Paxifar

Kiedy nie stosować leku Paxifar - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klozapinę lub na którykolwiek z pozostałych składników leku Paxifar (wymienionych w punkcie 6); - jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta; - jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi (np. leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie, jeśli była ona spowodowana stosowaniem leków, z wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi związanej z wcześniej stosowaną chemioterapią; - jeśli pacjent poprzednio zaprzestał stosowania leku Paxifar z powodu ciężkich działań niepożądanych (np. agranulocytoza czy zaburzenia serca); - jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi o przedłużonym działaniu (depot) w postaci wstrzykiwań; - jeśli u pacjenta występuje lub występowało zaburzenie czynności szpiku kostnego; - jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady padaczkowe innego rodzaju); - jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki (np. leki opioidowe); - jeśli u pacjenta występują ograniczenie świadomości i ciężka senność; - jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu; - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego; - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca; - jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby, takiej jak żółtaczka (żółte zabarwienie skóry i białek oczu, nudności i utrata apetytu); - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby; - jeśli u pacjenta występuje porażenna niedrożność jelita (jelito pacjenta nie pracuje właściwie i u pacjenta występuje ciężkie zaparcie); - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego; - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę białych krwinek we krwi. Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie stosować leku Paxifar. Leku Paxifar nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpiączce. Ostrzeżenia i środki ostrożności Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa wymienione w tym punkcie są bardzo ważne. Pacjent musi zwrócić na nie szczególną uwagę w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań niepożądanych, zagrażających życiu. Zanim pacjent rozpocznie leczenie lekiem Paxifar, powinien powiedzieć lekarzowi, jeśli występują lub kiedykolwiek w przeszłości występowały u niego: - lub u kogoś z jego krewnych zakrzepy, ponieważ leki takie jak ten, były związane z powstawaniem zakrzepów; - jaskra (zwiększone ciśnienie w oku); - cukrzyca; zwiększone - czasami znacznie - stężenie glukozy we krwi, występujące u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie (patrz punkt 4); - problemy z gruczołem krokowym lub trudności z oddawaniem moczu; - choroby serca, nerek lub wątroby; - przewlekłe zaparcia lub stosowanie leków powodujących zaparcia (takich jak leki przeciwcholinergiczne); - kontrolowana padaczka; - choroby jelita grubego; - przebyte jakiekolwiek operacje brzucha; - jeśli występowały u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym, zaburzenia serca lub nieprawidłowe przewodzenie w sercu, zwane „wydłużeniem odcinka QT”; - jeśli pacjent jest w grupie ryzyka udaru, np. jeśli występują u niego: wysokie ciśnienie tętnicze krwi, problemy sercowo-naczyniowe lub problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu; - ciężka wysypka skórna, złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej po przyjęciu leku Paxifar. Ten lek może powodować ciężkie reakcje skórne. Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi, należy przerwać stosowanie klozapiny i natychmiast zwrócić się do lekarza. Należy powiedzieć lekarzowi natychmiast przed przyjęciem następnej tabletki leku Paxifar: - jeśli u pacjenta wystąpią objawy zapalenia wyrostka robaczkowego. Mogą one obejmować: silny i nasilający się ból brzucha, który zaczyna się w okolicy pępka i przesuwa na prawą dolną część brzucha, nasilający się podczas ruchu, kaszlu lub ucisku na ten obszar. Inne możliwe objawy to zaparcie, wzdęcia brzucha, złe samopoczucie, niewielka gorączka, wymioty, utrata apetytu lub biegunka. Konieczne będzie natychmiastowe badanie lekarskie. - jeśli u pacjenta wystąpią objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypy, ból gardła lub jakiekolwiek zakażenie. Lekarz może zalecić pilne sprawdzenie morfologii krwi, żeby sprawdzić czy objawy te są związane z lekiem; - jeśli u pacjenta wystąpi nagłe zwiększenie temperatury, sztywnienie mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego), co może być ciężkim działaniem niepożądanym, wymagającym natychmiastowego leczenia; - jeśli u pacjenta występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, niezwłocznie skieruje do specjalisty kardiologa; - jeśli u pacjenta występują mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby; - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaparcia, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia i (lub) krwista biegunka. Lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań. Niektóre kobiety stosujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem na leczenie lekiem Paxifar może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Medyczne badania kontrolne i testy krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paxifar, lekarz przeprowadzi wywiad i zleci badania krwi w celu potwierdzenia prawidłowej liczby białych krwinek. Jest to ważne, ponieważ organizm pacjenta potrzebuje białych krwinek do zwalczania zakażenia. Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia oraz po zakończeniu leczenia lekiem Paxifar. - Lekarz poinformuje dokładnie kiedy i gdzie należy wykonać badania. Lek Paxifar może być stosowany tylko,gdy wynik morfologii krwi pacjenta jest prawidłowy. - Paxifar może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi (agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą potwierdzić, że u pacjenta występuje ryzyko rozwoju agranulocytozy (patrz punkt 4). - Należy wykonywać badania krwi raz w tygodniu przez pierwszych 18 tygodni leczenia. Następnie przez kolejne 34 tygodnie należy wykonywać badania przynajmniej raz na miesiąc. - Po 12 miesiącach leczenia należy wykonywać badania krwi co 12 tygodni przez rok, a następnie — jeśli nie wykryto zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi — co roku. - Jeśli nastąpi zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Paxifar. Liczba białych krwinek powinna powrócić do wartości prawidłowej. - Badania krwi należy wykonywać jeszcze 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lekiem Paxifar w przypadku całkowitego przerwania leczenia z przyczyn hematologicznych (np. agranulocytoza) lub w przypadku monitorowania przez <2 lata lub neutropenii w wywiadzie, która nie doprowadziła do przerwania leczenia. Lekarz przeprowadzi także badanie lekarskie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paxifar. Lekarz może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca w przypadku, gdy jest to konieczne dla pacjenta lub pacjent ma szczególne obawy. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas trwania leczenia lekiem Paxifar będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby. Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić regularne badania stężenia glukozy we krwi. Paxifar może powodować zwiększenie masy ciała oraz powodować zmianę stężenia lipidów Paxifar może powodować zmianę w stężeniu lipidów we krwi. Paxifar może powodować zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi. Paxifar może zwiększać możliwość upadków Jeśli Paxifar wywołuje u pacjenta uczucie pustki w głowie, zawroty głowy czy omdlenie, należy ostrożnie zmieniać pozycję z siedzącej czy leżącej, ponieważ objawy te mogą zwiększać możliwość upadków. Ryzyko wystąpienia zakrzepów Jeśli pacjent musi zostać poddany operacji lub z innych przyczyn jest unieruchomiony przez dłuższy czas, należy przedyskutować z lekarzem stosowanie leku Paxifar. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach). Dzieci i młodzież poniżej 16 lat Pacjenci poniżej 16 lat nie powinni stosować leku Paxifar, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) U osób w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) mogą z większym prawdopodobieństwem wystąpić następujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem Paxifar: omdlenia lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, zawroty głowy, szybka praca serca, trudności z oddawaniem moczu oraz zaparcie. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan zwany otępieniem. Lek Paxifar a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, jak również o lekach wydawanych bez recepty oraz lekach roślinnych. Może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania leków lub zmiany leków. Nie wolno stosować leku Paxifar razem z lekami hamującymi czynność szpiku kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę białych krwinek wytwarzanych przez organizm, tj. lekami takimi jak: - karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki; - niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak ko-trimoksazol; - niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu, takie jak fenylobutazon lub metamizol; - penicylamina, lek stosowanym.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów; - środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii; - leki przeciwpsychotyczne depot w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu. Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku białych krwinek). Stosowanie leku Paxifar jednocześnie z innymi lekami może mieć wpływ na działanie leku Paxifar i (lub) innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje stosować, stosuje (nawet, jeśli kuracja dobiega końca) lub w ostatnim czasie przestał stosować następujące leki: - leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, citalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina; - inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak perazyna; - benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu lęku i zaburzeń snu; - leki opioidowe i inne leki, które mogą wpływać na czynności oddechowe; - leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy; - leki stosowane w leczeniu wysokiego lub niskiego ciśnienia tętniczego (jak adrenalina i noradrenalina); - warfaryna, lek stosowany w zapobieganiu powstawania zakrzepów; - leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w leczeniu przeziębień czy alergii, takich jak katar sienny; - leki przeciwcholinergiczne, stosowane w celu łagodzenia skurczów żołądka i choroby lokomocyjnej; - leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona; - digoksyna, lek stosowany w leczeniu chorób serca; - leki stosowane w leczeniu szybkiego lub nieregularnego bicia serca; - niektóre leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka, takie jak omeprazol czy cymetydyna; - niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna; - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) czy zakażeń wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - atropina, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, preparatów na przeziębienie oraz przeciwkaszlowych; - adrenalina, lek stosowany w sytuacjach wymagających nagłej pomocy; - hormonalne środki antykoncepcyjne (tabletki antykoncepcyjne). Powyższa lista nie jest zamknięta. Lekarz lub farmaceuta posiadają więcej informacji na temat leków, które należy ostrożnie stosować z lekiem Paxifar lub, których należy unikać w czasie stosowania leku Paxifar oraz wiedzą, czy stosowany lek należy do wymienionych grup. Należy ich o to zapytać. Paxifar z jedzeniem i piciem i alkoholem Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Paxifar. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali papierosy i jak często pije napoje zawierające kofeinę (kawa, herbata, coca-cola). Nagłe zmiany w przyzwyczajeniach związanych z paleniem czy piciem napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić efekty działania leku Paxifar. