Leflunomide Aurovitas

Kiedy nie stosować leku Leflunomide Aurovitas - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja alergiczna na leflunomid (szczególnie ciężka reakcja skórna, której często towarzyszy gorączka, ból stawów, czerwone plamy na skórze lub pęcherze, np. zespół Stevensa-Johnsona) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub jeśli pacjent ma uczulenie na teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego), - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby, - jeśli u pacjenta występuje umiarkowana do ciężkiej niewydolności nerek, - jeśli u pacjenta występuje bardzo mała liczba białka we krwi (hipoproteinemia), - jeśli u pacjenta występuje jakiekolwiek zaburzenie dotyczące układu odpornościowego (np. AIDS), - jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku kostnego lub gdy u pacjenta występuje mała liczba krwinek czerwonych lub białych, lub zmniejszona liczba płytek krwi, - jeśli u pacjenta występują ciężkie zakażenia, - jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomide Aurovitas należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiło zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc). - jeśli pacjent kiedykolwiek miał gruźlicę lub miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przeszłości. Lekarz może zalecić wykonanie testów w celu sprawdzenia gruźlicy. - jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Ponieważ nie można wykluczyć, że leflunomid przenika do nasienia, podczas leczenia lekiem Leflunomide Aurovitas należy stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni skontaktować się z lekarzem, który może zalecić przerwanie stosowania leku Leflunomide Aurovitas i zalecić odpowiednie leki w celu szybkiego i skutecznego usunięcia leku Leflunomide Aurovitas z organizmu. Następnie konieczne będzie wykonanie badania krwi, aby upewnić się, że lek Leflunomide Aurovitas został skutecznie usunięty z organizmu, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu. - jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone. - jeśli u pacjenta będzie wykonywana lub wykonano poważną operację, lub jeżeli nadal posiada niezagojoną ranę pooperacyjną. Lek Leflunomide Aurovitas może utrudniać gojenie się ran. Leflunomid może czasami powodować problemy z krwią, wątrobą, płucami lub z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (w tym wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)) lub zwiększyć ryzyko poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane). Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, a następnie rozległej wysypki z wysoką temperaturą, podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych widocznych w badaniach krwi oraz zwiększeniem liczby białych krwinek (eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych. Lekarz będzie przeprowadzał badanie krwi w regularnych odstępach czasu przed i w trakcie leczenia lekiem Leflunomide Aurovitas, w celu monitorowania komórek krwi oraz czynności wątroby. Lekarz będzie również regularnie kontrolować ciśnienie krwi, ponieważ leflunomid może powodować jego podwyższenie. Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz może przeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego. Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi owrzodzenie skóry podczas leczenia lekiem Leflunomide Aurovitas (patrz punkt 4). Dzieci i młodzież Leku Leflunomide Aurovitas nie zaleca się stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Leflunomide Aurovitas a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Obejmuje to leki wydawane bez recepty. Jest to szczególnie istotne gdy pacjent przyjmuje: - inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie, D- penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat), ponieważ takie połączenia nie są wskazane - warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu rozrzedzenia krwi, ponieważ obserwacja pacjenta jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych tego leku - teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego - repaglinid, pioglitazon, nateglinid lub rozyglitazon, stosowane w leczeniu cukrzycy - daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel lub topotekan, stosowane w leczeniu raka - duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u pacjentów z cukrzycą - alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki - teofilina stosowana w leczeniu astmy - tizanidyna, lek zwiotczający mięśnie - doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel) - cefaklor, penicylina benzylowa (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń - indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub stanów zapalnych - furosemid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny, tabletka odwadniająca) - zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń wirusem HIV - rosuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (dużego stężenia cholesterolu) - sulfasalazyna stosowana w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów - lek o nazwie cholestyramina (stosowany w celu obniżenia wysokiego stężenia cholesterolu) lub węgiel aktywny, ponieważ te leki mogą zmniejszać ilość leku Leflunomide Aurovitas wchłanianego przez organizm. Jeśli pacjent stosuje niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może kontynuować leczenie tymi lekami, po rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomide Aurovitas. Szczepienia W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Nie należy podawać niektórych szczepień, podczas przyjmowania leku Leflunomide Aurovitas oraz przez pewien czas po zakończeniu leczenia. Lek Leflunomide Aurovitas z jedzeniem, piciem i alkoholem Lek Leflunomide Aurovitas może być stosowany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Nie zaleca się picia alkoholu podczas przyjmowania leku Leflunomide Aurovitas. Picie alkoholu w czasie leczenia lekiem Leflunomide Aurovitas może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Nie należy stosować leku Leflunomide Aurovitas jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza że może być w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Leflunomide Aurovitas kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Leflunomide Aurovitas, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji. Należy poinformować lekarza jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomide Aurovitas, ponieważ przed podjęciem próby zajścia w ciążę należy upewnić się, że wszystkie ilości leku Leflunomide Aurovitas zostały usunięte z organizmu. Może to potrwać do 2 lat. Czas ten można skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające usuwanie leku Leflunomide Aurovitas z organizmu. W każdym przypadku należy potwierdzić za pomocą badania krwi, czy lek Leflunomide Aurovitas został wystarczająco usunięty z organizmu, a następnie należy odczekać co najmniej kolejny miesiąc przed zajściem w ciążę. W celu uzyskania dalszych informacji na temat badań laboratoryjnych należy zwrócić się do lekarza. Zaleca się natychmiastowe poinformowanie lekarza i