Leflunomide Orion

Kiedy nie przyjmować leku Leflunomide Orion - jeśli u pacjenta wystąpiło kiedykolwiek uczulenie na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawów, czerwonymi plamami lub pęcherzami na skórze [np. zespół Stevensa-Johnsona]) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - jeśli pacjent ma uczulenie na teriflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego) - jeśli pacjent ma zaburzenie czynności wątroby - jeśli pacjent ma umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek - jeśli pacjent ma znaczne zmniejszenie stężenia białka we krwi (hipoproteinemia) - jeśli pacjent ma jakąkolwiek chorobę zmniejszającą odporność organizmu (np. AIDS) - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych, białych albo płytek krwi jest znacznie zmniejszona - jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie - jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomide Orion należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli - u pacjenta występowało kiedykolwiek zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc). - pacjent chorował kiedykolwiek na gruźlicę lub miał bliski kontakt z osobą, która choruje bądź chorowała w przeszłości na gruźlicę. Lekarz może zlecić badania w celu ustalenia, czy pacjent ma gruźlicę. - pacjent jest mężczyzną i planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że lek Leflunomide Orion przenika do nasienia, dlatego podczas leczenia należy stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania leku Leflunomide Orion i zalecić odpowiednie leki w celu szybkiego i skutecznego usunięcia leku Leflunomide Orion z organizmu. Skuteczne wydalenie leku musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi. Decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu. - pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone. - jeśli u pacjenta będzie wykonywana lub wykonano poważną operację, lub jeżeli nadal posiada niezagojoną ranę pooperacyjną. Lek Leflunomide Orion może utrudniać gojenie się ran. Leflunomide Orion może sporadycznie powodować zaburzenia krwi, czynności wątroby i płuc lub nerwów w rękach lub nogach. Może także wywołać ciężkie reakcje alergiczne (w tym wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat znajduje się w punkcie 4 „Możliwe działania niepożądane”. Zespół DRESS przebiega początkowo z objawami grypopodobnymi i wysypką na twarzy, następnie obserwuje się rozprzestrzenianie wysypki, wysoką temperaturę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i liczby pewnego rodzaju krwinek białych (eozynofilia) widoczne w badaniach krwi oraz powiększenie węzłów chłonnych. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomide Orion, a także regularnie w trakcie leczenia lekarz zaleci badania krwi w celu skontrolowania obrazu krwi i czynności wątroby. Lekarz zaleci również systematyczne kontrole ciśnienia tętniczego krwi, gdyż Leflunomide Orion może powodować jego zwiększenie. Jeśli u pacjenta wystąpi przewlekła biegunka z niewyjaśnionej przyczyny, należy zwrócić się do lekarza. Lekarz może zlecić dodatkowe badania w celu ustalenia rozpoznania. Należy poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Leflunomide Orion wystąpi owrzodzenie skóry (patrz również punkt 4). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Leflunomide Orion u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Leflunomide Orion a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to szczególnie istotne, jeśli pacjent przyjmuje: - inne leki stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), produkty zawierające złoto podawane domięśniowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat), ponieważ takie połączenia nie są zalecane - warfarynę i inne doustne leki przeciwzakrzepowe, ponieważ konieczna jest obserwacja pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych tego leku - teriflunomid, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego - repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon, stosowane w leczeniu cukrzycy - daunorubicynę, doksorubicynę, paklitaksel, lub topotekan, stosowane w leczeniu raka - duloksetynę, stosowaną w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę - alosetron, stosowany w leczeniu ciężkiej biegunki - teofilinę, stosowaną w leczeniu astmy - tyzanidynę, lek zmniejszający napięcie mięśni - doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel) - cefaklor, benzylopenicylinę (penicylina G), cyprofloksacynę, stosowane w leczeniu zakażeń - indometacynę, ketoprofen, stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń - furosemid, stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny, tabletki odwadniające) - zydowudynę stosowaną w leczeniu zakażeń HIV - rozuwastatynę, symwastatynę, atorwastatynę, prawastatynę, stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (dużego stężenia cholesterolu) - sulfasalazynę, stosowaną w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów - cholestyraminę (stosowana w celu zmniejszenia dużego stężenia cholesterolu) i węgiel aktywny, gdyż mogą one zmniejszyć wchłanianie leku Leflunomide Orion. Jeśli pacjent przyjmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, może kontynuować leczenie tymi lekami po rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomide Orion. Szczepienia Jeśli pacjent planuje szczepienie, powinien poradzić się lekarza. Niektórych szczepionek nie należy stosować w trakcie lub przez pewien czas po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomide Orion. Leflunomide Orion z jedzeniem, piciem i alkoholem Leflunomide Orion można stosować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Alkohol Nie zaleca się spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia lekiem Leflunomide Orion. Picie alkoholu w czasie leczenia lekiem Leflunomide Orion może zwiększać możliwość uszkodzenia wątroby. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie przyjmować leku Leflunomide Orion, jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli kobieta jest w ciąży lub zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Leflunomide Orion, zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Leflunomide Orion, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji. Kobiety planujące ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomide Orion powinny powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż konieczne jest wcześniejsze upewnienie się, że lek Leflunomide Orion został całkowicie usunięty z organizmu. Może to trwać nawet do 2 lat. Czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające usuwanie leku Leflunomide Orion z organizmu. W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, aby upewnić się, że lek Leflunomide Orion został skutecznie usunięty z organizmu. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku należy odczekać z próbą zajścia w ciążę co najmniej miesiąc. By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza prowadzącego. Jeśli pacjentka przypuszcza, że zaszła w ciążę podczas leczenia lekiem Leflunomide Orion lub przed upływem 2 lat od jego zakończenia, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem, w celu wykonania testu ciążowego. Jeżeli wynik testu potwierdzi ciążę, lekarz może zalecić zastosowanie określonych leków, które szybko i skutecznie usuną lek Leflunomide Orion z organizmu, co może zmniejszyć ryzyko dla dziecka. Nie wolno przyjmować leku Leflunomide Orion podczas karmienia piersią, gdyż leflunomid przenika do mleka matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Leflunomide Orion może powodować zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Jeśli wystąpi takie działanie, nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Leflunomide Orion zawiera laktozę Ten lek zawiera 36 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast powiadomić lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomide Orion, jeśli: - wystąpi osłabienie, łagodne oszołomienie i zawroty głowy lub trudności z oddychaniem, ponieważ mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej - wystąpi wysypka skórna lub owrzodzenie w jamie ustnej, gdyż może wskazywać na wystąpienie poważnych, niekiedy zagrażających życiu reakcji (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi [DRESS]). Patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi: - bladość skóry, uczucie zmęczenia lub skłonność do powstawania siniaków, gdyż mogą to być objawy zaburzeń krwi, spowodowanych zachwianiem równowagi między różnymi rodzajami krwinek obecnych we krwi - uczucie zmęczenia, ból brzucha lub żółtaczka (zażółcenie oczu lub skóry), gdyż mogą one wskazywać na ciężkie zaburzenia, takie jak niewydolność wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu - objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, gdyż lek ten może zwiększać ryzyko ciężkiego, mogącego zagrażać życiu zakażenia - kaszel lub trudności w oddychaniu, gdyż mogą one wskazywać na chorobę płuc (śródmiąższowa choroba płuc lub nadciśnienie płucne lub guzek płucny) - nietypowe mrowienie, osłabienie lub ból rąk lub stóp, gdyż objawy te mogą wskazywać na zaburzenia w obrębie nerwów (neuropatia obwodowa). Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób): - niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) - łagodne reakcje alergiczne - utrata apetytu, utrata masy ciała (zwykle nieznaczne) - osłabienie (astenia) - ból i zawroty głowy - nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje) - niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi - zapalenie okrężnicy - biegunka - nudności, wymioty - zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej - ból brzucha - zwiększenie wartości wyników niektórych badań czynności wątroby - nasilone wypadanie włosów - wyprysk, suchość skóry, wysypka i świąd skóry - zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna, zwykle w okolicy stóp i rąk) - zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinazy kreatynowej) - zaburzenia nerwów w rękach lub nogach (neuropatia obwodowa). Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób): - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość) - zmniejszenie stężenia potasu we krwi - niepokój - zaburzenia smaku - pokrzywka (wysypka pokrzywkowa) - zerwanie ścięgna - zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol i triglicerydy) - zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi. Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 osób): - zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi (eozynofilia), niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia) - znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi - zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc) - zwiększenie wartości niektórych parametrów czynności wątroby, które mogą wskazywać na rozwój ciężkich zaburzeń, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka - ciężkie zakażenia nazywane posocznicą, które mogą zakończyć się zgonem - zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenazy mleczanowej). Bardzo rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 osób): - znaczne zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza) - ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne - zapalenie naczyń krwionośnych (w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry) - zapalenie trzustki - ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby lub martwica, które mogą zakończyć się zgonem - ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy). Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - niewydolności nerek - zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi - nadciśnienie płucne - niepłodność u mężczyzn (ustępująca po zaprzestaniu leczenia tym lekiem) - postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzujący się wysypką i (lub) rumieniem na obszarach skóry narażonych na światło), łuszczyca (pojawiająca się po raz pierwszy lub nasilenie istniejącej choroby), zespół DRESS i owrzodzenia skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są tkanki podskórne). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

- Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. - Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS. - Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów. - Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4). - Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. - Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym. - Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. - Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD, wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu, A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle od 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W razie wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania. Procedurę można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Przypadki, o których mowa, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Leflunomide Orion jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wymywania, w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nie przeprowadzono randomizowanych badań, dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi, stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), produktami zawierającymi złoto podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia zmian skórnych i (lub) zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie leflunomidu oraz innych produktów leczniczych, mogących mieć związek z reakcją. Należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu. Ponowne podawanie leflunomidu w takim przypadku jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania leflunomidu i przeprowadzenie procedury jego wymywania. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid – mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) w razie konieczności test uwalniania interferonu-gamma. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego oraz guzków płuc (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc i nadciśnienia płucnego może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże, obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać okresowo w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni oni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/L i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie, można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zaniżone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem bez przestrzegania okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień) u 5 pacjentów obserwowano dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (od 10 do 25 mg na tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide Orion, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio) oraz monitorowanie pacjenta. Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy lek antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności leku antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego, zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3, ang. Organic Anion Transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3, ang. Organic Anion Transporting Polypeptide B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo- plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz [głównie AlAT], rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko Ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania niektórych leków immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia (liczba leukocytów > 2 x 109/L) Niezbyt często Niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 x 109/L) Rzadko Pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 x 109/L), eozynofilia Bardzo rzadko Agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często Łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko Ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często Hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana Hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często Łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi Rzadko Ciężkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana Nadciśnienie płucne, guzek płucny Zaburzenia żołądka i jelit Często Zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha Niezbyt często Zaburzenia smaku Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny) Rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko Ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często Nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często Pokrzywka Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa -Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), owrzodzenia skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często Zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana Niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej liczby i ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Jadłowstręt, utrata masy ciała (zazwyczaj nieznaczna), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.