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz przedyskutuje z pacjentką korzyści i możliwe ryzyko dotyczące stosowania leku w czasie ciąży. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie leczenia lekiem Paxifar. U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne w ostatnim trymestrze ciąży (ostatnie trzy miesiące ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność i (lub) osłabienie mięśni, senność, pobudzenie, problemy z oddychaniem oraz trudności w karmieniu. Jeśli u dziecka rozwinęły się te objawy, należy skontaktować się z lekarzem. Niektóre kobiety stosujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem na leczenie lekiem Paxifar może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Paxifar. Klozapina, substancja czynna leku Paxifar, może przenikać do mleka ludzkiego i oddziaływać na dziecko. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Paxifar może powodować zmęczenie, senność i napady padaczkowe, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn, jeśli występują wyżej wymienione objawy. Lek Paxifar zawiera laktozę jednowodną Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać pomocy lekarskiej. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, zanim zastosuje się następną dawkę leku Paxifar: Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 pacjenta na 10): - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaparcia. Lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań; - jeśli u pacjenta wystąpi przyspieszone bicie serca. Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 10): - jeśli u pacjenta występują objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne zakażenia. Należy pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze stosowanym lekiem; - jeśli u pacjenta występują napady padaczkowe; - Jeśli u pacjenta wystąpi nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie). Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 100): - jeśli u pacjenta wystąpią: nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny), ponieważ może to oznaczać wystąpienie u pacjenta ciężkich działań niepożądanych, które wymagają natychmiastowego leczenia; - Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ponieważ może to zwiększać prawdopodobieństwo upadku. Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 1000): - jeśli pacjent ma objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech; - jeśli u pacjenta wystąpi ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki; - jeśli u pacjenta wystąpią omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść krążeniowa) - jeśli u pacjenta wystąpi trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem); - jeśli u pacjenta występują nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby; - jeśli u pacjenta wystąpi lub nasili się istniejąca otyłość; - jeśli u pacjenta wystąpi bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 1 000) lub bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - jeśli u pacjenta występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje natychmiast do specjalisty kardiologa. Bardzo rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 10 000): - jeśli pacjent jest mężczyzną i występuje u niego długotrwały, bolesny wzwód członka, zwany priapizmem. Jeśli wzwód utrzymuje się ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia dalszych komplikacji. - jeśli u pacjenta występuje nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia ilości płytek krwi; - jeśli u pacjenta wystąpiły objawy spowodowane niekontrolowanym stężeniem cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie), śpiączka hiperosmolarna. - Jeśli u pacjenta pojawił się ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą być objawami niedrożności jelit; - Jeśli u pacjenta pojawiła się utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do piorunującej martwicy wątroby; - jeśli u pacjenta pojawiły się mdłości, wymioty, zmęczenie, utrata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - jeśli u pacjenta występuje ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub ściskanie (ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i górnej części brzucha), duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotów głowy, nudności, wymioty i kołatanie serca (objawy zawału serca). W tych przypadkach należy natychmiast zgłosić się do lekarza; - jeśli u pacjenta wystąpi ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, ściskanie, pieczenie lub uczucie zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego). Lekarz sprawdzi czynność serca pacjenta; - jeśli u pacjenta wystąpi uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce piersiowej (kołatanie serca); - jeśli u pacjenta wystąpi przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Konieczna jest konsultacja z lekarzem; - jeśli u pacjenta wystąpią objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości; - jeśli u pacjenta wystąpi niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną; - jeśli u pacjenta występują objawy świadczące o zakrzepach krwi w żyłach, szczególnie w nogach (objawy obejmują obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi), które mogą przemieszczać się poprzez naczynia krwionośne do płuc, powodując ból w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu; – jeśli u pacjenta wystąpi potwierdzone lub rozpoznane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmiany szybkości reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa); - jeśli u pacjenta występuje obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego); - jeśli u pacjenta występuje znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek); - jeśli u pacjenta występuje reakcja nadwrażliwości (obrzęki, głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą powodować swędzenie i być bolesne); - jeśli u pacjenta wystąpi utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy mogą wskazywać na zastępowanie normalnej tkanki wątroby tkanką bliznowatą, co prowadzi do utraty funkcji wątroby, w tym zagrażającej życiu niewydolności wątroby, uszkodzenia wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), przeszczepu wątroby - jeśli u pacjenta wystąpi piekący ból w górnej części brzucha, zwłaszcza pomiędzy posiłkami, wcześnie rano lub po wypiciu kwaśnych napojów; stolce smoliste, czarne lub z domieszką krwi; wzdęcia, zgaga, mdłości lub wymioty, szybkie występowanie uczucia pełności podczas jedzenia (owrzodzenie jelita i (lub) żołądka) – objawy zagrażające życiu - jeśli u pacjenta wystąpi intensywny ból brzucha nasilany przez ruch; mdłości, wymioty, w tym wymioty krwią (lub płynem przypominającym fusy od kawy); twardość brzucha z tkliwością promieniującą (po zwolnieniu ucisku) obwodowo od miejsca perforacji; gorączka i (lub) dreszcze (perforacja żołądka i (lub) jelita lub pęknięcie jelita) – objawy zagrażające życiu - jeśli u pacjenta wystąpi zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka. Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub zawał/niedokrwienie/martwica jelit – objawy zagrażające życiu. Konieczna jest konsultacja z lekarzem - jeśli u pacjenta wystąpi tępy ból w klatce piersiowej ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu - jeśli u pacjenta pojawi się zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, skurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem - jeśli u pacjenta pojawi się tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub bez kaszlu i gorączki; - jeśli u pacjenta wystąpi zespół niespokojnych nóg (nieodparty przymus poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym uczuciem dyskomfortu w czasie odpoczynku, zwłaszcza wieczorem lub w nocy, z tymczasowym uczuciem ulgi w trakcie ruchu) - jeśli u pacjenta wystąpią bardzo silne i ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka polekowa z eozynofilią (zwiększenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych) i objawami układowymi (zespół DRESS). Działania niepożądane dotyczące skóry mogą wystąpić w postaci wysypki z pęcherzami lub bez pęcherzy. Może wystąpić podrażnienie skóry, obrzęk, gorączka i objawy grypopodobne. Objawy zespołu DRESS występują zwykle po około 2-6 tygodniach od rozpoczęcia przyjmowania leku - zapalenie wyrostka robaczkowego - nowotwór krwi (nowotwór hematologiczny) U pacjentów przyjmujących klozapinę zaobserwowano nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu krwi, szczególnie przy dłuższym czasie leczenia. Objawy mogą obejmować: • niewyjaśnioną gorączkę, • powiększenie węzłów chłonnych, • nawracające zakażenia w trakcie leczenia, • utratę masy ciała, • nadmierne zmęczenie, • zaczerwienienie skóry, • nocne poty, • łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia. Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem następnej dawki leku Paxifar. Inne działania niepożądane: Bardzo często (dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10): Senność, nieukładowe zawroty głowy, nadmierne wydzielanie śliny. Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 10): Duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych krwinek we krwi (eozynofilia), zwiększenie masy ciała, nieostre widzenie, ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy, drgawki, zrywania mięśniowe, ruchy mimowolne, niezdolność wykonania ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu, zmiany w zapisie EKG, nadciśnienie tętnicze, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, nieprawidłowości w wynikach testów czynności wątroby, nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się, zwiększenie temperatury ciała, zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna). Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 100): Brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza) dystymia (depresja o podłożu nerwicowym). . Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 1000): Mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość), niepokój ruchowy, pobudzenie, splątanie, majaczenie, arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, duże stężenie cukru (glukozy) we krwi, cukrzyca, zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), zapalenie wątroby, żółtaczka (choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry/ciemne zabarwienie moczu/świąd), zapalenie trzustki prowadzące do ciężkiego bólu nadbrzusza, zwiększenie we krwi aktywności enzymu zwanego fosfokinazą kreatynową, . Bardzo rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów): Zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych, niekontrolowane ruchy ust, języka i kończyn, natręctwa myślowe i czynności przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsyjne), reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek), trudności w oddychaniu, bardzo duże stężenie trójglicerydów lub cholesterolu we krwi, choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagły niewyjaśniony zgon. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Zmiany w badaniu fal mózgowych (elektroencefalogram/EEG), biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po posiłku, uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, niedrożność nosa, moczenie nocne, nagłe, niekontrolowane zwiększenie ciśnienia tętniczego (zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy), niekontrolowane skrzywienie ciała w jedną stronę (pleurototonus), zaburzenia wytrysku u mężczyzn (sperma nie wydostaje się na zewnątrz ciała lecz trafia do pęcherza moczowego - suchy orgazm lub wytrysk wsteczny), wysypka, fioletowo-czerwone plamy na skórze, gorączka lub świąd wskutek zapalenia naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego z biegunką, ból brzucha, gorączka, zmiana koloru skóry, wysypka na twarzy w kształcie motyla, ból stawów, ból mięśni, gorączka i zmęczenie (toczeń rumieniowaty), zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt 2 “Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”), zapalenie błon surowiczych. U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwpsychotycznych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. - Granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie, wywołane przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej stosowaną chemioterapią). - Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. - Leczenia produktem leczniczym Paxifar nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem wywołania agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych przeciwpsychotycznych w postaci o przedłużonym działaniu (depot). - Zaburzenia czynności szpiku kostnego. - Niekontrolowana padaczka. - Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. - Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. - Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). - Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. - Porażenna niedrożność jelit.

