Clozapine Hasco

Kiedy nie stosować leku Clozapine Hasco - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klozapinę lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta, - jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi (np. leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie, jeśli była ona spowodowana stosowaniem leków, z wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią, 2/12 - jeśli pacjent poprzednio przerwał stosowanie leku Clozapine Hasco z powodu ciężkich działań niepożądanych (np. agranulocytoza czy zaburzenia serca), - jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot), - jeśli u pacjenta występuje lub występowało zaburzenie czynności szpiku kostnego, - jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady padaczkowe innego rodzaju), - jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki (np. narkotyki), - jeśli u pacjenta występują ograniczenie świadomości i nasilona senność, - jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu, - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek, - jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego, - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca, - jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby, takiej jak żółtaczka (żółte zabarwienie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu), - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby, - jeśli u pacjenta występuje porażenna niedrożność jelita (jelito pacjenta nie pracuje właściwie i u pacjenta występuje ciężkie zaparcie), - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego, - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę białych krwinek we krwi. Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie stosować leku Clozapine Hasco. Leku Clozapine Hasco nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpiączce. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Clozapine Hasco należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa wymienione w tym punkcie są bardzo ważne. Pacjent musi zwrócić na nie szczególną uwagę w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań niepożądanych, zagrażających życiu. Zanim pacjent rozpocznie leczenie lekiem Clozapine Hasco, powinien powiedzieć lekarzowi, jeśli występują lub występowały u pacjenta w przeszłości: - lub u kogoś z jego rodziny zakrzepy, ponieważ leki takie jak ten, były związane z powstawaniem zakrzepów, - jaskra (zwiększone ciśnienie w oku), - cukrzyca (zwiększone, czasami znacznie, stężenie glukozy we krwi, występujące u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie), - problemy z gruczołem krokowym lub trudności z oddawaniem moczu, - choroby serca, nerek lub wątroby, - przewlekłe zaparcie lub stosowanie leków powodujących zaparcie (takich jak leki przeciwcholinergiczne), - nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, - kontrolowana padaczka, - choroby jelita grubego, - przebyte jakiekolwiek operacje brzucha, - lub w wywiadzie rodzinnym, zaburzenia serca lub nieprawidłowe przewodzenie w sercu, zwane „wydłużeniem odcinka QT”, - ryzyko udaru, np. jeśli występuje u niego wysokie ciśnienie tętnicze krwi, problemy sercowo- naczyniowe lub problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu, 3/12 - ciężka wysypka skórna, złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej po przyjęciu leku Clozapine Hasco. Ten lek może powodować ciężkie reakcje skórne. Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi, należy przerwać stosowanie klozapiny i natychmiast zwrócić się do lekarza. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem kolejnej dawki leku Clozapine Hasco, jeśli u pacjenta: - wystąpią objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypy, ból gardła lub jakiekolwiek zakażenie. Lekarz może zalecić pilne sprawdzenie morfologii krwi, jeśli te objawy są związane z tym lekiem, - wystąpi nagłe zwiększenie temperatury, sztywnienie mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego), co może być ciężkim działaniem niepożądanym, wymagającym natychmiastowego leczenia, - występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, niezwłocznie skieruje do specjalisty kardiologa, - występują mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby, - występuje zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia i (lub) krwista biegunka. Konieczna jest konsultacja z lekarzem, - wystąpią objawy zapalenia wyrostka robaczkowego. Mogą one obejmować: silny i nasilający się ból brzucha, który zaczyna się w okolicy pępka i przesuwa na prawą dolną część brzucha, nasilający się podczas ruchu, kaszlu lub ucisku na ten obszar. Inne możliwe objawy to zaparcie, wzdęcia brzucha, złe samopoczucie, niewielka gorączka, wymioty, utrata apetytu lub biegunka. Konieczne będzie natychmiastowe badanie lekarskie. Medyczne badania kontrolne i testy krwi Przed rozpoczęciem stosowania leku Clozapine Hasco, lekarz przeprowadzi wywiad i zleci badania krwi w celu potwierdzenia prawidłowej liczby białych krwinek. Jest to ważne, ponieważ organizm pacjenta potrzebuje białych krwinek do zwalczania zakażeń. Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia oraz po zakończeniu stosowania leku Clozapine Hasco. - Lekarz poinformuje dokładnie, kiedy i gdzie należy wykonać badania. Lek Clozapine Hasco może być stosowany tylko wtedy, gdy wynik morfologii krwi pacjenta jest prawidłowy. - Lek Clozapine Hasco może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi (agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą wykazać, że u pacjenta występuje ryzyko rozwoju agranulocytozy (patrz punkt 4). - Należy wykonywać badania krwi raz w tygodniu przez pierwszych 18 tygodni leczenia. Następnie przez kolejne 34 tygodnie należy wykonywać badania przynajmniej raz na miesiąc. - Po 12 miesiącach leczenia należy wykonywać badania krwi co 12 tygodni przez rok, a następnie – jeśli nie wykryto zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi – co roku. - Jeśli nastąpi zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Clozapine Hasco. Liczba białych krwinek powinna powrócić do wartości prawidłowej. - Należy wykonywać badania krwi jeszcze 4 tygodnie po zakończeniu stosowania leku Clozapine Hasco, w przypadku całkowitego przerwania leczenia z przyczyn hematologicznych (np. agranulocytoza) lub w przypadku monitorowania przez <2 lata lub neutropenii w wywiadzie, która nie doprowadziła do przerwania leczenia. Lekarz przeprowadzi także badanie lekarskie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Clozapine Hasco. Lekarz może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca w przypadku, gdy jest to konieczne dla pacjenta lub pacjent ma szczególne obawy. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas trwania leczenia lekiem Clozapine Hasco będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby. 4/12 Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić regularne badania stężenia glukozy we krwi. Clozapine Hasco może powodować zmianę w stężeniu lipidów we krwi. Clozapine Hasco może powodować zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi. Jeśli u pacjenta występują obecnie lub Clozapine Hasco wywołuje u pacjenta uczucie pustki w głowie, zawroty głowy czy omdlenie, należy ostrożnie zmieniać pozycję z siedzącej czy leżącej, ponieważ objawy te mogą zwiększać możliwość upadków. Jeśli pacjent musi zostać poddany operacji lub z innych przyczyn jest unieruchomiony przez dłuższy czas, należy przedyskutować z lekarzem stosowanie leku Clozapine Hasco. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach). Dzieci i młodzież poniżej 16 lat Nie należy stosować leku Clozapine Hasco u pacjentów w wieku poniżej 16 lat, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tego leku w tej grupie wiekowej. Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) U osób w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) mogą z większym prawdopodobieństwem wystąpić następujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem Clozapine Hasco: omdlenia lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, zawroty głowy, szybka praca serca, trudności z oddawaniem moczu oraz zaparcie. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan zwany otępieniem. Lek Clozapine Hasco a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania leków lub zmiany leków. Nie należy stosować leku Clozapine Hasco razem z lekami hamującymi prawidłową czynność szpiku kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę białych krwinek wytwarzanych przez organizm, takimi jak: - karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki; - niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak ko-trimoksazol; - niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu, takie jak fenylobutazon lub metamizol; - penicylamina, lek stosowanym.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów; - środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii; - leki przeciwpsychotyczne w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot). Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku białych krwinek). Stosowanie leku Clozapine Hasco jednocześnie z innymi lekami może mieć wpływ na działanie leku Clozapine Hasco i (lub) innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje stosować, stosuje (nawet, jeśli kuracja dobiega końca) lub w ostatnim czasie przestał stosować: - leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, cytalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina - inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak perazyna - benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu lęku i zaburzeń snu - narkotyki i inne leki, które mogą wpływać na czynności oddechowe - leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy - leki stosowane w leczeniu wysokiego i niskiego ciśnienia (jak adrenalina i noradrenalina) - warfarynę, lek stosowany w zapobieganiu powstawania zakrzepów 5/12 - leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w leczeniu przeziębień czy alergii, takich jak katar sienny - leki przeciwcholinergiczne, stosowane w celu łagodzenia skurczów żołądka i choroby lokomocyjnej - leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona - digoksynę, lek stosowany w leczeniu chorób serca - leki stosowane w leczeniu przyspieszonej lub nieregularnej pracy serca - niektóre leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka, takie jak omeprazol czy cymetydyna - niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) czy zakażeń wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV) - atropinę, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, preparatów na przeziębienie oraz przeciwkaszlowych - adrenalinę, lek stosowany w sytuacjach wymagających nagłej pomocy - hormonalne leki antykoncepcyjne (tabletki służące do kontroli urodzeń) Powyższa lista nie jest zamknięta. Lekarz lub farmaceuta posiadają więcej informacji na temat leków, które należy ostrożnie stosować z lekiem Clozapine Hasco lub, których należy unikać w czasie stosowania leku Clozapine Hasco oraz wiedzą, czy stosowany lek należy do wymienionych grup. Należy ich o to zapytać. Clozapine Hasco z jedzeniem i piciem Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Clozapine Hasco. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali i jak często pije napoje zawierające kofeinę (kawa, herbata, cola). Nagłe zmiany w przyzwyczajeniach związanych z paleniem czy piciem napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić efekty działania leku Clozapine Hasco. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz przedyskutuje z pacjentką korzyści i możliwe ryzyko dotyczące stosowania leku w czasie ciąży. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie leczenia lekiem Clozapine Hasco. U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne w ostatnim trymestrze ciąży (ostatnie trzy miesiące ich ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność i (lub) osłabienie mięśni, senność, pobudzenie, problemy z oddychaniem oraz zaburzenia odżywiania. Jeśli u dziecka rozwinęły się te objawy, należy skontaktować się z lekarzem. Niektóre kobiety przyjmujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem na leczenie lekiem Clozapine Hasco może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Clozapine Hasco. Klozapina, substancja czynna leku Clozapine Hasco, może przenikać do mleka matki i oddziaływać na dziecko. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Clozapine Hasco może powodować zmęczenie, senność i napady padaczkowe, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn, jeśli występują wyżej wymienione objawy. Lek Clozapine Hasco zawiera laktozę jednowodną Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. 6/12

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem kolejnej dawki leku Clozapine Hasco, jeśli u pacjenta wystąpi/wystąpią którekolwiek z poniższych objawów: Bardzo często (dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10): - ciężkie zaparcie. Lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań, - przyspieszone bicie serca. Często (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10): - objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne zakażenia. Należy pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze stosowanym lekiem, - napady padaczki, - nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie). Niezbyt często (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 100): - nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny), ponieważ może to oznaczać wystąpienie u pacjenta ciężkich działań niepożądanych, które wymagają natychmiastowego leczenia, 8/12 - zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ponieważ może to zwiększać prawdopodobieństwo upadku. Rzadko (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000): - objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech, - ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki, - omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść krążeniowa), - trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem), - mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby, - wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości, - bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania. Rzadko (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000) lub bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje natychmiast do specjalisty kardiologa. Bardzo rzadko (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - długotrwały, bolesny wzwód członka, zwany priapizmem. Jeśli wzwód utrzymuje się ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań, - nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia ilości płytek krwi, - objawy spowodowane niekontrolowanym stężeniem cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie), - ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą być objawami niedrożności jelit, - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do piorunującej martwicy wątroby, - mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny ból (ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i górnej części brzucha), duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotu głowy, nudności, wymioty i kołatanie serca (objawy ataku serca) – objawy zagrażające życiu. W tych przypadkach należy natychmiast zgłosić się do lekarza, - ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego) – objawy zagrażające życiu. Lekarz sprawdzi czynność serca pacjenta, - uczucie nieregularnego bicia serca: „dudnienia”, „łomotania” lub „trzepotania” w klatce piersiowej (kołatanie serca), - przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Konieczna jest konsultacja z lekarzem, - objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości, - objawy świadczące o zakrzepach krwi w żyłach, szczególnie w nogach (objawy obejmują obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi), które mogą przemieszczać się poprzez naczynia krwionośne do płuc, powodując bóle w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu, 9/12 - potwierdzone lub rozpoznane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmiany szybkości reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa), - obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego), - znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek), - reakcja nadwrażliwości (obrzęk głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą powodować swędzenie i być bolesne), - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy mogą wskazywać na niewydolność wątroby, która powoduje zastępowanie normalnej tkanki wątroby tkanką bliznowatą, co prowadzi do utraty funkcji wątroby, w tym zagrażającej życiu niewydolności wątroby, uszkodzenia wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), przeszczepu wątroby, - piekący ból w górnej części brzucha, zwłaszcza pomiędzy posiłkami, wcześnie rano lub po wypiciu kwaśnych napojów; stolce smoliste, czarne lub z domieszką krwi; wzdęcia, zgaga, mdłości lub wymioty, szybkie występowanie uczucia pełności podczas jedzenia (owrzodzenie jelita i (lub) żołądka) – objawy zagrażające życiu, - intensywny ból brzucha nasilany przez ruch; mdłości, wymioty, w tym wymioty krwią (lub płynem przypominającym fusy od kawy); twardość brzucha z tkliwością promieniującą (po zwolnieniu ucisku) obwodowo od miejsca perforacji; gorączka i (lub) dreszcze (perforacja żołądka i (lub) jelita lub pęknięcie jelita) – objawy zagrażające życiu, - zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka. Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub zawał/niedokrwienie/martwica jelit – objawy zagrażające życiu. Konieczna jest konsultacja z lekarzem, - zapalenie wyrostka robaczkowego, - tępy ból w klatce piersiowej ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu, - zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem, - tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub bez kaszlu i gorączki, - zespół niespokojnych nóg (nieodparty przymus poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym uczuciem dyskomfortu w czasie odpoczynku, zwłaszcza wieczorem lub w nocy, z tymczasowym uczuciem ulgi w trakcie ruchu), - bardzo silne i ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka polekowa z eozynofilią (zwiększenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych) i objawami układowymi (zespół DRESS). Działania niepożądane dotyczące skóry mogą wystąpić w postaci wysypki z pęcherzami lub bez pęcherzy. Może wystąpić podrażnienie skóry, obrzęk, gorączka i objawy grypopodobne. Objawy zespołu DRESS występują zwykle po około 2-6 tygodniach od rozpoczęcia przyjmowania leku, - nowotwór krwi (nowotwór hematologiczny) U pacjentów przyjmujących klozapinę zaobserwowano nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu krwi, szczególnie przy dłuższym czasie leczenia. Objawy mogą obejmować: • niewyjaśnioną gorączkę, • powiększenie węzłów chłonnych, • nawracające zakażenia w trakcie leczenia, • utratę masy ciała, • nadmierne zmęczenie, • zaczerwienienie skóry, • nocne poty, • łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia. 10/12 Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem następnej dawki leku Clozapine Hasco. Inne działania niepożądane: Bardzo często (dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10): Senność, zawroty głowy, nadmierne wydzielanie śliny. Często (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10): Duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych krwinek we krwi (eozynofilia), zwiększenie masy ciała, nieostre widzenie, ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy, drgawki, zrywania mięśniowe, ruchy mimowolne, niezdolność wykonania ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu, zmiany w zapisie EKG, nadciśnienie, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, nieprawidłowości w wynikach testów czynności wątroby, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się, zwiększenie temperatury ciała, zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna). Niezbyt często (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 100): Brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza), zaburzenia mowy (np. jąkanie). Rzadko (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000): Mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość), niepokój ruchowy, pobudzenie, splątanie, majaczenie, arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, cukrzyca, zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo- zatorowa), zapalenie wątroby, żółtaczka (choroba wątroby powodująca: zażółcenie skóry, ciemne zabarwienie moczu, świąd), zapalenie trzustki prowadzące do ciężkiego bólu brzucha, zwiększenie stężenia enzymu zwanego fosfokinazą kreatyniny we krwi. Bardzo rzadko (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10 000): Zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych, niekontrolowane ruchy ust/języka i kończyn, natręctwa myślowe i powtarzające się czynności przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsywne), reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek), trudności w oddychaniu, bardzo duże stężenie trójglicerydów lub cholesterolu we krwi, choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagła niewyjaśniona śmierć. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Zmiany w badaniu fal mózgowych (elektroencefalogram/EEG), biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po spożyciu posiłku, uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, zatkany nos, moczenie nocne, nagły, niekontrolowany wzrost ciśnienia krwi (zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy), niekontrolowane wyginanie ciała w jedną stronę (pleurothotonus), zaburzenia wytrysku u mężczyzn, podczas którego nasienie przedostaje się do pęcherza zamiast na zewnątrz prącia (suchy orgazm lub wytrysk wsteczny), wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka lub swędzenie z powodu zapalenia naczyń krwionośnych, zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę, ból brzucha, gorączka, zmiana koloru skóry, wysypka na twarzy w kształcie motyla, ból stawów, ból mięśni, gorączka i zmęczenie (toczeń rumieniowaty). U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących leków przeciwpsychotycznych. 11/12 Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. • Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). • Agranulocytoza wywołana stosowaniem produktu leczniczego Clozapine Hasco w wywiadzie. • Leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot. • Zaburzenie czynności szpiku kostnego. • Niekontrolowana padaczka. • Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. • Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. • Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). • Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. • Porażenna niedrożność jelit.

