza zmniejszenie. ** Przeprowadzono szereg badań dotyczących interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli przedstawiono najbardziej istotną proporcję. OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę. Połączenie nie nadaje się do początkowej terapii. Rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki, jeśli jest to konieczne, należy wykonać wyłącznie przy użyciu pojedynczych składników, a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na stałą kombinację dawek o odpowiedniej mocy. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny były na ogół łagodne i przemijające. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowano w monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów lub w skojarzeniu z fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupach otrzymujących ezetymib i placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją: często (≥1/100 do ≥1/10); niezbyt często (≥1/1000 do ≥1/100); rzadko (≥1/10 000 do ≥1/1000), bardzo rzadko (≥1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Rzadko: małopłytkowość2 Częstość nieznana: małopłytkowo wść5 Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy 2 Częstość nieznana: nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)5 Często: cukrzyca1,2 Niezbyt często: zmniejszenie aptetytu3 Częstość nieznana: depresja2,5 Często: ból głowy2,4, zawroty głowy2 Niezbyt często: parestezja4 Bardzo rzadko: polineuropatia2, utrata pamięci2 Częstość nieznana: neuropatia obwodowa2, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary 13 Częstość nieznana: senne)2,zawroty głowy5, parestezja5, miastenia Częstość nieznana: miastenia oczna Niezbyt często: uderzenia gorąca3, nadciśnienie tętnicze3 Niezbyt często: kaszel3 Częstość nieznana: kaszel2,duszność2,5 Często: zaparcie2, nudności2, ból w jamie brzusznej2,3, biegunka3, wzdęcia3 Niezbyt często: niestrawność3; choroba refluksowa przełyku3; nudności3, suchość w jamie ustnej4; zapalenie błony śluzowej żołądka4 Rzadko: zapalenie trzustki2 Częstość nieznana: biegunka2, zapalenie trzustki5, zaparcie5 Rzadko: zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych2 Bardzo rzadko: żółtaczka2 , zapalenie wątroby2 Częstość nieznana: zapalenie wątroby5, kamica żółciowa5, zapalenie pęcherzyka żółciowego5 Niezbyt często: świąd2,4, wysypka2,4, pokrzywka2,4 Częstość nieznana: zespół Stevensa- Johnsona2, rumień wielopostaciowy5, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Często: ból mięśni2, 4 Niezbyt często: ból stawów3, skurcze mięśni3, ból szyi3, ból pleców4, osłabienie mięśni4, ból kończyn4 Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni)2, rabdomioliza2, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia Bardzo rzadko: ból stawów2 Częstość nieznana: ból stawów5, immunozależna miopatia martwicza2, zaburzenia ścięgien (czasami powikłane zerwaniem)2, ból mięśni5, miopatia i (lub) rabdomioliza5 14 Częstość nieznana: (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: krwiomocz2 Bardzo rzadko: ginekomastia2 Często: astenia2, zmęczenie3 Niezbyt często: ból w klatce piersiowej3, ból3, astenia4, obrzęk obwodowy4 Częstość nieznana: obrzęk2, astenia5 Często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT4 Niezbyt często: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT3, zwiększenie aktywności CPK we krwi3, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy3, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby3 1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny. 2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu. 3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2 396) i częściej niż w grupie placebo (N = 1 159). 4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów stosujących ezetymib podawany jednocześnie ze statyną (N = 11 308) i z większą częstością niż u pacjentów u których statyna była podawana w monoterapii (N = 9 361). 5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (podawany ze statyną lub bez statyny). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych produktu jest zależna od dawki. Wpływ na nerki Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych rozuwastatyną. Zmiany stężenia białka w moczu z zera lub śladowego do ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawkami 10 i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie przesunięcia (od zera lub śladowego do +) po podaniu dawki 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub ustępuje samoistnie podczas kontynuowania leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych i dotychczasowych doświadczeń po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. 15 U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania jest niewielka. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W przypadku stosowania niektórych statyn opisywano następujące działania niepożądane: - Zaburzenia seksualne - Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. Wyniki badań laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania (placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego zawierającego ezetymib i rozuwastatynę u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Rozuwastatyna W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny. Ezetymib W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii. 16 Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.