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions) W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o występowaniu tej reakcji, należy natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane). Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta. Agranulocytoza Paxifar może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem produktu leczniczego Paxifar, podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1 oraz: - u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita liczba neutrofili, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 × 109/l) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN), oraz - u pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz “Agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Lekarze przepisujący produkt leczniczy muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały po klozapinie hematologiczne działania niepożądane, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na produkt leczniczy na okres dłuższy niż czas między kolejnymi badaniami krwi. Natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Paxifar jest konieczne, jeśli wartość ANC będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0 × 109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Paxifar. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Paxifar przerwano z powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować produktu leczniczego Paxifar. W czasie każdej konsultacji należy przypominać pacjentowi przyjmującemu produkt leczniczy Paxifar o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią początkowe objawy jakiegokolwiek zakażenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego temu pacjentowi. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować produkt leczniczy wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Paxifar powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa. Leczenie produktem leczniczym Paxifar należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z łagodną neutropenią uwarunkowaną etnicznie (BEN). Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Patrz punkt „Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN)”. Monitorowanie całkowitej liczby neutrofili (ANC) W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Paxifar należy wykonać morfologię krwi z rozmazem aby upewnić się, że produkt leczniczy będzie podany wyłącznie pacjentowi z ANC > 1500/mm3 (1,5 × 109/l). Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Paxifar, całkowitą liczbę neutrofili należy kontrolować w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodnia następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartości ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu produkt leczniczy Paxifar o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów zakażenia, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem. Małe wartości ANC Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Paxifar, całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 1500/mm3 (1,5x109/l) i 1000/mm3 (1,0 x109/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm3 (1,0-1,5 x109/l). Po ustabilizowaniu się wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co miesiąc przez cały okres leczenia. Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Paxifar całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0x109/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego Paxifar należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Paxifar konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Tabela 1. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu Paxifar w zależności od wartości ANC w populacji ogólnej Morfologia krwi Konieczne działania ANC/mm3 (/l) ≥1500 (≥1,5x109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Paxifar 1000-1500 (1,0x109 - 1,5x 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Paxifar, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. <1000 (<1,0x109) Natychmiastowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Paxifar, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie celem wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać produktu ponownie. Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Paxifar obserwuje się zmniejszenie wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN) U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l). Jeśli wartość ANC wynosi między 500 a 999/mm3 (0,5–0,9 × 109/l), kontrole należy przeprowadzać dwa razy w tygodniu. Klozapinę należy odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 500/mm3 (0,5 × 109/l). Tabela 2. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu Paxifar w zależności od wartości ANC u pacjentów z BEN ANC/mm3 (/l) Konieczne działania ≥1000 (≥1,0 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Paxifar 500–999 (0,5 × 109–0,9 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Paxifar, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. <500 (<0,5 × 109) Natychmiastowe przerwanie terapii produktem leczniczym Paxifar, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać produktu ponownie. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych Pacjentom, u których leczenie produktem leczniczym Paxifar przerwano z powodu niedoboru neutrofili (ANC, patrz wyżej), nie należy ponownie podawać produktu Paxifar. Lekarzom przepisującym produkt leczniczy Paxifar zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie. Przerwanie leczenia z innych przyczyn U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Paxifar przez ponad dwa lata, a w wywiadzie nie występowała u nich neutropenia i przerwali leczenie z przyczyn innych niż neutropenia, wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne — należy prowadzić kontrole jak przed przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj. kontrolować raz w roku). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień przez 4 tygodnie. U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Paxifar od 18 tygodni do 2 lat lub dłużej niż 2 lata, a w wywiadzie występowała u nich łagodna neutropenia, która nie prowadziła do przerwania leczenia, lub u pacjentów, u których przerwano leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolować wartości ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie produktem leczniczym Paxifar przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe kontrole są konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić metodą stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tygodnie. W poniższej tabeli 3 podsumowano sposób kontrolowania wartości ANC po przerwaniu leczenia produktem Paxifar. Tabela 3. Kontrolowanie wartości ANC po wznowieniu leczenia klozapiną po uprzednim przerwaniu leczenia z innych (niehematologicznych) przyczyn Czas trwania leczenia przed przerwaniem Epizody neutropenii przed przerwaniem leczenia Czas trwania przerwy Zalecany sposób kontrolowania wartości ANC ≥2 lata Nie Nieistotny Harmonogram stosowany przed przerwaniem leczenia (tj. coroczna kontrola). ≥2 lata Tak Od 3 dni do <4 tygodni Co tydzień przez 6 tygodni. Następnie, jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, kontrolować parametry nie rzadziej niż co 4 tygodnie. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie Od 3 dni do <4 tygodni ≥2 lata Tak ≥4 tygodnie Co tydzień przez następne 18 tygodni leczenia, następnie co miesiąc i ponownie ustalić dawkę, stopniowo ją zwiększając. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie ≥4 tygodnie Inne środki ostrożności Eozynofilia W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego Paxifar, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3000/mm3 (3,0x109/l); leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l). Małopłytkowość W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Paxifar, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50 000/mm3 (50x109/l). Zaburzenia sercowo-naczyniowe W czasie leczenia produktem leczniczym Paxifar może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie produktem leczniczym Paxifar należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i pozycji leżącej na plecach. Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko, w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji, gdy podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Paxifar, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować leku Paxifar. Jeśli u pacjentów podczas leczenia produktem leczniczym Paxifar zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem produktem leczniczym Paxifar. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho) (patrz punkt 4.8). Zawał mięśnia sercowego Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, w tym przypadki zakończone zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Wydłużenie odstępu QT Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie produktu leczniczego Paxifar może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym Paxifar należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Napady padaczkowe Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem leczniczym Paxifar, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i, w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Działanie przeciwcholinergiczne Paxifar ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstania kamieni kałowych i porażennej niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Gorączka Podczas leczenia produktem leczniczym Paxifar u pacjentów może przejściowo wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38•C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wartości ANC. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia zakażenia lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Paxifar i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Upadki Paxifar może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Zmiany metabolizmu Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo- naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil. Hiperglikemia Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Dyslipidemia U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Zwiększenie masy ciała Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów. Efekt z odbicia, objawy po przerwaniu leczenia W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować produkt leczniczy Paxifar, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym Paxifar wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie produktem leczniczym Paxifar należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Paxifar, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania produktu leczniczego Paxifar, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Zwiększona śmiertelność u pacjentów z otępieniem, będących w podeszłym wieku Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Produkt leczniczy Paxifar nie jest zatwierdzony w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z otępieniem. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego jednocześnie z produktem leczniczym Paxifar (patrz punkt 4.3). Nie wolno stosować jednocześnie z produktem leczniczym Paxifar długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne), ponieważ w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrz punkt 4.3). Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z produktem leczniczym Paxifar, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności w tym dostosowanie dawkowania Paxifar może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, gdy leczenie produktem leczniczym Paxifar rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjentów tych może dotyczyć zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez dostosowanie dawkowania. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu antycholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na działanie adrenolityczne, Paxifar może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach alfa-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny - fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, może wymagać dostosowania dawki klozapiny indywidualnie dla każdej pacjentki. Ze względu na to, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może być konieczne dostosowanie dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. Po nagłym przerwaniu palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Inne Jednoczesne stosowanie litu lub innych środków wpływających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedynczych przypadkach majaczenia, gdy produkt leczniczy Paxifar podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie klozapiny z kwasem walproinowym, konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6. Tak, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zestawienie najważniejszych interakcji z produktem leczniczym Paxifar podano w Tabeli 4 poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji. Tabela 4 Wykaz najczęstszych interakcji z produktem leczniczym Paxifar. Produkt leczniczy Interakcje Komentarze Leki o działaniu hamującym na szpik kostny (np. karbamazepina, chloramfenikol), sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne (depot) w postaci wstrzykiwań Mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Produktu leczniczego Paxifar nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym na szpik kostny (patrz punkt 4.3). Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie interakcji jest rzadkie, jednak zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Doniesienia sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku skojarzonego stosowania tych leków, lub gdy klozapina zostaje włączony do już ustabilizowanej terapii benzodiazepiną. Leki antycholinergiczne Paxifar nasila działanie tych leków poprzez addycyjne dzialąnie przeciwcholinergiczne. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przeciwcholinergicznych działań niepożądanych, np. zaparcia, zwłaszcza, gdy leki te są stosowane w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe Paxifar może nasilać hipotensyjne działanie tych leków, ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Paxifar z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Produkt leczniczy Interakcje Komentarze Alkohol, IMAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidowe leki przeciwbólowe i benzodiazepiny Nasilenie działań ośrodkowych. Addycyjne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z tymi substancjami. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Paxifar jednocześnie z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Należy poinformować pacjentów przed możliwością addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) Paxifar może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych leków, ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem tych leków, a dawkę leków wiążących się z białkami należy w razie konieczności dostosować. Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu leczenia produktem Paxifar może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany w celu wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Lit Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwacja w celu wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP 1A2 (np. omeprazol) Jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Inhibitory CYP 1A2 np. fluwoksamina, kofeina, cyprofloksacyna, perazyna lub hormonalne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny. Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania produktów leczniczych hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt zahamowania CYP2C19 może być niewielki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny należy ograniczyć do schizofrenii opornej na leczenie i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne (tylko moce 25 mg, 50 mg i 100 mg). Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, choć ciężkich działań niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu. W leczeniu zaburzeń psychicznych w przebiegu choroby Parkinsona stosuje się tylko tabletki o mocy 25 mg, 50 mg, 100 mg. Najcięższymi działaniami niepożądanymi klozapiny jest agranulocytoza, napady padaczkowe, powikłania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/sedacja, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do 15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne. Nowotwór hematologiczny Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zależność między klozapiną a nowotworami hematologicznymi, zależna od skumulowanej dawki i czasu stosowania. W dużym badaniu kohortowym bezwzględne ryzyko rozwoju nowotworu hematologicznego wynosiło 61 przypadków na 100 000 osobolat wśród pacjentów leczonych klozapiną, w porównaniu z 41 przypadkami na 100 000 osobolat w grupie przyjmującej inne leki przeciwpsychotyczne, co odpowiada 0,7% wśród osób przyjmujących klozapinę wobec 0,5% w grupie kontrolnej, przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 12,3 roku. Wysoka skumulowana ekspozycja na klozapinę wiązała się z skorygowanym wskaźnikiem szans (aOR) wynoszącym 3,35 (95% CI: 2,22–5,05), a czas leczenia ≥ 5 lat z aOR wynoszącym 2,94 (95% CI: 2,07–4,17). Zaobserwowano również zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią w przypadku chłoniaka, z aOR wynoszącym 4,06 (95% CI: 2,60–6,33) przy tym samym progu skumulowanej dawki. Nie wiadomo, w jakim