Klozapol

Kiedy nie stosować leku Klozapol • jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klozapinę lub na którykolwiek z pozostałych składników leku Klozapol (wymienionych w punkcie 6); • jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta; • jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi (np. leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie jeśli była ona spowodowana stosowaniem leków, z wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią; • jeśli pacjent poprzednio przerwał stosowanie leku Klozapol z powodu ciężkich działań niepożądanych (np. agranulocytoza czy zaburzenia serca); • jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot); • jeśli u pacjenta występuje lub występowało upośledzenie czynności szpiku kostnego; • jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady padaczkowe innego rodzaju); • jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki (np. narkotyki); • jeśli u pacjenta występują ograniczenie świadomości i nasilona senność; • jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu; • jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; • jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego; • jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca; • jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby, takiej jak żółtaczka (żółte zabarwienie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu); • jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli u pacjenta występuje porażenna niedrożność jelita (jelito pacjenta nie pracuje właściwie i u pacjenta występuje ciężkie zaparcie); • jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego; • jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę białych krwinek we krwi. Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć о tym lekarzowi i nie stosować leku Klozapol. Leku Klozapol nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpiączce. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Klozapol należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa wymienione w tym punkcie są bardzo ważne. Pacjent musi zwrócić na nie szczególną uwagę w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań niepożądanych, zagrażających życiu. Zanim pacjent rozpocznie stosowanie leku Klozapol, powinien powiedzieć lekarzowi, jeśli występują lub występowały u niego w przeszłości: • (lub u kogoś z jego rodziny) zakrzepy krwi, ponieważ leki, takie jak ten, były związane z powstawaniem zakrzepów krwi; • jaskra (zwiększone ciśnienie w oku); • cukrzyca (zwiększone, czasami znacznie, stężenie cukru (glukozy) we krwi, występujące u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie) (patrz punkt 4); • problemy z gruczołem krokowym lub trudności z oddawaniem moczu; • choroby serca, nerek lub wątroby; • przewlekłe zaparcie lub stosowanie leków powodujących zaparcie (takich jak leki przeciwcholinergiczne); • nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy –galaktozy; • kontrolowana padaczka; • choroby jelita grubego; • przebyte jakiekolwiek operacje brzucha; • lub w wywiadzie rodzinnym, zaburzenia serca lub nieprawidłowe przewodzenie w sercu, zwane „wydłużeniem odcinka QT"; • ryzyko udaru, np. jeśli występuje u niego wysokie ciśnienie tętnicze krwi, problemy sercowo- naczyniowe lub problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu; • ciężka wysypka skórna, złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej po przyjęciu leku Klozapol. Ten lek może powodować ciężkie reakcje skórne. Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi, należy przerwać stosowanie klozapiny i natychmiast zwrócić się do lekarza. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem następnej tabletki leku Klozapol: • Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przeziębienia, grypy, gorączka, ból gardła lub jakakolwiek infekcja. Lekarz może zalecić badanie krwi, jeśli te objawy są związane z lekiem. • Jeśli u pacjenta wystąpi nagłe zwiększenie temperatury, sztywnienie mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (zespół złośliwego zespołu neuroleptycznego), co może być ciężkim działaniem niepożądanym, wymagającym natychmiastowego leczenia. • Jeśli u pacjenta występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, niezwłocznie skieruje do specjalisty kardiologa. • Jeśli u pacjenta występują nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby. • Jeśli u pacjenta występuje zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia i (lub) krwista biegunka. Konieczna jest konsultacja z lekarzem. • Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zapalenia wyrostka robaczkowego. Mogą one obejmować: silny i nasilający się ból brzucha, który zaczyna się w okolicy pępka i przesuwa na prawą dolną część brzucha, nasilający się podczas ruchu, kaszlu lub ucisku na ten obszar. Inne możliwe objawy to zaparcie, wzdęcia brzucha, złe samopoczucie, niewielka gorączka, wymioty, utrata apetytu lub biegunka. Konieczne będzie natychmiastowe badanie lekarskie. Medyczne badania kontrolne i testy krwi Przed rozpoczęciem stosowania leku Klozapol, lekarz przeprowadzi wywiad i zleci badania krwi w celu potwierdzenia prawidłowej liczby białych krwinek. Jest to ważne, ponieważ organizm pacjenta potrzebuje białych krwinek do zwalczania infekcji. Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia oraz po zakończeniu stosowania leku Klozapol. • Lekarz poinformuje dokładnie kiedy i gdzie należy wykonać badania. Klozapol może być stosowany tylko, jeśli pacjent ma prawidłową liczbę białych krwinek. • Klozapol może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi (agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą wykazać, że u pacjenta występuje ryzyko rozwoju agranulocytozy (patrz punkt 4). • Należy wykonywać badania krwi raz w tygodniu przez pierwszych 18 tygodni leczenia. Następnie przez kolejne 34 tygodnie należy wykonywać badania przynajmniej raz na miesiąc. • Po 12 miesiącach leczenia należy wykonywać badania krwi co 12 tygodni przez rok, a następnie – jeśli nie wykryto zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi – co roku. • Jeśli nastąpi zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Klozapol. Liczba białych krwinek powinna powrócić do wartości prawidłowej. • Należy wykonywać badania krwi jeszcze 4 tygodnie po zakończeniu stosowania leku Klozapol w przypadku całkowitego przerwania leczenia z przyczyn hematologicznych (np. agranulocytoza) lub w przypadku monitorowania przez <2 lata lub neutropenii w wywiadzie, która nie doprowadziła do przerwania leczenia. Lekarz przeprowadzi także badanie lekarskie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Klozapol. Lekarz może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca, gdy jest to konieczne dla pacjenta lub pacjent ma szczególne obawy. