Leflunomid Bluefish
Dane pochodzą z oficjalnych ulotek i ChPL. Zostały wyodrębnione automatycznie (częściowo z użyciem AI), więc treści mogą być niepełne, przybliżone lub błędne. Wiążący jest zawsze oryginalny dokument. Brak informacji w serwisie nie oznacza, że jej nie ma. To nie jest porada medyczna, ranking ani polecenie leku: o wyborze i dawkowaniu decyduje lekarz lub farmaceuta. Nie odstawiaj leków na własną rękę. W razie nagłego, ciężkiego objawu dzwoń pod 112.
- Podmiot odpowiedzialny
- Bluefish Pharmaceuticals AB
- Substancje czynne
- Leflunomidum: 10 mg, 20 mg
- Stan bazy na dzień
- 2026-10-22
Dostępne moce i opakowania · 2 pozycje
| Nazwa | Postać | Opakowania | Dostępność |
|---|---|---|---|
| Leflunomid Bluefish 10 mg | Tabletki powlekane | 30 tabl. | na receptę (Rx) |
| Leflunomid Bluefish 20 mg | Tabletki powlekane | 30 tabl. | na receptę (Rx) |
Zamienniki o tej samej mocy i postaci · 14 leków
Ta sama substancja, moc i postać; kolejność alfabetyczna według nazwy, potem podmiotu, to nie jest ranking. Zamiennik nie oznacza, że lek można zmienić bez konsultacji: decyzję podejmuje lekarz lub farmaceuta.
Leflunomidum 10 mg (tabletki powlekane) · 5 leków
Leflunomidum 20 mg (tabletki powlekane) · 9 leków
Zamienniki: ta sama substancja, inna moc lub postać · 5 leków
Wspólna lista dla wszystkich mocy na tej stronie (kolejność alfabetyczna według nazwy, to nie jest ranking); produkty o tej samej mocy i grupie postaci są wymienione przy odpowiedniej mocy powyżej.
| Nazwa | Postać | Substancja | Podmiot odpowiedzialny |
|---|---|---|---|
| Arava | Tabletki powlekane | Leflunomidum 100 mg | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH |
| Leflunomid Egis | Tabletki powlekane | Leflunomidum 15 mg | Egis Pharmaceuticals PLC |
| Leflunomide Aurovitas | Tabletki powlekane | Leflunomidum 15 mg | Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. |
| Leflunomide medac | Tabletki powlekane | Leflunomidum 15 mg | medac Gesellschaft fuer klinische Spezialpraeparate mbH |
| Leflunomide Zentiva | Tabletki powlekane | Leflunomidum 100 mg | Zentiva, k.s. |
Wskazania (wg ChPL 4.1)
-
Łuszczyca wskazanie z ChPL
źródło: „Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: aktywną postacią artropatii łuszczycowej” · ChPL, pkt 4.1 -
Reumatyzm wskazanie z ChPL
źródło: „Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease Modifying Antirheumatic Drug)” · ChPL, pkt 4.1
Kiedy nie stosować (wg ChPL 4.3) wyodrębnione automatycznie
- Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens’a Johnson’-a, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid, na orzeszki ziemne lub lecytynę sojową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
- Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
- Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS
- Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki, niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową
- Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4)
- Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów
- Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym
- Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży
- Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
Dokumenty: wspólne dla wszystkich mocy
Dotyczy wszystkich mocy: te bloki mają dla każdej mocy ten sam zapis w dokumentach, więc są pokazane raz. Linki do plików ulotki i ChPL każdej mocy są w tabeli „Dostępne moce i opakowania”.
Dawkowanie wg dokumentu wyodrębnione automatycznie
- Wiek i masa ciała
-
- nie zaleca się poniżej 18 lat
źródło: „Leflunomid Bluefish nie jest zalecany do leczenia pacjentów wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) (patrz punkt 5.1 i 5.2).” · ChPL, pkt 4.2 - nie zaleca się poniżej 18 lat (dzieci, młodzież)
źródło: „Nie zaleca się stosowania leku Leflunomid Bluefish u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.” · Ulotka, pkt 2
- nie zaleca się poniżej 18 lat
- Dawkowanie wg grup (cytat)
-
- Dzieci i młodzież: „Dzieci i młodzież Leflunomid Bluefish nie jest zalecany do leczenia pacjentów wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) (patrz punkt 5.1 i 5.2).”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.”
- dawkowanie (zdanie bez nagłówka grupy): „Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1).”