stopniu monitorowanie hematologiczne pacjentów leczonych klozapiną mogło wpłynąć na te szacunki. Krew i układ chłonny Ze stosowaniem produktu leczniczego Paxifar wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do zgonu pacjenta. Kontrolowanie liczby leukocytów (WBC) wartości ANC jest niezbędne ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie (patrz punkt 4.4). W Tabeli 5 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia klozapiną. Tabela 5: Szacowana częstość agranulocytozy1 Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni2 obserwacji Tydzień 0-18 32,0 Tydzień 19-52 2,3 Tydzień 53 i później 1,8 1 Według UK Clozapine Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001 2 Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozapine Patient Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność, sedacja oraz zawroty głowy. Paxifar może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produkt leczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawki miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności, wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych produktów leczniczych przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych produktem leczniczym Paxifar może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się podczas leczenia klozapiną. Zaburzenia serca W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia tętniczego, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano przypadki współwystępowania eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawy grypopodobne. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia układu oddechowego Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie produktem leczniczym Paxifar może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może zdarzyć się u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie produktem leczniczym Paxifar należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu. Zaburzenia ogólne U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami wpływającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: W tabeli poniżej (Tabela 6) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych. Tabela 6: Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana Posocznica* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana nowotwór hematologiczny Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza Niezbyt często Agranulocytoza Rzadko Niedokrwistość Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń* wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)* Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie masy ciała Rzadko Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość* Bardzo rzadko Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często Dyzartria Niezbyt często Dystymia Rzadko Pobudzenie, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Senność, sedacja, nieukładowe zawroty głowy Często Napady padaczkowe/drgawki/drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy Niezbyt często Złośliwy zespół neuroleptyczny Rzadko Splątanie, majaczenie Bardzo rzadko Późne dyskinezy, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne Częstość nieznana Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurothotonus (niekontrolowane wyginanie ciała w jedną stronę)*, zespół niespokojnych nóg* Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardia Często Zmiany w EKG Rzadko Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego, który może być śmiertelny*’**, ból w klatce piersiowej/dławica piersiowa*, zapalenie mięśnia sercowego*,**, kołatanie serca*, migotanie przedsionków*, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną* Zaburzenia naczyniowe Często Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze Rzadko Zakrzepica z zatorowością Częstość nieznana Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie tętnicze* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego* Bardzo rzadko Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej Częstość nieznana Zaburzenie drożności nosa*, wysięk opłucnowy* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny Często Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej Rzadko Dysfagia Bardzo rzadko Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ wklinowanie kałowe, powiększenie ślinianek przyusznych Częstość nieznana Biegunka*, uczucie dyskomfortu w podbrzuszu/ zgaga/niestrawność*, zapalenie jelita grubego, ostre rozdęcie okrężnicy*’**, zawał/niedokrwienie jelita*,**, martwica jelita*,**, owrzodzenie jelita*,** i perforacja jelita*,**, zapalenie okrężnicy*, zapalenie wyrostka robaczkowego *, **, *** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Bardzo rzadko Piorunująca martwica wątroby Częstość nieznana Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Odczyny skórne Częstość nieznana Zaburzenia pigmentacji* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza*, Osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy toczeń rumieniowaty* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Bardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerek Częstość nieznana Niewydolność nerek*, moczenie nocne* Ciąża, połóg i okres poporodowy Częstość nieznana Zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Priapizm Częstość nieznana Wytrysk wsteczny* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia Bardzo rzadko Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Częstość nieznana Zapalenie błon surowiczych* Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększona aktywność CPK Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)* * Działania niepożądane leku w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z doniesień spontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie. **Działania niepożądane prowadzące czasami do zgonu. *** W tym pęknięcie wyrostka robaczkowego Obserwowano bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z częstoskurczem komorowym typu Torsades de pointes, chociaż nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.