Agranulocytoza Clozapine Hasco może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane z leczeniem produktem leczniczym Clozapine Hasco, jego stosowanie należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazane jest leczenie, jak to zostało opisane w punkcie 4.1 „Wskazania do stosowania”, oraz: • u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita liczba neutrofili, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 × 109/l) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN), oraz • u pacjentów, u których regularnych pomiarów całkowitej liczby neutrofili (ANC) można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tygodniach, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu 6/26 ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz „Agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Lekarze przepisujący Clozapine Hasco muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały po klozapinie hematologiczne działania niepożądane, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na produkt leczniczy na okres dłuższy niż czas między kolejnymi badaniami krwi. Natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Clozapine Hasco jest konieczne, jeśli wartość ANC będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco przerwano z powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować produktu leczniczego Clozapine Hasco. W czasie każdej konsultacji należy przypominać pacjentowi przyjmującemu produkt leczniczy Clozapine Hasco o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią początkowe objawy jakiegokolwiek zakażenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący produkt leczniczy Clozapine Hasco powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować produkt leczniczy Clozapine Hasco wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa. Leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z łagodną neutropenią uwarunkowaną etnicznie (BEN). Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Patrz punkt „Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN)”. Monitorowanie całkowitej liczby neutrofili (ANC) W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, aby upewnić się, że produkt leczniczy będzie podany wyłącznie pacjentowi z ANC ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l)]. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Clozapine Hasco, całkowitą liczbę neutrofili należy monitorować co tydzień przez pierwsze 18 tygodni, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 7/26 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartości ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia jakichkolwiek objawów zakażenia, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem. Małe wartości ANC Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Clozapine Hasco, całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 1500/mm3 (1,5x109/l) a 1000/mm3 (1,0x109/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm3 (1,0- 1,5x109/l). Po ustabilizowaniu się wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co miesiąc przez cały okres leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Clozapine Hasco całkowita liczba neutrofili (ANC) zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem i uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy grypopodobne lub inne objawy zakażenia. Zaleca się potwierdzenie parametrów hematologicznych, wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego Clozapine Hasco należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Clozapine Hasco konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Tabela 1. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu leczniczego Clozapine Hasco w zależności od wartości ANC w populacji ogólnej Morfologia krwi Konieczne działania ANC/mm3 (/l) ≥ 1500 (≥ 1,5x109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco 1000–1500 (1,0x109–1,5x109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji wyników lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. < 1000 (< 1,0x109) Natychmiastowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów 8/26 zakażenia. Nie podawać produktu leczniczego Clozapine Hasco ponownie. Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Clozapine Hasco obserwuje się zmniejszenie wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN) U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l). Jeśli wartość ANC wynosi między 500 a 999/mm3 (0,5–0,9 × 109/l), kontrole należy przeprowadzać dwa razy w tygodniu. Klozapinę należy odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 500/mm3 (0,5 × 109/l). Tabela 2. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu leczniczego Clozapine Hasco w zależności od wartości ANC u pacjentów z BEN ANC/mm3 (/l) Konieczne działania ≥1000 (≥1,0 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco 500–999 (0,5 × 109–0,9 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. <500 (<0,5 × 109) Natychmiastowe przerwanie terapii produktem leczniczym Clozapine Hasco, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać produktu ponownie. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru neutrofili (ANC, patrz wyżej), nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Clozapine Hasco. Lekarze przepisujący produkt leczniczy Clozapine Hasco powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie. Przerwanie leczenia z innych przyczyn U pacjentów, którzy przyjmowali Clozapine Hasco przez ponad dwa lata, a w wywiadzie nie występowała u nich neutropenia i przerwali leczenie z przyczyn innych niż neutropenia, wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne – należy prowadzić kontrole jak przed przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj. kontrolować raz w roku). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień przez 4 tygodnie. U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy <nazwa własna> od 18 tygodni do 2 lat lub dłużej niż 2 lata, a w wywiadzie występowała u nich łagodna neutropenia, która nie prowadziła do przerwania leczenia, lub u pacjentów, u których przerwano leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolować wartości ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli 9/26 nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe kontrole są konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić metodą stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tygodnie. W poniższej tabeli 3 podsumowano sposób kontrolowania wartości ANC po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco. Tabela 3. Kontrolowanie wartości ANC po wznowieniu leczenia klozapiną po uprzednim przerwaniu leczenia z innych (niehematologicznych) przyczyn Czas trwania leczenia przed przerwaniem Epizody neutropenii przed przerwaniem leczenia Czas trwania przerwy Zalecany sposób kontrolowania wartości ANC ≥2 lata Nie Nieistotny Harmonogram stosowany przed przerwaniem leczenia (tj. coroczna kontrola). ≥2 lata Tak Od 3 dni do <4 tygodni Co tydzień przez 6 tygodni. Następnie, jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, kontrolować parametry nie rzadziej niż co 4 tygodnie. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie Od 3 dni do <4 tygodni ≥2 lata Tak ≥4 tygodnie Co tydzień przez następne 18 tygodni leczenia, następnie co miesiąc i ponownie ustalić dawkę, stopniowo ją zwiększając. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie ≥4 tygodnie Inne środki ostrożności Eozynofilia W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego Clozapine Hasco, jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm3 (3,0x109/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l). Małopłytkowość W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm3 (50x109/l). Zaburzenia sercowo-naczyniowe W czasie leczenia produktem Clozapine Hasco może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te 10/26 mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego. Z tego względu, leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie produktu leczniczego Clozapine Hasco wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, ale nie ogranicza się tylko do tego okresu. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem produktu leczniczego Clozapine Hasco; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować produktu leczniczego Clozapine Hasco. Jeśli u pacjentów podczas leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem produktem leczniczym Clozapine Hasco. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować produktu Clozapine Hasco. Zawał mięśnia sercowego Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Wydłużenie odstępu QT Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. Działania niepożądane w obrębie naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. 11/26 Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie produktu leczniczego Clozapine Hasco może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia produktem leczniczy Clozapine Hasco należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Napady padaczkowe Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Działanie przeciwcholinergiczne Clozapine Hasco ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku rozrostu gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne produktu leczniczego Clozapine Hasco miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Gorączka Podczas leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco u pacjentów może przez pewien czas występować podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, najczęściej w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta jest zasadniczo łagodna. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wartości ANC. Pacjentów z gorączką należy dokładnie przebadać, aby wykluczyć możliwość wystąpienia zakażenia lub agranulocytozy. W razie wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS). Jeśli rozpoznanie NMS się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Clozapine Hasco i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Upadki Clozapine Hasco może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions) W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o występowaniu tej reakcji, należy natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane). 12/26 Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta. Zmiany metabolizmu Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak produkt leczniczy Clozapine Hasco, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil. Hiperglikemia Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Dyslipidemia U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem leczniczym Clozapine Hasco obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Zwiększenie masy ciała Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Clozapine Hasco obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów. Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie produktu leczniczego. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Clozapine Hasco, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem 13/26 leczniczym Clozapine Hasco wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci w wieku 60 i więcej lat U pacjentów w wieku 60 i więcej lat zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 i więcej lat, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w wieku 60 i wiecej lat mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania produktu leczniczego Clozapine Hasco, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Produkt leczniczy Clozapine Hasco nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Produkt leczniczy Clozapine Hasco zawiera laktozę jednowodną Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego jednocześnie z produktem leczniczym Clozapine Hasco (patrz punkt 4.3). Nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne) jednocześnie z produktem leczniczym Clozapine Hasco, ponieważ w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrz punkt 4.3). Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie ze stosowaniem produktu leczniczego Clozapine Hasco, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności, w tym modyfikacja dawkowania Clozapine Hasco może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, gdy leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. 14/26 Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne, Clozapine Hasco może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach pobudzających receptory alfa-adrenergiczne oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne leki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 and CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Inne Jednoczesne stosowanie litu i innych środków aktywnych wobec OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy produkt leczniczy Clozapine Hasco podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie klozapiny z kwasem walproinowym, konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji. Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy 1c, o których 15/26 wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji. Tak, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych należy ostrożnie przepisywać klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zestawienie najważniejszych interakcji z klozapiną podano w Tabeli 4 poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji. Tabela 4. Wykaz najczęstszych interakcji z klozapiną Lek Interakcje Komentarze Leki o działaniu hamującym na szpik kostny (np. karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon, metamizol), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne depot w postaci wstrzykiwań) Mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Produktu leczniczego Clozapine Hasco nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym na szpik kostny (patrz punkt 4.3). Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie interakcji jest rzadkie, jednak zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych środków. Doniesienia sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku stosowania tych leków w skojarzeniu lub gdy Clozapine Hasco zostaje włączony do już ustabilizowanej terapii benzodiazepiną. Leki przeciwcholinergiczne Clozapine Hasco nasila działanie tych środków poprzez addycyjny efekt przeciwcholinergiczny. Należy obserwować pacjentów celem wykrycia przeciwcholinergicznych działań niepożądanych, np. zaparcia, zwłaszcza, gdy leki te są stosowane w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe Clozapine Hasco może nasilać hipotensyjne działanie tych leków ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Clozapine Hasco z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy poinformować pacjentów o możliwości 16/26 wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Alkohol, IMAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidowe leki przeciwbólowe i benzodiazepiny Nasilenie działań ośrodkowych. Addycyjne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy Clozapine Hasco stosowany jest jednocześnie z tymi substancjami. Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Clozapine Hasco z innymi środkami działającymi na OUN. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) Clozapine Hasco może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych substancji ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować celem wykrycia działań niepożądanych związanych z tymi lekami, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu leczenia produktem Clozapine Hasco może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany celem wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Lit Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwacja celem wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP1A2 (np. omeprazol) Jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Inhibitory CYP1A2 np. fluwoksamina, kofeina, cyprofloksacyna, perazyna lub doustne leki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4 ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny jest ograniczone do schizofrenii opornej na leczenie i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka innych, rzadko występujących, choć ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać wyłącznie dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny są agranulocytoza, napad padaczkowy, działania niepożądane sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do 15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne. Krew i układ chłonny Ze stosowaniem produktu leczniczego Clozapine Hasco wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może 18/26 spowodować posocznicę i doprowadzić do zgonu pacjenta. Kontrolowanie wartości ANC jest niezbędne ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie (patrz punkt 4.4). W Tabeli 5 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia produktem leczniczym Clozapine Hasco. Tabela 5. Szacowana częstość występowania agranulocytozy1 Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni2 obserwacji Tydzień 0-18 32,0 Tydzień 19-52 2,3 Tydzień 53 i później 1,8 1Według UK Clozaril Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001 2Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali Clozapine Hasco przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozaril Patient Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia. Nowotwór hematologiczny Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zależność między klozapiną a nowotworami hematologicznymi, zależna od skumulowanej dawki i czasu stosowania. W dużym badaniu kohortowym bezwzględne ryzyko rozwoju nowotworu hematologicznego wynosiło 61 przypadków na 100 000 osobolat wśród pacjentów leczonych klozapiną, w porównaniu z 41 przypadkami na 100 000 osobolat w grupie przyjmującej inne leki przeciwpsychotyczne, co odpowiada 0,7% wśród osób przyjmujących klozapinę wobec 0,5% w grupie kontrolnej, przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 12,3 roku. Wysoka skumulowana ekspozycja na klozapinę wiązała się z skorygowanym wskaźnikiem szans (aOR) wynoszącym 3,35 (95% CI: 2,22–5,05), a czas leczenia ≥ 5 lat z aOR wynoszącym 2,94 (95% CI: 2,07–4,17). Zaobserwowano również zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią w przypadku chłoniaka, z aOR wynoszącym 4,06 (95% CI: 2,60–6,33) przy tym samym progu skumulowanej dawki. Nie wiadomo, w jakim stopniu monitorowanie hematologiczne pacjentów leczonych klozapiną mogło wpłynąć na te szacunki. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną powodowało normalizację stężenia glukozy u większości pacjentów, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należą senność/sedacja oraz zawroty głowy. Clozapine Hasco może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produkt leczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać napady miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim 19/26 zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych produktem leczniczym Clozapine Hasco może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych poprawiał się. Zaburzenia serca W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano przypadki współwystępowania eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawy grypopodobne. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zaburzenia naczyniowe Rzadko zgłaszano przypadki występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie 20/26 klozapiną może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie produktem leczniczym Clozapine Hasco należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadko przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko zgłaszano występowanie priapizmu. Zaburzenia ogólne U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia klozapiną (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: W tabeli poniżej (Tabela 6) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych. Tabela 6. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana Posocznica* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza Agranulocytoza Niedokrwistość Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń*, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)* Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania 21/26 Często Rzadko Bardzo rzadko Zwiększenie masy ciała Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość* Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Rzadko Dyzartria Jąkanie Pobudzenie, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowy Napady padaczkowe/ drgawki/ napady miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy Złośliwy zespół neuroleptyczny Dezorientacja, majaczenie Późne dyskinezy, objawy obsesyjno- kompulsyjne Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurothotonus*, zespół niespokojnych nóg* Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie Zaburzenia serca Bardzo często Często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstoskurcz Zmiany w EKG Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca Zawał mięśnia sercowego*,**, zapalenie mięśnia sercowego*,**, ból w klatce piersiowej/dusznica bolesna*, kołatanie serca*, migotanie przedsionków*, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną* Zaburzenia naczyniowe Często Rzadko Częstość nieznana Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Zakrzepica z zatorowością Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego* Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej Wysięk opłucnowy*, zmniejszenie drożności nosa* Zaburzenia żołądka i jelit 22/26 Bardzo często Często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej Dysfagia Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ powstawanie kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych Ostre rozdęcie okrężnicy*,**, zawał/niedokrwienie jelita*,**, martwica jelita*,**, owrzodzenie jelita*,** i perforacja jelita*,**, biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/niestrawność*, zapalenie okrężnicy* Zapalenie wyrostka robaczkowego *, **, *** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Piorunująca martwica wątroby Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność*, zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepem wątroby*. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Częstość nieznana Odczyny skórne Zaburzenia pigmentacji* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza*, osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy toczeń rumieniowaty* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bardzo rzadko Częstość nieznana Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Niewydolność nerek, moczenie nocne* Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Częstość nieznana Noworodkowy zespół odstawienia leku (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Częstość nieznana Priapizm Wytrysk wsteczny* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Bardzo rzadko Częstość nieznana Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Zapalenie błon surowiczych* Badania diagnostyczne 23/26 Rzadko Podwyższona aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana Nowotwór hematologiczny *Działania niepożądane leku zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z raportów spontanicznych oraz przypadków opisanych w piśmiennictwie. **Działania niepożądane prowadzące czasami do zgonu. *** W tym pęknięcie wyrostka robaczkowego. Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym, chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.