- Grupy szczególne (cytat)
-
- (początek fragmentu; dalszy ciąg w dokumencie)
Ciąża
„Ciąża Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomid jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży.” - Karmienie piersią: „Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.”
- Płodność: „Płodność Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (patrz punkt 5.3).”
- Jedzenie, napoje i alkohol (cytat)
-
- jedzenie i napoje: „Przyjmowanie produktu leczniczego w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.” źródło: ChPL, pkt 4.2
- alkohol: „W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.” źródło: ChPL, pkt 4.4
Leflunomidum 10 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed wilgocią / przechowywać w suchym miejscu
- przechowywać szczelnie zamknięte
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna; Hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia); Kwas winowy; Sodu laurylosiarczan; Magnezu stearynian
- Otoczka tabletki: Lecytyna (sojowa); Alkohol poliwinylowy; Talk; Tytanu dwutlenek (E 171); Guma ksantan
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: w składzie (Otoczka tabletki)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Rdzeń tabletki)
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na 10 mg i 20 mg tabletkę (ChPL pkt 4.4)
- soja: w składzie (Otoczka tabletki)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały okrągły średnicy około 6 mm
Tabletki powlekane leku Leflunomid Bluefish 10 mg są barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy około 6 mm. Tabletki powlekane pakowane są w butelki. Wielkość opakowań: 30 tabletek powlekanych. źródło: Ulotka, pkt 6 - biały okrągły z linią podziału
Leflunomid Bluefish, 10 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 6 mm. Leflunomid Bluefish, 20 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 8 mm, z linią podziału. Tabletkę o mocy 20 mg można podzielić na równe dawki. źródło: ChPL, pkt 3
- biały okrągły średnicy około 6 mm
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
62 pozycji, według częstości
- często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/L); łagodne reakcje alergiczne; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK); parestezje; ból głowy; zawroty głowy; neuropatia obwodowa; łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy; takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy; biegunka; nudności; wymioty; choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej); bóle brzucha; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej i bilirubiny); nasilenie wypadania włosów; wyprysk; wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa); świąd; suchość skóry; zapalenie pochewek ścięgien; anoreksja; zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne); osłabienie
- niezbyt często: niedokrwistość; łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/L); hipokaliemia; hiperlipidemia; hipofosfatemia; niepokój; zaburzenia smaku; pokrzywka; zerwanie ścięgna
- rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica; które mogą prowadzić do zgonu; niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym); leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/L); eozynofilia; zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH); poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc); zapalenie wątroby; żółtaczka/cholestaza
- bardzo rzadko: agranulocytoza; ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne; zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry; zapalenie trzustki; ciężkie uszkodzenie wątroby; takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby; które mogą prowadzić do zgonu; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; zespół Stevens’a Johnson’-a; rumień wielopostaciowy
- częstość nieznana: hipourykemia; nadciśnienie płucne; postać skórna tocznia rumieniowatego; łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy; wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi ( ang; niewydolność nerek; minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników; całkowitej ilości i ruchliwości plemników
Lista może być niepełna: wyodrębniono tylko zapisy w układzie „Często: …”. Pełna lista jest w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leflunomid Bluefish
Kiedy nie stosować leku Leflunomid Bluefish
- jeśli u pacjenta wystąpiło kiedykolwiek uczulenie na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje
skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawów, czerwonymi plamami lub pęcherzami
na skórze np. zespół Stevensa-Johnsona), na orzeszki ziemne lub soję lub na którykolwiek
z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), lub w przypadku uczulenia
na teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
- jeśli pacjent ma zaburzenie czynności wątroby,
- jeśli pacjent ma umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek,
- jeśli pacjent ma znaczne zmniejszenie stężenia białka we krwi (hipoproteinemia),
- jeśli pacjent ma jakąkolwiek chorobę zmniejszającą odporność organizmu (np. AIDS),
- jeśli pacjent ma zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych, białych albo
płytek krwi jest znacznie zmniejszona,
- jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie,
- jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomid Bluefish należy zwrócić się do lekarza,
farmaceuty lub pielęgniarki
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na zapalnie płuc (śródmiąższową chorobę płuc),
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeśli miał kontakt z osobą chorą lub
chorującą na gruźlicę w przeszłości. Lekarz może zalecić badania przesiewowe w celu
sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę,
- jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Ponieważ nie można wykluczyć, że
Leflunomid Bluefish przenika do nasienia i może wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek
Leflunomid Bluefish powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący
ojcostwo powinien skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania
Leflunomid Bluefish i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Leflunomid Bluefish
z organizmu. Skuteczne wydalenie leku musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi,
a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu,
- jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia).
Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.
- jeśli u pacjenta będzie wykonywana lub niedawno wykonano poważną operację, lub jeżeli
pacjent nadal posiada niezagojoną ranę pooperacyjną. Lek Leflunomid Bluefish może utrudniać
gojenie się ran.
Leflunomid Bluefish może niekiedy powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc
lub problemy z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając
wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia.
Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane).
DRESS objawia się początkowo jako objawy grypopodobne i wysypka na twarzy,
a następnie wysypka obejmująca inne obszary ciała oraz wysoka temperatura, zwiększony poziom
enzymów wątrobowych, widoczny w badaniach krwi i zwiększenie liczby pewnych białych krwinek
(eozynofilia) oraz powiększenie węzłów chłonnych.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Leflunomid Bluefish, a także podczas jego stosowania, lekarz
prowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu badanie krwi w celu kontrolowania
obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi,
ponieważ lek Leflunomid Bluefish może powodować jego podwyższenie.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz może
przeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi owrzodzenie skóry podczas leczenia lekiem Leflunomide
Bluefish (patrz punkt 4).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Leflunomid Bluefish u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Leflunomid Bluefish a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków
dostępnych bez recepty.
Jest to szczególnie istotne, jeśli pacjent przyjmuje:
- inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne
(np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie,
D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat), ponieważ takie
połączenia nie są zalecane,
- warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejszenia lepkości krwi, ponieważ jest
konieczna obserwacja pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
tego leku,
- teryflunomid, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego,
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy,
- daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka,
- duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u chorych na
cukrzycę,
- alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki,
- teofilina stosowana w leczeniu astmy,
- tizanidyna, lek zwiotczający mięśnie,
- doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel),
- cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń,
- indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń,
- furosemid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny),
- zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV,
- rosuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu
hipercholesterolemii (wysokiego stężenia cholesterolu),
- sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów,
- cholestyramina (stosowana w leczeniu zwiększonego stężenia lipidów w surowicy krwi)
i węgiel aktywowany, wymienione leki mogą zmniejszać wiązania leku Leflunomid Bluefish
z białkami i przez to zmniejszać jego działanie.
Chory stosujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może po
rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomid Bluefish kontynuować leczenie tymi lekami.
Szczepienia
W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Leflunomid
Bluefish, a także przez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać się
szczepieniom.
Leflunomid Bluefish z jedzeniem, piciem i alkoholem
Leflunomid Bluefish można stosować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Nie zaleca się spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia lekiem Leflunomid Bluefish. Picie
alkoholu w czasie terapii lekiem Leflunomid Bluefish może zwiększać możliwość uszkodzenia
wątroby.
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Leflunomid Bluefish, jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być
w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Leflunomid Bluefish kobieta jest w ciąży lub planuje zajście
w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. Nie wolno stosować leku
Leflunomid Bluefish u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji.
Należy powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu
leczenia lekiem Leflunomid Bluefish, by upewnić się, czy lek Leflunomid Bluefish został całkowicie
wydalony z organizmu przed zajściem w ciążę. Czas wydalania leku może wynosić do 2 lat. Czas ten
można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie leku Leflunomid
Bluefish z organizmu.
W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czy
eliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku należy odczekać z
próbą zajścia w ciążę co najmniej miesiąc.
By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza
prowadzącego.
Jeśli pacjentka przypuszcza, że może być w ciąży podczas leczenia lekiem Leflunomid Bluefish lub
gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem,
w celu wykonania badań ciążowych. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, lekarz może zalecić
zastosowanie leków, które szybko i skutecznie wydalą lek Leflunomid Bluefish z organizmu, co może
zmniejszyć ryzyko dla płodu.
Nie wolno stosować leku Leflunomid Bluefish w okresie karmienia piersią, gdyż leflunomid
przenika do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Leflunomid Bluefish może powodować zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność koncentracji
i szybkość reakcji. Pacjentowi nie wolno prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią
takie działania.
Leflunomid Bluefish zawiera laktozę
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Leflunomid Bluefish zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Leflunomid Bluefish zawiera lecytynę sojową
Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomid Bluefish, jeśli:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, ponieważ
mogą to być objawy poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może wskazywać na wystąpienie
poważnych, niekiedy zagrażających życiu reakcji (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią
oraz objawami ogólnymi - DRESS), patrz punkt 2.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpi:
- bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub siniaków, co może
wskazywać na zaburzenia w obrazie krwi, spowodowanych brakiem równowagi różnych
rodzajów krwinek, wchodzących w skład krwi,
- uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), które
mogą wskazywać na poważne choroby, jak niewydolność wątroby, która może prowadzić
do zgonu,
- objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń, które mogą zagrażać życiu,
- kaszel lub problemy z oddychaniem, mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę
śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).
Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje),
- łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- ból brzucha,
- zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).
Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
(trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol i triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi.
Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi, zwane eozynofilią, łagodne zmniejszenie liczby
białych krwinek (leukopenia), zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
(pancytopenia),
- poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
ciężkich zaburzeń, takich, jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, które mogą prowadzić do zgonu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- znaczące zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zapalenie trzustki,
- ciężkie uszkodzenie wątroby, takie, jak niewydolność lub martwica wątroby, które mogą
prowadzić do zgonu,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).
Inne działania niepożądane, takie, jak niewydolności nerek, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tym
lekiem), postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na
obszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie
objawów), DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są
tkanki podskórne), mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens’a
Johnson’-a, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na
substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid, na orzeszki ziemne lub lecytynę
sojową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,
• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,
• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią,
neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki, niż reumatoidalne
zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),
• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających
danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,
• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym,
• Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie
leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu
w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed
rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży,
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD
wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).
Czynny metabolit leflunomidu, A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle
1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania
niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje
alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy
A771726 musi być szybko usunięty z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania.
Procedurę można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
Reakcje dotyczące wątroby
Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie,
występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych
6 miesięcy leczenia. Przypadki, o których mowa, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano
pacjentom inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie
zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co
dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy
leczenia i następnie w odstępach 8 -tygodniowych.
W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa, niż górna granica normy
należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować
w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym
od górnej granicy normy lub jest więcej, niż 3 razy większa od górnej granicy normy, należy przerwać
podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu
zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania
prawidłowych wyników.
W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość
wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.
Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest
metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu
u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów
z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania
produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie
aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby
i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem
występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem
czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli wystąpią
takie zaburzenia, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wymywania, w celu
zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu.
W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest
przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie produktów leczniczych
o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
Nie przeprowadzono randomizowanych badań, dotyczących stosowania leflunomidu z lekami
przeciwmalarycznymi, stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i
hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą,
azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy
nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym
stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku
długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi
należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie
terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania
toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest
związkiem macierzystym teryflunomidu.
Zamiana na inny produkt leczniczy
Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy
z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może
zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne
na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.
Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę
lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem
leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego
ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu
leczniczego.
Reakcje skórne
W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie
leflunomidem.
Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevens’a Johnson’-a lub
toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz
objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów
leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych,
które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie
leflunomidu oraz innych produktów leczniczych, mogących mieć związek z reakcją. Należy
natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita
eliminacja produktu leczniczego z organizmu. Ponowne podawanie leflunomidu jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się
łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie
choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.
U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że
występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia
utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę
wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń
skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na
podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie
okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania
leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej
poprawności gojenia się ran.
Zakażenia
Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid – mogą
zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą
mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku
wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie
stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano poniżej.
Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML
- -Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z
innymi lekami immunosupresyjnymi.
Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz
nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować
wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe
takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) w razie konieczności test uwalniania
interferonu-gamma. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych
wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną
odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na
możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji.
Reakcje dotyczące układu oddechowego
Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc,
a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może
być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są
chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu
oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego
i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
Neuropatia obwodowa
Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid.
U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże,
obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy
neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne
przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej.
Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć
odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
Zapalenie okrężnicy
U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie
okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła
biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.
Ciśnienie krwi
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy
również wykonywać w trakcie leczenia.
Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)
Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego
działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną
antykoncepcję.
Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania
toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko
do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co
najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla
aktywowanego 4 razy na dobę.
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć
oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze, niż
0,02 mg/L i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód
jest bardzo małe.
Procedura wymywania
Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego
węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle
11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych
Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru
stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju
wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego
też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność
zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą
wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie
albumin.
Laktoza
Leflunomid Bluefish zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy – galaktozy.
Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na
wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie
z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie
przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych
zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów
hematologicznych.
