Clopizam

Kiedy nie stosować leku Clopizam: - jeśli pacjent ma uczulenie na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcje 6) ; - jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta; - jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi (np. leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie, jeśli była ona spowodowana stosowaniem leków, z wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi na skutek wcześniejszej chemioterapii; - jeśli pacjent poprzednio przerwał stosowanie leku Clopizam z powodu ciężkich działań niepożądanych (np. agranulocytoza lub zaburzenia serca); - jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot), podawanymi we wstrzyknięciach; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała choroba szpiku kostnego; - jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady padaczkowe innego rodzaju); - jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki (lub narkotyki); - jeśli u pacjenta występują zaburzenia świadomości i nasilona senność; - jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu; - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego; - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca; - jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby (takie jak żółtaczka - żółte zabarwienie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu); - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby; - jeśli u pacjenta występuje niedrożność porażenna jelit (czynność jelit jest zaburzona, co powoduje ciężkie zaparcia); - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego; - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę krwinek białych we krwi. Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, nie należy stosować leku Clopizam, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Leku Clopizam nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpiączce. Ostrzeżenia i środki ostrożności Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa, opisane w tym punkcie, są bardzo ważne. Pacjent musi ich przestrzegać, w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań niepożądanych, zagrażających życiu. Przed rozpoczęciem stosowania leku Clopizam należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje lub występował w przeszłości którykolwiek z poniższych stanów: - zakrzepy lub zakrzepy w wywiadzie rodzinnym, ponieważ leki takie jak ten mogą powodować powstawanie zakrzepów krwi; - jaskra (zwiększone ciśnienie w oku); - cukrzyca (zwiększone, czasami znacznie, stężenie glukozy we krwi może wystąpić u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie) (patrz punkt 4.4); - zaburzenia gruczołu krokowego lub trudności w oddawaniu moczu; - jakiekolwiek choroby serca, nerek lub wątroby; - przewlekłe zaparcia lub stosowanie leków powodujących zaparcia (takich jak leki przeciwcholinergiczne); - nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy; - kontrolowana padaczka; - choroby jelita grubego; - operacje brzucha; - zaburzenia przewodzenia w sercu, nazywane wydłużeniem odstępu QT u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; - ryzyko udaru, np. na skutek wysokiego ciśnienia tętniczego, zaburzeń sercowo- naczyniowych lub zaburzeń krążenia w mózgu; - jeśli kiedykolwiek u pacjenta wystąpiła ciężka wysypka skórna, złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej po przyjęciu leku Clopizam. Ten lek może powodować ciężkie reakcje skórne. Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi, należy przerwać stosowanie klozapiny i natychmiast zwrócić się do lekarza. Przed przyjęciem kolejnej tabletki leku Clopizam należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta: - wystąpią objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła lub inne objawy zakażenia. Lekarz może zalecić pilne badania krwi, aby sprawdzić, czy te objawy są spowodowane stosowaniem leku Clopizam. - wystąpi nagłe zwiększenie temperatury ciała i (lub) sztywność mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego), co może być ciężkim działaniem niepożądanym, wymagającym natychmiastowego leczenia. - wystąpi szybka i nieregularna czynność serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub trudne do wyjaśnienia zmęczenie - lekarz oceni czynność serca i jeśli będzie to konieczne, niezwłocznie skieruje do specjalisty kardiologa. - wystąpią nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu - lekarz oceni czynność wątroby. - wystąpią ciężkie zaparcia - lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań. - wystąpią zaparcia, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia i (lub) krwista biegunka. Konieczna jest konsultacja z lekarzem. - wystąpią objawy zapalenia wyrostka robaczkowego. Mogą one obejmować: silny i nasilający się ból brzucha, który zaczyna się w okolicy pępka i przesuwa na prawą dolną część brzucha, nasilający się podczas ruchu, kaszlu lub ucisku na ten obszar. Inne możliwe objawy to zaparcie, wzdęcia brzucha, złe samopoczucie, niewielka gorączka, wymioty, utrata apetytu lub biegunka. Konieczne będzie natychmiastowe badanie lekarskie. Badania kontrolne i badania krwi Przed rozpoczęciem stosowania tego leku, lekarz przeprowadzi wywiad z pacjentem i zleci badania krwi, aby potwierdzić, że liczba krwinek białych jest prawidłowa. Jest to ważne, ponieważ krwinki białe są niezbędne do zwalczania zakażeń. Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia oraz po zakończeniu leczenia lekiem Clopizam. - Lekarz poinformuje kiedy i gdzie należy wykonać badania. Clopizam może być stosowany tylko, jeśli pacjent ma prawidłową liczbę krwinek. - Ten lek może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby krwinek białych we krwi (agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą potwierdzić, że u pacjenta występuje ryzyko rozwoju agranulocytozy (patrz punkt 4). - Przez pierwszych 18 tygodni leczenia należy wykonywać badania krwi raz w tygodniu. Następnie przez kolejne 34 tygodnie należy wykonywać badania przynajmniej raz w miesiącu. - Po 12 miesiącach leczenia należy wykonywać badania krwi co 12 tygodni przez rok, a następnie jeśli nie wykryto zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi - co roku. - Jeśli wystąpi zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi, należy natychmiast przerwać leczenie klozapiną. Liczba krwinek białych powinna powrócić do wartości prawidłowej. - Badania krwi należy wykonywać przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia klozapiną w przypadku całkowitego przerwania leczenia z przyczyn hematologicznych (np. agranulocytoza) lub w przypadku monitorowania przez <2 lata lub neutropenii w wywiadzie, która nie doprowadziła do przerwania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz przeprowadzi także badanie fizykalne pacjenta. Może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca, jeśli jest to konieczne lub pacjent ma szczególne obawy. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas trwania leczenia będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby. Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić regularne badania stężenia glukozy we krwi. Ten lek może powodować zmiany stężenia lipidów we krwi oraz zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi. Jeśli u pacjenta występują obecnie lub jeśli ten lek wywołuje uczucie „pustki” w głowie, zawroty głowy lub omdlenie, należy ostrożnie wstawać z pozycji siedzącej czy leżącej, ponieważ objawy te mogą zwiększać możliwość upadków. Jeśli konieczny jest zabieg operacyjny lub pacjent pozostanie unieruchomiony przez dłuższy czas z innych przyczyn, należy skonsultować z lekarzem stosowanie tego leku. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach). Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat Nie należy stosować leku Clopizam u pacjentów w wieku poniżej 16 lat, ponieważ istnieją niewystarczające dane dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej. Osoby w podeszłym wieku (60 lat i więcej) U osób w podeszłym wieku (60 lat i więcej) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia następujących działań niepożądanych podczas leczenia klozapiną: omdlenia lub uczucie „pustki” w głowie po zmianie pozycji ciała, zawroty głowy, szybka czynność serca, trudności w oddawaniu moczu oraz zaparcia. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan nazywany otępieniem. Clopizam a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty i lekach roślinnych. Może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania leków lub zmiany leków. Nie należy stosować leku Clopizam razem z lekami hamującymi prawidłową czynność szpiku kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę krwinek białych wytwarzanych przez organizm, takimi jak: - karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki; - niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak ko-trimoksazol; - niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pirazolonu, takie jak fenylobutazon; - penicylamina, lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów; - środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii; - leki przeciwpsychotyczne o przełużonym działaniu (depot) podawane we wstrzyknięciach. Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku krwinek białych). Jednoczesne stosowanie leku Clopizam i innych leków może mieć wpływ na działanie leku Clopizam i (lub) na działanie tych leków. Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: - leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, cytalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina; - inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak perazyna; - benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu zaburzeń lękowych i zaburzeń snu; - opioidy i inne leki, które mogą wpływać na oddychanie; - leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy; - leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego; - leki stosowane w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego, takie jak adrenalina i noradrenalina; - warfaryna, lek stosowany, aby zapobiec powstawaniu zakrzepów; - leki przeciwhistaminowe, stosowane w leczeniu przeziębienia lub alergii, takich jak katar sienny; - leki przeciwcholinergiczne, stosowane w celu łagodzenia skurczów żołądka i choroby lokomocyjnej; - leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona; - digoksyna, lek stosowany w leczeniu chorób serca; - leki stosowane w leczeniu szybkiej lub nieregularnej czynności serca; - niektóre leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej żołądka, takie jak omeprazol lub cymetydyna; - niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna; - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) lub zakażeń wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - atropina, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, preparatów na przeziębienie oraz przeciwkaszlowych; - adrenalina, lek stosowany w stanach zagrożenia życia; - antykoncepcja hormonalna. Powyższa lista nie jest kompletna. Lekarz lub farmaceuta posiadają więcej informacji na temat leków, które należy ostrożnie stosować z lekiem Clopizam lub których należy unikać w czasie stosowania leku Clopizam. Lekarz lub farmaceuta poinformują pacjenta, czy leki przez niego stosowane należą do wymienionych grup – należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Clopizam z jedzeniem, piciem i alkoholem Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Clopizam. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali tytoń i poinformować lekarza jak często pacjent pije napoje zawierające kofeinę (kawa, herbata, coca-cola). Nagłe zmiany w przyzwyczajeniach związanych z paleniem tytoniu lub piciem napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić działanie tego leku. Ciąża i karmienie piersią Jeżeli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza ze może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz poinformuje pacjentkę o korzyściach i możliwym ryzyku w przypadku stosowania tego leku w czasie ciąży. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia lekiem Clopizam. U noworodków, których matki przyjmowały klozapinę w ostatnim trymestrze ciąży (ostatnie trzy miesiące ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność i (lub) osłabienie mięśni, senność, pobudzenie, zaburzenia oddychania oraz trudności w karmieniu. Jeśli u dziecka wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy skontaktować się z lekarzem. U niektórych kobiet przyjmujących leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych występują nieregularne miesiączki lub brak miesiączki. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem na leczenie lekiem Clopizam może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie należy karmić piersią w czasie leczenia tym lekiem. Klozapina, substancja czynna leku Clopizam, może przenikać do mleka matki i oddziaływać na dziecko. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ten lek może powodować zmęczenie, senność i napady drgawkowe, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią takie objawy. Clopizam zawiera laktozę Lek Clopizam zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Clopizam.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej. Przed przyjęciem kolejnej tabletki leku Clopizam, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów: Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów): - ciężkie zaparcia - lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań. - przyspieszone bicie serca. Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): - objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła lub inne objawy zakażenia. Lekarz może zalecić pilne badania krwi, aby sprawdzić, czy te objawy są spowodowane stosowaniem leku Clopizam. - napady drgawkowe. - nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie). Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, które mogą prowadzić do utraty przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny), ponieważ może to oznaczać wystąpienie u pacjenta ciężkich działań niepożądanych, które wymagają natychmiastowego leczenia. - zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ponieważ może to zwiększać prawdopodobieństwo upadku. Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów): - objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech. - ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki. - omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść krążeniowa). - trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem). - jeśli u pacjenta wystąpią nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu - lekarz oceni czynność wątroby. - wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości. - bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania. Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów) lub bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - szybka i nieregularna czynność serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub trudne do wyjaśnienia zmęczenie - lekarz oceni czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje natychmiast do specjalisty kardiologa. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - długotrwały, bolesny wzwód członka, nazywany priapizmem, jeśli pacjentem jest mężczyzna. Jeśli wzwód utrzymuje się ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań. - nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia ilości płytek krwi. - objawy spowodowane niekontrolowanym stężeniem cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie). - ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą być objawami niedrożności jelit. - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do piorunującej martwicy wątroby. - mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - uciskający ból w klatce piersiowej, uczucie gniecenia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny ból (ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, żuchwy, szyi i nadbrzusza), duszność, nasilone pocenie się, osłabienie, uczucie „pustki” w głowie, nudności, wymioty i kołatanie serca (objawy zawału serca), które mogą prowadzić do zgonu - w takim przypadku należy natychmiast zgłosić się do lekarza. - ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie zadławienia (objawy niedostatecznego dopływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego), które