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas stosowania leku Klozapol będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby. Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić regularne badania stężenia glukozy we krwi. Klozapol może powodować zmianę w stężeniu lipidów we krwi. Klozapol może powodować zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi. Jeśli u pacjenta występuje obecnie uczucie pustki w głowie, zawroty głowy czy omdlenie, należy ostrożnie zmieniać pozycję z siedzącej czy leżącej, z uwagi na zwiększoną możliwość upadków. Jeśli pacjent musi zostać poddany operacji lub z innych przyczyn jest unieruchomiony przez dłuższy czas, należy przedyskutować z lekarzem stosowanie leku Klozapol. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach). Dzieci i młodzież poniżej 16 lat Pacjenci poniżej 16 lat nie powinni stosować leku Klozapol, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starsi) U osób w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starszych) mogą z większym prawdopodobieństwem wystąpić następujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem Klozapol: omdlenia lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, zawroty głowy, szybka praca serca, trudności z oddawaniem moczu oraz zaparcie. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan zwany otępieniem. Lek Klozapol a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, (również tych, które wydawane są bez recepty oraz lekach ziołowych). Może być konieczne przyjmowanie innych dawek lub innych leków. Nie należy stosować leku Klozapol razem z lekami hamującymi prawidłową czynność szpiku kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę białych krwinek wytwarzanych przez organizm, takimi jak: • karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki; • niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak kotrimoksazol; • niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu, takie jak fenylobutazon lub metamizol; • penicylamina, lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów; • środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii; • leki przeciwpsychotyczne w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot). Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku białych krwinek). Stosowanie leku Klozapol jednocześnie z innymi lekami może mieć wpływ na działanie leku Klozapol i (lub) innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje stosować, stosuje (nawet, jeśli kuracja dobiega końca) lub w ostatnim czasie przestał stosować następujące leki: • leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, cytalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina; • inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak perazyna; • benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu lęku i zaburzeń snu; • narkotyki i inne leki, które mogą wpływać na czynności oddechowe; • leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy; • leki stosowane w leczeniu wysokiego i niskiego ciśnienia, jak adrenalina i noradrenalina; • warfaryna, lek stosowany w zapobieganiu powstawania zakrzepów; • leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w leczeniu przeziębień czy alergii, takich jak katar sienny; • leki przeciwcholinergiczne, stosowane w celu łagodzenia skurczów żołądka i choroby lokomocyjnej; • leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona; • digoksyna, lek stosowany w leczeniu chorób serca; • leki stosowane w leczeniu szybkiego lub nieregularnego bicia serca; • niektóre leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka, takie jak omeprazol czy cymetydyna; • niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna; • niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) czy zakażeń wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); • atropina, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, leków na przeziębienie oraz leków przeciwkaszlowych; • adrenalina, lek stosowana w sytuacjach wymagających nagłej pomocy; • hormonalne środki antykoncepcyjne. Powyższa lista nie jest kompletna. Lekarz lub farmaceuta posiadają więcej informacji na temat leków, które należy ostrożnie stosować z lekiem Klozapol, lub których należy unikać w czasie stosowania leku Klozapol, oraz wiedzą, czy stosowany lek należy do wymienionych grup. Należy ich o to zapytać. Klozapol z jedzeniem i alkoholem Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Klozapol. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali i jak często pije napoje zawierające kofeinę (kawa, herbata, coca-cola). Nagłe zmiany w przyzwyczajeniach związanych z paleniem czy piciem napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić efekty działania leku Klozapol. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz przedyskutuje z pacjentką korzyści i możliwe ryzyko dotyczące stosowania leku w czasie ciąży. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie stosowania leku Klozapol. U noworodków, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (np. Klozapol) w ostatnim trymestrze (ostatnie 3 miesiące ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność mięśni i (lub) osłabienie, senność, pobudzenie, trudności z oddychaniem oraz trudności związane z karmieniem. Jeśli u dziecka rozwinęły się te objawy, należy skontaktować się z lekarzem. Niektóre kobiety stosujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany ze stosowania innego leku na stosowanie leku Klozapol może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Klozapol. Klozapina, substancja czynna leku Klozapol, może przenikać do mleka i wywierać wpływ na dziecko. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Klozapol może powodować zmęczenie, senność i napady padaczkowe, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn, jeśli występują takie objawy. Klozapol zawiera laktozę i sód Jedna tabletka zawiera 18 mg laktozy. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać pomocy lekarskiej. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, przed przyjęciem kolejnej dawki leku Klozapol, jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych objawów: Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów): - ciężkie zaparcie. Lekarz podejmie leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań. - przyspieszone bicie serca. Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów): - objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne infekcje. Należy pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze stosowanym lekiem. - napady padaczki. - nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie). Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów): - nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, co może prowadzić do utraty przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny); mogą być to ciężkie działania niepożądane wymagające natychmiastowego leczenia. - zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ryzyko upadku. Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów): - objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech. - ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki. - omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść krążeniowa). - trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem). - nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby. - wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości. - bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania. Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów) lub bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów): - szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje pacjenta natychmiast do specjalisty kardiologa. Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów): - długotrwały, bolesny wzwód członka (tzw. priapizm) u mężczyzn. Jeśli wzwód utrzymuje się ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia powikłań. - nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia liczby płytek krwi. - objawy niekontrolowanego stężenia cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie). - ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą być objawami niedrożności jelit. - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do piorunującej martwicy wątroby. - mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek. Częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych): - ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i górnej części brzucha, duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotów głowy, nudności, wymioty i kołatanie serca (objawy ataku serca). W tych przypadkach należy natychmiast zgłosić się do lekarza. - ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego). Lekarz sprawdzi czynność serca pacjenta. - uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce piersiowej (kołatanie serca). - przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Konieczna jest konsultacja z lekarzem. - objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości. - obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi - objawy świadczące o zakrzepach w żyłach, szczególnie w nogach. Zakrzepy mogą przemieszczać się naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując bóle w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu. - potwierdzone lub podejrzewane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmianami szybkości reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa). - obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego). - znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek). - obrzęk głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą powodować swędzenie i być bolesne (reakcja nadwrażliwości). - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, silne osłabienie i złe samopoczucie. Objawy mogą wskazywać na niewydolność wątroby, (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), nawet zagrażającą życiu. - zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka. Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub zawał/niedokrwienie jelit. Konieczna jest konsultacja z lekarzem. - tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu i gorączki z powodu zapalenia kilku błon surowiczych, takich jak: opłucna, osierdzie i otrzewna, w tym samym czasie (polyserositis). - zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem. - zapalenie wyrostka robaczkowego - nowotwór krwi (nowotwór hematologiczny) U pacjentów przyjmujących klozapinę zaobserwowano nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu krwi, szczególnie przy dłuższym czasie leczenia. Objawy mogą obejmować: • niewyjaśnioną gorączkę, • powiększenie węzłów chłonnych, • nawracające zakażenia w trakcie leczenia, • utratę masy ciała, • nadmierne zmęczenie, • zaczerwienienie skóry, • nocne poty, • łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia. Inne działania niepożądane: Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów): - senność, zawroty głowy, - nadmierne wydzielanie śliny. Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów): - duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych krwinek we krwi (eozynofilia), - zwiększenie masy ciała, - nieostre widzenie, - ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy, - drgawki, zrywania mięśniowe (mioklonie), ruchy mimowolne, niezdolność wykonania ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu, - zmiany w zapisie EKG, - nadciśnienie, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, - nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, - nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, - nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, - zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się, - zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna). Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów): - brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza), - zaburzenia mowy (np. jąkanie). Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów): - mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość), - niepokój, pobudzenie, splątanie, majaczenie, - arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, - duże stężenie cukru (glukozy) we krwi, cukrzyca, - zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), - zapalenie wątroby, choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry, ciemne zabarwienie moczu, świąd (żółtaczka), - zwiększenie stężenia enzymu zwanego fosfokinazą kreatyniny we krwi. Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów): - zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych, - niekontrolowane ruchy ust, języka i kończyn, natręctwa myślowe i czynności przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsyjne), - reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek), - trudności w oddychaniu, - bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu we krwi, - choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagła niewyjaśniona śmierć. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zmiany w zapisie fal mózgowych (elektroencefalogram-EEG), - biegunka, dyskomfort w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po spożyciu posiłku, - uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, - zatkany nos, - moczenie nocne, - nagły, niekontrolowany wzrost ciśnienia krwi (zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy), - niekontrolowane pochylanie tułowia w jedną stronę (pleurothotonus), - zaburzenia wytrysku u mężczyzn, podczas którego nasienie przedostaje się do pęcherza zamiast na zewnątrz prącia (suchy orgazm lub wytrysk wsteczny), - wysypka, fioletowo-czerwone plamki (zmiany krwotoczne na skórze), gorączka lub swędzenie z powodu zapalenia naczyń krwionośnych, - zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę, ból brzucha, - gorączka, zmiany koloru skóry, wysypka w kształcie motyla na twarzy, ból stawów, ból mięśni, zmęczenie z gorączką (toczeń rumieniowaty), - zespół niespokojnych nóg (nieodparta potrzeba poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym nieprzyjemnym odczuciem w okresie odpoczynku, szczególnie wieczorem lub w nocy, chwilowo łagodzone przez ruch), - ostry ból w klatce piersiowej lub ból brzucha z dusznością, z lub bez kaszlu lub gorączka z powodu zapalenia kilku błon surowiczych, takich jak: opłucna, osierdzie i otrzewna, w tym samym czasie (polyserositis), U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi opisywano niewielkie zwiększenie ryzyka zgonu w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. • Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). • Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. • Leczenia produktem leczniczym Klozapol nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot. • Zaburzenia czynności szpiku kostnego. • Niekontrolowana padaczka. • Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. • Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. • Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). • Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. • Porażenna niedrożność jelit.

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions) W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o występowaniu tej reakcji, należy natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane). Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta. Agranulocytoza Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane ze leczeniem klozapiną jej stosowanie należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1 „Wskazania do stosowania”, oraz: • u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita liczba neutrofilii, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 × 109/l) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN), oraz • u pacjentów, u których regularnych pomiarów całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz „Agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a produkt leczniczy można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na produkt leczniczy na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Klozapol jest konieczne, jeśli wartość ANC będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Klozapol. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Klozapol przerwano z powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować produktu leczniczego. Podczas każdej wizyty lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu produkt leczniczy Klozapol o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początków infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować Klozapol wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem terapii powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa. Leczenie produktem leczniczym Klozapol należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie (BEN). Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Patrz punkt „Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN)”. Monitorowanie całkowitej liczby neutrofili (ANC) W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Klozapol należywykonać morfologię krwi z rozmazem, aby upewnić się, że produkt leczniczy zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z ANC ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l)]. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Klozapol, całkowitą liczbę neutrofili należy monitorować w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodni, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz: „Małe wartości ANC”, poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu Klozapol o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem. Małe wartości ANC Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klozapol całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 1500/mm3(1,5x109/l) a 1000/mm3 (1,0x109/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm3(l,0-1,5 x109/l). Po ustabilizowaniu się wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co miesiąc przez cały okres leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klozapol całkowita liczba neutrofili (ANC) zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0 x109/l), podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem, a pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych, wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego Klozapol należy jednak przerwać natychmiast po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Klozapol konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Tabela 1. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu Klozapol w zależności od wartości ANC w populacji ogólnej. Morfologia krwi Konieczne działania ANC/mm3 (/l) ≥ 1500 (≥ 1,5x109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol. 1000 - 1500 (1,0x109 - 1,5x109 ) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji wyników lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. < 1000 (<1,0 x109) Natychmiastowe przerwanie terapii produktem leczniczym Klozapol, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie w kierunku objawów zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny. Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Klozapol obserwuje się zmniejszenie wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN) U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l). Jeśli wartość ANC wynosi między 500 a 999/mm3 (0,5–0,9 × 109/l), kontrole należy przeprowadzać dwa razy w tygodniu. Klozapinę należy odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 500/mm3 (0,5 × 109/l). Tabela 2. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu Klozapol w zależności od wartości ANC u pacjentów z BEN ANC/mm3 (/l) Konieczne działania ≥1000 (≥1,0 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol 500–999 (0,5 × 109–0,9 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. <500 (<0,5 × 109) Natychmiastowe przerwanie terapii produktem leczniczym Klozapol, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać produktu ponownie. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru neutrofili (ANC, patrz wyżej), nie należy ponownie podawać klozapiny. Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol powinni przechowywać wszystkie wyniki badań krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie. Przerwanie leczenia z innych przyczyn U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Klozapol przez ponad dwa lata, a w wywiadzie nie występowała u nich neutropenia i przerwali leczenie z przyczyn innych niż neutropenia, wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne – należy prowadzić kontrole jak przed przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj. kontrolować raz w roku). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień przez 4 tygodnie. U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Klozapol od 18 tygodni do 2 lat lub dłużej niż 2 lata, a w wywiadzie występowała u nich łagodna neutropenia, która nie prowadziła do przerwania leczenia, lub u pacjentów, u których przerwano leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień monitorować wartości ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie produktem leczniczym Klozapol przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tygodnie. W poniższej tabeli 3 podsumowano sposób kontrolowania wartości ANC po przerwaniu leczenia produktem Klozapol. Tabela 3. Kontrolowanie wartości ANC po wznowieniu leczenia klozapiną po uprzednim przerwaniu leczenia z innych (niehematologicznych) przyczyn Czas trwania leczenia przed przerwaniem Epizody neutropenii przed przerwaniem leczenia Czas trwania przerwy Zalecany sposób kontrolowania wartości ANC ≥2 lata Nie Nieistotny Harmonogram stosowany przed przerwaniem leczenia (tj. coroczna kontrola). ≥2 lata Tak Od 3 dni do <4 tygodni Co tydzień przez 6 tygodni. Następnie, jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, kontrolować parametry nie rzadziej niż co 4 tygodnie. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie Od 3 dni do <4 tygodni ≥2 lata Tak ≥4 tygodnie Co tydzień przez następne 18 tygodni leczenia, następnie co miesiąc i ponownie ustalić dawkę, stopniowo ją zwiększając. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie ≥4 tygodnie Inne środki ostrożności Eozynofilia W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego Klozapol, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3 000/mm3 (3,0x109/l); leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1 000/mm3 (1,0x109/l). Małopłytkowość W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Klozapol, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50 000/mm3 (50x109/l). Zaburzenia sercowo-naczyniowe W czasie leczenia produktem leczniczym Klozapol może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym podawaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w czasie wprowadzania produktu leczniczego, w związku ze zbyt szybkim zwiększaniem dawki. Bardzo rzadko zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego. Z tego względu, leczenie produktem leczniczym Klozapol należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, ale nie tylko. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia, i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać terapię produktem leczniczym Klozapol, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana klozapiną, nie powinni ponownie przyjmować leku Klozapol. Podczas leczenia klozapiną u pacjentów z rozpoznaną kardiomiopatią może rozwinąć się niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho) (patrz punkt 4.8). Zawał mięśnia sercowego Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca. Zawał serca może być przyczyną zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Wydłużenie odstępu QT Tak, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym. Таk jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania klozapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc. Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie produktu leczniczego Klozapol może być związane z występowaniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, z tego względu należy unikać unieruchomienia pacjentów. Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (VTE ang. Venous thromboembolism) związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ pacjenci stosujący produkty lecznicze przeciwpsychotyczne wykazują często nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka w kierunku VTE przed i w czasie leczenia klozapiną oraz podjąć środki zapobiegawcze. Napady padaczkowe Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem leczniczym Klozapol, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek produktu leczniczego. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i, w razie potrzeby, podać produkty lecznicze przeciwpadaczkowe. Działanie przeciwcholinergiczne Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten produkt leczniczy różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Gorączka Podczas leczenia produktem leczniczym Klozapol u pacjentów może przejściowo wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wartości ANC. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W razie wystąpienia wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Klozapol i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Upadki Klozapol może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Zmiany metabolizmu Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak Klozapol, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy produkt leczniczy z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil. Hiperglikemia Podczas leczenia klozapiną rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego produktu leczniczego. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Dyslipidemia U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem leczniczym Klozapol obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Zwiększenie masy ciała Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Klozapol obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów. Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie produktu leczniczego. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie produktu leczniczego (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Klozapol, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym Klozapol wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie produktem leczniczym Klozapol należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Klozapol, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i starsi) U osób w podeszłym wieku zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, donoszono również o przypadkach częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i więcej), zwłaszcza osoby z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i więcej) mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Zwiększona śmiertelność u osób w podeszłym wieku z otępieniem Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Klozapol nie jest zatwierdzony w leczeniu otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Substancje o znanym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego nie mogą być stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol (patrz punkt 4.3). Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (o działaniu mielosupresyjnym), ponieważ w razie potrzeby, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu (patrz punkt 4.3). Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie należy spożywać alkoholu, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe , leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, gdy leczenie produktem leczniczym Klozapol rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie wiadomo, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na właściwości anty-alfa-adrenergiczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach alfa-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny – fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji. Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 and CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. Po nagłym przerwaniu palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji cytalopramu i klozapiny, które mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tych interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co obniża skuteczność produktu leczniczego. Substancje pobudzające czynność enzymów cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną, to na przykład karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności klozapiny. Inne Jednoczesne stosowanie litu i innych substancji oddziałujących na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym u pacjentów bez padaczki, oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie klozapiny z kwasem walproinowym, wymagane jest prowadzenie dokładnej obserwacji. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy Ic, o których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych należy ostrożnie stosować klozapinę z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zestawienie najważniejszych interakcji produktów leczniczych z klozapiną podano w Tabeli 2 poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji. Tabela 4. Wykaz najczęstszych interakcji z klozapiną Leki Interakcje Komentarze Leki o działaniu hamującym na szpik kostny (np. karbama-zepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon, metamizol), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne depot w postaci iniekcji Mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Klozapiny nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym na szpik kostny (patrz punkt 4.3). Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do Występowanie interakcji jest rzadkie, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Doniesienia zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania. sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku stosowania tych produktów leczniczych w skojarzeniu lub gdy klozapina zostaje włączona do już ustabilizowanego schematu leczenia benzodiazepiną. Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie tych leków poprzez addycyjny efekt przeciwcholinergiczny. Należy obserwować pacjentów w kierunku przeciwcholinergicznych działań niepożądanych (np. zaparcia), zwłaszcza, gdy produkty lecznicze te są stosowane w celu opanowania nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać hipotensyjne działanie tych leków ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy przestrzec pacjentów przed możliwością wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Alkohol, IMAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidowe leki przeciwbólowe i benzodiazepiny Nasilenie działań ośrodkowych. Addycyjne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z tymi substancjami. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z innymi lekami aktywnymi wobec OUN. Należy ostrzec pacjentów przed możliwością wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych leków ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza Pacjentów należy monitorować w kierunku ewentualnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem tych leków, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu leczenia produktem leczniczym Klozapol może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany w kierunku zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Lit Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwacja w kierunku objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP 1A2 (np. omeprazol) Jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Inhibitory CYP 1A2 np. fluwoksamina, kofeina, cyprofloksacyna, perazyna lub doustne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny. Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z jej właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko, stosowanie klozapiny należy ograniczyć do opornej na leczenie schizofrenii i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona , gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, ale ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napady padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do 15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały: leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne. Nowotwór hematologiczny Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zależność między klozapiną a nowotworami hematologicznymi, zależna od skumulowanej dawki i czasu stosowania. W dużym badaniu kohortowym bezwzględne ryzyko rozwoju nowotworu hematologicznego wynosiło 61 przypadków na 100 000 osobolat wśród pacjentów leczonych klozapiną, w porównaniu z 41 przypadkami na 100 000 osobolat w grupie przyjmującej inne leki przeciwpsychotyczne, co odpowiada 0,7% wśród osób przyjmujących klozapinę wobec 0,5% w grupie kontrolnej, przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 12,3 roku. Wysoka skumulowana ekspozycja na klozapinę wiązała się z skorygowanym wskaźnikiem szans (aOR) wynoszącym 3,35 (95% CI: 2,22–5,05), a czas leczenia ≥ 5 lat z aOR wynoszącym 2,94 (95% CI: 2,07–4,17). Zaobserwowano również zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią w przypadku chłoniaka, z aOR wynoszącym 4,06 (95% CI: 2,60–6,33) przy tym samym progu skumulowanej dawki. Nie wiadomo, w jakim stopniu monitorowanie hematologiczne pacjentów leczonych klozapiną mogło wpłynąć na te szacunki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Ze stosowaniem produktu leczniczego Klozapol wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza jest zasadniczo przemijająca po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie wartości ANC (patrz punkt 4.4). W Tabeli 5 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia klozapiną. Tabela 5: Szacowania częstość występowania agranulocytozy1 Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni2 obserwacji Tydzień 0-18. 