wykonanie testów ciążowych w przypadku podejrzewania ciąży u kobiety leczonej lekiem Leflunomide Aurovitas lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli badanie potwierdzi, że pacjentka jest w ciąży, lekarz może zasugerować leczenie niektórymi lekami w celu szybkiego i wystarczającego usunięcia leku Leflunomide Aurovitas z organizmu, ponieważ może to zmniejszyć ryzyko dla dziecka. W okresie karmienia piersią nie wolno stosować leku Leflunomide Aurovitas, gdyż leflunomid przenika do mleka matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Leflunomid może powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkość reagowania. W przypadku wystąpienia objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Leflunomide Aurovitas zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek Leflunomide Aurovitas zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast poinformować lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomide Aurovitas: - jeśli u pacjenta wystąpi osłabienie, uczucie pustki w głowie i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, ponieważ mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej, - jeśli u pacjenta pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, ponieważ mogą one wskazywać na ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS)), patrz punkt 2. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią: - bladość, uczucie zmęczenia lub siniaki, ponieważ mogą one wskazywać na zaburzenia krwi spowodowane brakiem równowagi w różnych typach komórek krwi tworzących krew, - uczucie zmęczenia, ból brzucha lub żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), ponieważ mogą one wskazywać na poważne stany, takie jak niewydolność wątroby, które mogą prowadzić do zgonu, - jakiekolwiek objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może zwiększać ryzyko poważnego zakażenia, które może zagrażać życiu, - kaszel lub problemy z oddychaniem, ponieważ mogą one wskazywać na problemy z płucami (śródmiąższowa choroba płuc lub nadciśnienie płucne, lub guzek płucny), - nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa). Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób) - niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), - łagodne reakcje alergiczne, - utrata apetytu, utrata masy ciała (zwykle nieznaczne), - zmęczenie (astenia), - bóle i zawroty głowy, - nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje), - łagodny wzrost ciśnienia krwi, - zapalenie okrężnicy, - biegunka, - nudności, wymioty, - zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, - ból brzucha, - wzrost niektórych parametrów badań czynnościowych wątroby, - zwiększone wypadanie włosów, - egzema, suchość skóry, wysypka i świąd, - zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy stóp i rąk), - zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (fosfokinaza kreatynowa), - problemy z nerwami rąk lub nóg (neuropatia obwodowa). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 100 osób) - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), - zmniejszenie stężenia potasu we krwi, - niepokój, - zaburzenia smaku, - pokrzywka (wysypka pokrzywkowa), - zerwanie ścięgna, - zwiększenie stężenia tłuszczów we krwi (cholesterolu i trójglicerydów), - zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi. Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 1 000 osób) - zwiększenie liczby krwinek zwanych eozynofilami (eozynofilia), łagodne zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz spadek liczby wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia), - znaczny wzrost ciśnienia krwi, - zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc), - poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka, - ciężkie infekcje zwane sepsą, które mogą zagrażać życiu, - zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa). Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 000 osób) - wyraźne zmniejszenie ilości niektórych białych krwinek (agranulocytoza), - ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne, - zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń, w tym martwicze zapalenie naczyń skóry), - zapalenie trzustki (pancreatitis), - ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność lub martwica wątroby, które mogą zakończyć się zgonem, - ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy). Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowego we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tym lekiem), toczeń rumieniowaty postać skórna (charakteryzujący się wysypką/rumieniem na obszarach skóry, które są narażone na działanie światła), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów), DRESS i owrzodzenie skóry (okrągłe, otwarte owrzodzenia skóry, przez które widoczne są tkanki podskórne), mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

• Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. • Pacjenci z ciężkimi stanami niedoboru odporności np. AIDS. • Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne lub artropatię łuszczycową. • Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4). • Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie pacjentów. • Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym. • Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. • Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczność lub toksyczność hematologiczną (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. hepatoksyczność, toksyczność hematologiczna lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi zostać szybko usunięty z organizmu, należy postępować zgodnie z procedurą wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6. Reakcje dotyczące wątroby Rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, były zgłaszane podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Uważa się, że bardzo istotne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania. ALT (SGPT) należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co dwa tygodnie) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Reakcje hematologiczne Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a także co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania, a następnie co 8 tygodni, należy przeprowadzić równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby białych krwinek i płytek krwi w rozmazie. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego lub z ryzykiem supresji szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć zastosowanie procesu wymywania (patrz poniżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny produkt leczniczy Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz poniżej) może zwiększyć możliwość dodatkowego ryzyka (np. interakcja kinetyczna, toksyczność narządowa) nawet po długim czasie od zmiany. Podobnie stosowane niedawno leczenie hepatotoksycznymi lub o toksyczności hematologicznej produktami leczniczymi (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane; dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. Reakcje skórne W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Natychmiast po zauważeniu reakcji skórnych i (lub) błon śluzowych, które mogą wzbudzić obawę wystąpienia takich ciężkich reakcji, należy przerwać leczenie leflunomidem oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją oraz natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach konieczne jest całkowite wypłukanie. W takich przypadkach ponowna ekspozycja na leflunomid jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i pełną procedurę wymywania. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, takie jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, opisanej poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku uzyskania fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego oraz guzków płucnych (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc i nadciśnienia płucnego może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc, która w trakcie terapii może rozwinąć się w postaci ostrej, jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Objawy ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, mogą stanowić powód przerwania terapii i, w stosownych przypadkach, wdrożenia dalszych badań. Neuropatia obwodowa U pacjentów przyjmujących leflunomide zgłaszano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów utrzymywały się. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4). Zapalenie okrężnicy U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi Ciśnienie krwi należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie okresowo. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn) Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania na płód. Należy również zapewnić skuteczną antykoncepcję podczas leczenia leflunomidem. Brak dokładnych danych dotyczących przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Jednak nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny tego szczególnego ryzyka. Aby zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu. Następnie po co najmniej 14-dniowej przerwie należy ponownie oznaczyć stężenie A771726 w osoczu. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/L i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie, 50 g sproszkowanego węgla aktywnego można podać 4 razy na dobę. Czas całkowitej eliminacji wynosi zwykle 11 dni. Czas trwania może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy zakwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Substancja pomocnicza Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Laktoza Produkt leczniczy Leflunomide Aurovitas, tabletki powlekane zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nasilone działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania hepatotoksycznych produktów leczniczych lub o toksyczności hematologicznej lub gdy po leczeniu leflunomidem podawane są takie produkty lecznicze, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego w początkowym okresie po zmianie leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Metotreksat W małym badaniu (n=30), w którym podawano jednocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg na tydzień) zaobserwowano 2 do 3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 5 z 30 pacjentów. U wszystkich pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w trzech po odstawieniu leflunomidu. Ponad 3-krotny wzrost zaobserwowano u kolejnych 5 pacjentów. U tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg na tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Szczepienia Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy atenuowane po odstawieniu leflunomidu, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innej przeciwzakrzepowej pochodnej kumaryny, zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR). Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid: Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450 Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P- 450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, podczas gdy AUC nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze: Doustne leki antykoncepcyjne W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej). Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lekowych, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8) Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2) Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% i 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3) Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 (ang. Organic Anion Transporter 3, OAT3) in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein, białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide B1/B3, OATP1B1/B3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów z rodzin OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem oznaki objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu) Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy rozważyć rodzaj leczenia antykoncepcyjnego. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9) Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak, w przypadku jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie INR.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu leflunomidu są: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, zwiększone wypadanie włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka grudkowo - plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności CPK, anoreksja, spadek masy ciała (zwykle nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (transaminazy (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny). Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). W ten sposób może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/L) Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/L) Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/L), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza Poprzedzające, równoczesne lub kolejne stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania działań hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Często: łagodne reakcje alergiczne Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (ang. Creatine Phosphokinase, CPK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. Lactate Dehydrogenase, LDH) Częstość nieznana: hipourykemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia serca Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, guzek płucny Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe zapalenie okrężnicy, kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha Niezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy [zwłaszcza AlAT], rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny) Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu Zaburzenia skóry i tkanki łącznej Często: nasilenie wypadania włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka grudkowo plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), owrzodzenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i gwałtownej postępującej ruchliwości plemników Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.