Metotreksat
W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce
10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) u 5 pacjentów obserwowano dwu do
trzykrotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność
enzymów wątrobowych wróciła do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania
podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych
5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności
przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę)
i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Szczepienia
Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia
leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane
szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu
produktu Leflunomid Bluefish należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.
Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny
Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu
protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję
farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania
warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę
międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio)
oraz monitorowanie pacjenta.
Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy
Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można
kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:
Cholestyramina lub węgiel aktywowany
Zaleca się, by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego,
ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu (aktywny metabolit
leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia
jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.
Inhibitory i induktory CYP450
Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie
leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4.
Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor
cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie
pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny
(niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko
40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.
Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:
Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid
i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono
zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych
A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami
antykoncepcyjnymi (patrz poniżej).
Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania
interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych
dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem
należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia:
Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu
(odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez
CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do
zwiększonej ekspozycji na te leki.
Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)
Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2)
o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in
vivo. Zatem produkty lecznicze, metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron,
teofilina i tyzanidyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to
prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów.
Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru
(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo.
Dlatego, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak
cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna,
metotreksat, zydowudyna.
Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein ang. białko oporności raka piersi)
i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
organic anion transporting polypeptide B1/B3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny
(odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej
ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane
jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również
ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np.
metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów
polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny,
atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy
ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na
produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24
etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu
(odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała
negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ
leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym.
Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)
Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż
A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania
A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem,
podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie
pacjenta.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to:
łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy,
biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy
ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając
wysypkę grudkowo- plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie
aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne),
osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności
aminotransferaz (głównie AlAT), rzadziej gammaGT-, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych:
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko
(≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu
Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może
zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt
4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa,
zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się
w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/L)
Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/L)
Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem
antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/L), eozynofilia
Bardzo rzadko: agranulocytoza
Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów
leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem
występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: łagodne reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym
zapalenie naczyń z martwicą skóry
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)
Częstość nieznana: hipourykemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca
Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które
mogą prowadzić do zgonu
Częstość nieznana: nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak
limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności,
wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle
brzucha
Niezbyt często: zaburzenia smaku
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy,
zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej
i bilirubiny)
Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra
martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej
Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka
grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry
Niezbyt często: pokrzywka
Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens’a Johnson’-a,
rumień wielopostaciowy
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie
łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi ( ang.
DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),
owrzodzenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: zapalenie pochewek ścięgien
Niezbyt często: zerwanie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana: niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości
i ruchliwości plemników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C,
PL-02 222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Leflunomidum 20 mg (tabletki powlekane)
Dane z dokumentów wyodrębnione automatycznie
- Przechowywanie
- chronić przed wilgocią / przechowywać w suchym miejscu
- przechowywać szczelnie zamknięte
- Termin ważności
- 3 lata (opakowanie nieotwarte)
- Substancje pomocnicze
- Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna; Hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia); Kwas winowy; Sodu laurylosiarczan; Magnezu stearynian
- Otoczka tabletki: Lecytyna (sojowa); Alkohol poliwinylowy; Talk; Tytanu dwutlenek (E 171); Guma ksantan
- Substancje wymienione w dokumencie (m.in. alergeny, cukry, alkohol, sód)
- barwniki: w składzie (Otoczka tabletki)
- laktoza: wymieniona w ChPL pkt 4.4; w składzie (Rdzeń tabletki)
- sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na 10 mg i 20 mg tabletkę (ChPL pkt 4.4)
- soja: w składzie (Otoczka tabletki)
Pokazane są tylko substancje wymienione w dokumencie; brak wzmianki nie oznacza, że substancji nie ma w leku.