32,0 Tydzień 19.-52. 2,3 Tydzień 53. i później 1,8 1Według UK Clozapine Patient Monitoring Service- rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001 2 Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozapine Patient Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów leczonych klozapiną bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną powodowało normalizację stężenia glukozy u większości pacjentów, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy insulinoniezależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność/sedacja oraz zawroty głowy. Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produkt leczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawki miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką, W takich przypadkach dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się podczas leczenia klozapiną Zaburzenia serca W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Występowanie i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas terapii produktem leczniczym Klozapol zgłaszano występowanie zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki produktu leczniczego. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca i płuc. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych produktach leczniczych przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia te obserwowano u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych dwóch miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego donoszono o współwystępowaniu eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia serca. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w stanie spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą występować, należą objawy grypopodobne. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nie otrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zaburzenia naczyniowe Rzadko zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 oraz 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną może być związane z dysfagią. Możliwa jest aspiracja połkniętego pokarmu do dróg oddechowych u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach - zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: W tabeli poniżej (Tabela 6) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych. Tabela 6. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ l/10), często (≥ 1/100 do <l/10), niezbyt często (≥ l/1 000 do < l/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < l/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana Posocznica* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana Nowotwór hematologiczny Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów, neutropenia, eozynofiIia, leukocytoza Niezbyt często Agranulocytoza Rzadko Niedokrwistość Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń* Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie masy ciała Rzadko Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość* Bardzo rzadko Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często Dyzartria Niezbyt często Jąkanie Rzadko Pobudzenie, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Senność/uspokojenie, zawroty głowy Często Napady padaczkowe/drgawki/ drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy Niezbyt często Złośliwy zespół neuroleptyczny, jąkanie Splątanie, majaczenie Rzadko Splątanie, majaczenie Bardzo rzadko Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne Częstość nieznana Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurothotonus*, zespół niespokojnych nóg* Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie Zaburzenia serca Bardzo często Częstoskurcz Często Zmiany w EKG Rzadko Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego*, **, zapalenie mięśnia sercowego *, **, ból w klatce piersiowej, dławica piersiowa*, kołatanie serca*, migotanie przedsionków*, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną* Zaburzenia naczyniowe Często Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Rzadko Zakrzepica z zatorami Częstość nieznana Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego* Bardzo rzadko Depresja oddechowa, zatrzymanie czynności oddechowej Częstość nieznana Wysięk opłucnowy*,upośledzenie drożności nosa* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny Często Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej Rzadko Dysfagia Bardzo rzadko Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ powstawanie kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych Częstość nieznana Ostre rozdęcie okrężnicy*, **, zawał/niedokrwienie jelita *, **, biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/ niestrawność*, zapalenie okrężnicy*, zapalenie wyrostka robaczkowego*, **, *** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Bardzo rzadko Piorunująca martwica wątroby Częstość nieznana Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność, Zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby*. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Odczyny skórne Częstość nieznana Zaburzenia pigmentacji* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza*,osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy toczeń rumieniowaty* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Bardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerek Częstość nieznana Niewydolność nerek, moczenie nocne* Ciąża, połóg i okres poporodowy Częstość nieznana Zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Priapizm Częstość nieznana Wytrysk wsteczny* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia Bardzo rzadko Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Częstość nieznana Zapalenie błon surowiczych*(polyserositis) Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększona aktywność enzymu kinazy fosfokreatynowej CPK Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)* *Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzące z doniesień spontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie. ** Te działania niepożądane czasami prowadziły do zgonu. *** W tym pęknięcie wyrostka robaczkowego Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym, chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.