mogą prowadzić do zgonu - lekarz oceni czynność serca pacjenta. - uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce piersiowej (kołatanie serca). - przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej - lekarz oceni czynność serca pacjenta. - objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości. - objawy świadczące o zakrzepach krwi w żyłach, szczególnie w nogach (objawy obejmują obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi), które mogą przemieszczać się poprzez naczynia krwionośne do płuc, powodując ból w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu. - potwierdzone lub rozpoznane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmiany szybkości reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa). - obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego). - znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek). - reakcja alergiczna (obrzęk głównie twarzy, błony śluzowej jamy ustnej i gardła, a także języka, któremu towarzyszyć może świąd lub ból). - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy mogą wskazywać na niewydolność wątroby, która powoduje zastępowanie normalnej tkanki wątroby tkanką bliznowatą, prowadząc do utraty funkcji wątroby, w tym niewydolności wątroby i stanu zagrażającemu życiu (mogące prowadzić do śmierci), uszkodzenia wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), przeszczepu wątroby. - piekący ból w nadbrzuszu, szczególnie między posiłkami, wczesnym rankiem lub po wypiciu kwaśnych napojów; smoliste, czarne lub krwiste stolce; wzdęcia, zgaga, nudności lub wymioty, wczesne uczucie pełności (owrzodzenie żołądka i (lub) jelit), które mogą prowadzić do zgonu. - silny ból brzucha nasilający się podczas ruchu, nudności, wymioty, w tym krwiste wymioty (lub płyn przypominający fusy z kawy); brzuch staje się twardy, a tkliwość rozciąga się od punktu perforacji wzdłuż brzucha; gorączka i (lub) dreszcze (perforacja żołądka i (lub) jelit lub pęknięcie jelita), które mogą prowadzić do zgonu. - zaparcia, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka. Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub zawał/niedokrwienie/martwicę jelit, które mogą prowadzić do zgonu. Konieczna jest konsultacja z lekarzem. - przeszywający ból w klatce piersiowej ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub bez. - zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem. - przeszywający ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub gorączką lub bez. - Podczas stosowania klozpiny zgłaszano wyjątkowo intensywne i ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Niepożądane reakcje skórne mogą objawiać się wysypką z pęcherzami lub bez. Może wystąpić podrażnienie skóry, obrzęki gorączka oraz objawy grypopodobne. Objawy zespołu DRESS pojawiają się zwykle po około 2–6 tygodniach (prawdopodobnie do 8 tygodni) po rozpoczęciu leczenia. - zapalenie wyrostka robaczkowego. Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi, przed przyjęciem kolejnej dawki leku Clopizam. Pozostałe działania niepożądane: Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów): senność, zawroty głowy, nadmierne wydzielanie śliny. Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): duża liczba krwinek białych we krwi (leukocytoza), duża liczba krwinek białych pewnego typu (eozynofilia), zwiększenie masy ciała, nieostre widzenie, ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy, napady drgawkowe, nagłe skurcze mięśni, nieprawidłowe ruchy, niezdolność rozpoczęcia ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu, zmiany w badaniu EKG, nadciśnienie tętnicze, omdlenie lub uczucie „pustki” w głowie po zmianie pozycji ciała, nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, zmęczenie, gorączka, nasilone pocenie się, zwiększenie temperatury ciała, zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna). Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): brak krwinek białych we krwi (agranulocytoza), zaburzenia mowy (np. jąkanie). Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów): mała liczba krwinek czerwonych we krwi (niedokrwistość), niepokój ruchowy, pobudzenie, splątanie, majaczenie, zaburzenia rytmu serca, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia (błona otaczająca serce), gromadzenie płynu wokół serca (wysięk osierdziowy), duże stężenie cukru we krwi, cukrzyca, zator w płucach (choroba zakrzepowo-zatorowa), zapalenie wątroby, choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry i ciemne zabarwienie moczu oraz świąd, zwiększenie aktywności enzymu nazywanego fosfokinazą kreatynową we krwi. Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): zwiększenie liczby płytek krwi z możliwymi zakrzepami w naczyniach krwionośnych, niekontrolowane ruchy warg/ języka i kończyn, natręctwa myślowe i powtarzające się czynności przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsyjne), reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek), trudności w oddychaniu, bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu we krwi, choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagły niewyjaśniony zgon. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zmiany w badaniu fal mózgowych (elektroencefalogram/EEG), biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku, w tym także po posiłku, zgaga, uczucie osłabienia mięśni, kurcze mięśni, ból mięśni, niedrożność nosa, moczenie nocne, nagłe, niekontrolowane zwiększenie ciśnienia tętniczego (zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy), niekontrolowane skrzywienie ciała w jedną stronę (pleurototonus), zaburzenia wytrysku u mężczyzn, (sperma nie wydostaje się na zewnątrz ciała lecz trafia do pęcherza moczowego - suchy orgazm lub wytrysk wsteczny), wysypka, fioletowo-czerwone plamy na skórze, gorączka lub świąd wskutek zapalenia naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego z biegunką, ból brzucha, gorączka, zmiana koloru skóry, wysypka na twarzy w kształcie motyla, ból stawów, ból mięśni, gorączka i zmęczenie (toczeń rumieniowaty), zespół niespokojnych nóg (nieodparty przymus poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym uczuciem dyskomfortu w czasie odpoczynku, zwłaszcza wieczorem lub w nocy, z tymczasowym uczuciem ulgi w trakcie ruchu). U pacjentów przyjmujących klozapinę zaobserwowano nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu krwi, szczególnie przy dłuższym czasie leczenia. Objawy mogą obejmować: • niewyjaśnioną gorączkę, • powiększenie węzłów chłonnych, • nawracające zakażenia w trakcie leczenia, • utratę masy ciała, • nadmierne zmęczenie, • zaczerwienienie skóry, • nocne poty, • łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia. U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwpsychotycznych. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku

• Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. • Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). • Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. • Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot). • Zaburzenia czynności szpiku kostnego. • Niekontrolowana padaczka. • Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. • Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. • Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). • Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. • Niedrożność porażenna jelit.

Agranulocytoza Clopizam może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem klozapiny, podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1 oraz: • u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita liczba neutrofili, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 × 109/L) w populacji ogólnej oraz ≥1000/mm3 (1,0 × 109/L) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN) oraz • pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz „agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Zalecając produkt Clopizam należy ściśle przestrzegać wymogów dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Jeśli wartość ANC będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0x109/L) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Clopizam. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Clopizam przerwano z powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku. Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować lek wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa. Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie (BEN). Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Patrz punkt „Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN)”. Monitorowanie całkowitej liczby neutrofili (ANC) W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, aby upewnić się, że lek zostanie zastosowany wyłącznie u pacjentów z ANC ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L)]. Po rozpoczęciu leczenia klozapiną, należy dokonać rutynowej kontroli całkowitej liczby neutrofili, a następnie kontrolować te wartości w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodni, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co miesiąc kontrolować ANC. Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartośc ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem. Małe wartości ANC Jeśli podczas leczenia klozapiną całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 1500/mm3 (1,5x109/L) a 1000/mm3 (1,0x109/L), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm3 (1,0-1,5x109/L). Po ustabilizowaniu się wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co miesiąc przez cały okres leczenia. Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Clopizam liczba leukocytów całkowita liczba neutrofili (ANC) będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0x109/L), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie klozapiny należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania klozapiny konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Tabela 1. Morfologia krwi Konieczne działania ANC/mm3 (/L) Kontynuowanie leczenia klozapiną. ≥ 1500 (≥ 1,5x109) Pomiędzy ≥ 1000 a < 1500 (≥ 1,0x109 a < 1,5x109) Kontynuacja leczenia klozapiną, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do normalizacji wyników lub zwiększenia wartości, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. < 1000 (< 1,0x109) Natychmiastowe przerwanie leczenia klozapiną, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie celem wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny. Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/L), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN) U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm3 (1,0 × 109/L). Jeśli wartość ANC wynosi między 500 a 999/mm3 (0,5–0,9 × 109/L), kontrole należy przeprowadzać dwa razy w tygodniu. Klozapinę należy odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 500/mm3 (0,5 × 109/L). Tabela 2. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu <nazwa własna> w zależności od wartości ANC u pacjentów z BEN ANC/mm3 (/l) Konieczne działania ≥1000 (≥1,0 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Clopizam 500–999 (0,5 × 109–0,9 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Clopizam, badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do wartości prawidłowych. <500 (<0,5 × 109) Natychmiastowe przerwanie terapii produktem leczniczym Clopizam, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać produktu ponownie. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru neutrofili (patrz wyżej), nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Clopizam. Lekarzom przepisującym Clopizam zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie. Przerwanie leczenia z innych przyczyn U pacjentów, którzy przyjmowali klozapinę przez ponad dwa lata, a w wywiadzie nie występowała u nich neutropenia i przerwali leczenie z przyczyn innych niż neutropenia, wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne — należy prowadzić kontrole jak przed przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj.kontrolować raz w roku). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień przez 4 tygodnie. U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Clopizam od 18 tygodni do 2 lat lub dłużej niż 2 lata, a w wywiadzie występowała u nich łagodna neutropenia, która nie prowadziła do przerwania leczenia, lub u pacjentów, u których przerwano leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolować wartość ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, należy monitorować ten parametr w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie klozapiną przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić, stopniowo ją zwiększając (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”). W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tygodnie. W poniższej tabeli 3 podsumowano sposób kontrolowania wartości ANC po przerwaniu leczenia produktem Clopizam. Tabela 3. Kontrolowanie wartości ANC po wznowieniu leczenia klozapiną po uprzednim przerwaniu leczenia z innych (niehematologicznych) przyczyn Czas trwania leczenia przed przerwaniem Epizody neutropenii przed przerwaniem leczenia Czas trwania przerwy Zalecany sposób kontrolowania wartości ANC ≥2 lata Nie Nieistotny Harmonogram stosowany przed przerwaniem leczenia (tj. coroczna kontrola). ≥2 lata Tak Od 3 dni do <4 tygodni Co tydzień przez 6 tygodni. Następnie, jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, kontrolować parametry nie rzadziej niż co 4 tygodnie >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie Od 3 dni do <4 tygodni ≥2 lata Tak ≥4 tygodnie Co tydzień przez następne 18 tygodni leczenia, następnie co miesiąc i ponownie ustalić dawkę, stopniowo ją zwiększając. >18 tygodni – 2 lata Tak lub nie ≥4 tygodnie Inne środki ostrożności Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Eozynofilia W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm3 (3,0x109/L). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/L). Małopłytkowość W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm3 (50x109/L). Zaburzenia sercowo-naczyniowe W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Jeśli u pacjentów podczas leczenia klozapiną zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku. Zawał mięśnia sercowego Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Wydłużenie odstępu QT Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Napady padaczkowe Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Działanie przeciwcholinergiczne Clopizam ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego, porażennej niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Gorączka Podczas leczenia klozapiną u pacjentów może wystąpić przemijająca podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, a największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem wartości ANC. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Upadki Clopizam może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Wpływ na metabolizm Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo- naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil. Hiperglikemia Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Dyslipidemia U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Zwiększenie masy ciała Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kontrolę masy ciała pacjentów. Objawy z odbicia, działania po przerwaniu leczenia W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować klozapinę, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia klozapiną konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Clopizam nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions) W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o występowaniu tej reakcji, należy natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane). Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego jednocześnie z produktem leczniczym Clopizam (patrz punkt 4.3). Nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne) jednocześnie z produktem leczniczym Clopizam, ponieważ w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrz punkt 4.3). Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z klozapiną, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności, w tym modyfikacja dawkowania Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, jeśli leczenie klozapiną rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania czynności serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne, klozapina może osłabiać działanie zwiększające ciśnienie tętnicze noradrenaliny lub innych środków o właściwościach alfa-adrenomimetycznych oraz znosić działanie presyjne adrenaliny. Jednoczesne podawanie substancji hamujących aktywność niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej) perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny - fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub sam progesteron) należą do inhibitorów CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Dlatego też rozpoczynanie lub przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wymagać dostosowania dawki klozapiny, indywidualnie dla każdej pacjentki. Ponieważ stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może być konieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych klozapiny. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających aktywność enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Inne Jednoczesne stosowanie litu i innych środków działających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów drgawkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, jeśli klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie klozapiny z kwasem walproinowym, konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji. Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z izoenzymem 2D6 cytochromu P450. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub powodują zaburzenia elektrolitowe. W Tabeli 4, poniżej, przedstawiono najważniejsze interakcje z klozapiną. Nie jest to pełna lista interakcji. Tabela 4. Wykaz najczęstszych interakcji z klozapiną Lek Interakcje Komentarze Leki o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego (np. karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pirazolonu (np. fenylobutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne (depot) podawane we wstrzyknięciu Mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Klozapiny nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego (patrz punkt 4.3). Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania. Chociaż występowanie interakcji jest rzadkie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Zgłoszenia wskazują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku leczenia skojarzonego lub jeśli klozapina zostaje pacjentom z ustalonym dawkowaniem benzodiazepin. Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie tych leków przez addytywne działanie przeciwcholinergiczne. Należy obserwować pacjentów, ponieważ mogą wystąpić przeciwcholinergiczne działania niepożądane, np. zaparcia, zwłaszcza, jeśli leki te są stosowane w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać hipotensyjne działanie tych leków ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Alkohol, inhibitory MAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidy i benzodiazepiny Nasilone działanie ośrodkowe. Addytywne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z tymi substancjami. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z innymi środkami działającymi na OUN. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Substancje wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych substancji ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować celem wykrycia działań niepożądanych związanych z tymi lekami, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany celem wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Lit Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwacja celem wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP1A2 (np. omeprazol) Jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, kofeina, cyprofloksacyna, perazyna lub hormonalne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4 ponieważ może nastapić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt zahamowania CYP2C19 może być minimalny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny należy ograniczyć do schizofrenii opornej na leczenie i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne (tylko moce 25 mg, 50 mg i 100 mg). Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, choć ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napady padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do 15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne. Krew i układ chłonny Ze stosowaniem klozapiny wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie wartości ANC (patrz punkt 4.4). W Tabeli 5 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia klozapiną. Tabela 5. Szacowana częstość występowania agranulocytozy1 Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni2 obserwacji Tydzień 0-18 32,0 Tydzień 19-52 2,3 Tydzień 53 i później 1,8 1Według UK Clorazil Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001 2Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clorazil Patient Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należy senność/sedacja oraz zawroty głowy. Clopizam może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać mioklonie lub uogólnione napady drgawkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się. Zaburzenia serca W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia tętniczego zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia tętniczego, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń rytmu serca, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki zakończone zgonem. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano przypadki współwystępowania eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawy grypopodobne. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia układu oddechowego Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu. Zaburzenia ogólne U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Nowotwór hematologiczny Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zależność między klozapiną a nowotworami hematologicznymi, zależna od skumulowanej dawki i czasu stosowania. W dużym badaniu kohortowym bezwzględne ryzyko rozwoju nowotworu hematologicznego wynosiło 61 przypadków na 100 000 osobolat wśród pacjentów leczonych klozapiną, w porównaniu z 41 przypadkami na 100 000 osobolat w grupie przyjmującej inne leki przeciwpsychotyczne, co odpowiada 0,7% wśród osób przyjmujących klozapinę wobec 0,5% w grupie kontrolnej, przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 12,3 roku. Wysoka skumulowana ekspozycja na klozapinę wiązała się z skorygowanym wskaźnikiem szans (aOR) wynoszącym 3,35 (95% CI: 2,22–5,05), a czas leczenia ≥ 5 lat z aOR wynoszącym 2,94 (95% CI: 2,07–4,17). Zaobserwowano również zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią w przypadku chłoniaka, z aOR wynoszącym 4,06 (95% CI: 2,60–6,33) przy tym samym progu skumulowanej dawki. Nie wiadomo, w jakim stopniu monitorowanie hematologiczne pacjentów leczonych klozapiną mogło wpłynąć na te szacunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: W tabeli poniżej (Tabela 6) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych. Tabela 6: Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana Nowotwór hematologiczny Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana Posocznica* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza Niezbyt często Agranulocytoza Rzadko Niedokrwistość Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń*, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie masy ciała Rzadko Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość* Bardzo rzadko Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często Dyzartria Niezbyt często Dystymia Rzadko Pobudzenie, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowy Często Napady padaczkowe/ drgawki/ drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy Niezbyt często Złośliwy zespół neuroleptyczny Rzadko Splątanie, majaczenie Bardzo rzadko Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne Częstość nieznana Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurototonus*, zespół niespokojnych nóg* Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Bardzo często Częstoskurcz Często Zmiany w EKG Rzadko Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego*,**, zapalenie mięśnia sercowego*,**, ból w klatce piersiowej/dławica piersiowa*, migotanie przedsionków*, kołatanie serca*, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną* Zaburzenia naczyniowe Często Omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze Rzadko Zakrzepica z zatorowością Częstość nieznana Niedociśnienie*, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego* Bardzo rzadko Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej Częstość nieznana Wysięk opłucnowy*, zaburzenie drożności nosa* Zaburzenie żołądka i jelit Bardzo często Zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny Często Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej Rzadko Dysfagia Bardzo rzadko Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ wklinowanie kałowe, powiększenie ślinianek przyusznych Częstość nieznana Ostre rozdęcie okrężnicy*,**, zawał/niedokrwienie jelita*,**, martwica jelit*,**, owrzodzenie jelit*,** i perforacja jelit*,**, biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/niestrawność*, zapalenie okrężnicy*, zapalenie wyrostka robaczkowego *, **, *** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Bardzo rzadko Piorunująca martwica wątroby Częstość nieznana Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność*, zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepem wątroby*. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Odczyny skórne Częstość nieznana Zaburzenia pigmentacji* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza*, osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, toczeń rumieniowaty układowy* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Bardzo rzadko Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Częstość nieznana Niewydolność nerek*, moczenie nocne* Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Częstość nieznana Noworodkowy zespół odstawienia leku (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Priapizm Częstość nieznana Wytrysk wsteczny* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia Bardzo rzadko Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Częstość nieznana Zapalenie błon surowiczych* Badania diagnostyczne Rzadko Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)* *Działania niepożądane leku w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z doniesień spontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie. **Te działania niepożądane czasami prowadziły do zgonu. *** W tym pęknięcie wyrostka robaczkowego Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (torsades de pointes), chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.