- Opakowanie i akcesoria
- opakowanie bezpośrednie: butelka
- Wygląd
- biały okrągły średnicy około 8 mm z linią podziału
Tabletki powlekane leku Leflunomid Bluefish 20 mg są barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy około 8 mm, z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Tabletki powlekane pakowane są w butelki. Wielkość opakowań: 30 tabletek powlekanych. źródło: Ulotka, pkt 6 - biały okrągły z linią podziału
Leflunomid Bluefish, 10 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 6 mm. Leflunomid Bluefish, 20 mg: tabletki powlekane barwy białej lub prawie białej, okrągłe, o średnicy ok. 8 mm, z linią podziału. Tabletkę o mocy 20 mg można podzielić na równe dawki. źródło: ChPL, pkt 3
- biały okrągły średnicy około 8 mm z linią podziału
- Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
- dokument: możliwy wpływ lub zalecana ostrożność źródło: „W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.” · ChPL, pkt 4.7
- Działania niepożądane
62 pozycji, według częstości
- często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/L); łagodne reakcje alergiczne; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK); parestezje; ból głowy; zawroty głowy; neuropatia obwodowa; łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy; takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy; biegunka; nudności; wymioty; choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej); bóle brzucha; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej i bilirubiny); nasilenie wypadania włosów; wyprysk; wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa); świąd; suchość skóry; zapalenie pochewek ścięgien; anoreksja; zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne); osłabienie
- niezbyt często: niedokrwistość; łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/L); hipokaliemia; hiperlipidemia; hipofosfatemia; niepokój; zaburzenia smaku; pokrzywka; zerwanie ścięgna
- rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica; które mogą prowadzić do zgonu; niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym); leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/L); eozynofilia; zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH); poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc); zapalenie wątroby; żółtaczka/cholestaza
- bardzo rzadko: agranulocytoza; ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne; zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry; zapalenie trzustki; ciężkie uszkodzenie wątroby; takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby; które mogą prowadzić do zgonu; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; zespół Stevens’a Johnson’-a; rumień wielopostaciowy
- częstość nieznana: hipourykemia; nadciśnienie płucne; postać skórna tocznia rumieniowatego; łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy; wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi ( ang; niewydolność nerek; minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników; całkowitej ilości i ruchliwości plemników
Lista może być niepełna: wyodrębniono tylko zapisy w układzie „Często: …”. Pełna lista jest w ChPL.
źródło: ChPL, pkt 4.8
Z ulotki i ChPL wyodrębnione automatycznie
Ulotka, pkt 2: Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leflunomid Bluefish
Kiedy nie stosować leku Leflunomid Bluefish
- jeśli u pacjenta wystąpiło kiedykolwiek uczulenie na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje
skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawów, czerwonymi plamami lub pęcherzami
na skórze np. zespół Stevensa-Johnsona), na orzeszki ziemne lub soję lub na którykolwiek z
pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), lub w przypadku uczulenia na
teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
- jeśli pacjent ma zaburzenie czynności wątroby,
- jeśli pacjent ma umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek,
- jeśli pacjent ma znaczne zmniejszenie stężenia białka we krwi (hipoproteinemia),
- jeśli pacjent ma jakąkolwiek chorobę zmniejszającą odporność organizmu (np. AIDS),
- jeśli pacjent ma zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych, białych albo
płytek krwi jest znacznie zmniejszona,
- jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie,
- jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomid Bluefish należy zwrócić się do lekarza,
farmaceuty lub pielęgniarki
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na zapalenie płuc (śródmiąższową chorobę płuc).
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeśli miał kontakt z osobą chorą lub
chorującą na gruźlicę w przeszłości. Lekarz może zalecić badania przesiewowe w celu
sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.
- jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Ponieważ nie można wykluczyć, że
Leflunomid Bluefish przenika do nasienia i może wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek
Leflunomid Bluefish powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący
ojcostwo powinien skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania
Leflunomid Bluefish i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Leflunomid Bluefish
z organizmu. Skuteczne wydalenie leku musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi,
a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu.
- jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia).
Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.
- jeśli u pacjenta będzie wykonywana lub niedawno wykonano poważną operację, lub jeżeli
pacjent nadal posiada niezagojoną ranę pooperacyjną. Lek Leflunomid Bluefish może utrudniać
gojenie się ran.
Leflunomid Bluefish może niekiedy powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc
lub problemy z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając
wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia.
Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane).
DRESS objawia się początkowo jako objawy grypopodobne i wysypka na twarzy, a następnie
wysypka obejmująca inne obszary ciała oraz wysoka temperatura, zwiększony poziom enzymów
wątrobowych, widoczny w badaniach krwi i zwiększenie liczby pewnych białych krwinek
(eozynofilia) oraz powiększenie węzłów chłonnych.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Leflunomid Bluefish, a także podczas jego stosowania, lekarz
prowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu badanie krwi w celu kontrolowania
obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi,
ponieważ lek Leflunomid Bluefish może powodować jego podwyższenie.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz może
przeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi owrzodzenie skóry podczas leczenia lekiem Leflunomide
Bluefish (patrz punkt 4).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania leku Leflunomid Bluefish u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Leflunomid Bluefish a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków
dostępnych bez recepty.
Jest to szczególnie istotne, jeśli pacjent przyjmuje:
- inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne
(np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie,
D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat), ponieważ takie
połączenia nie są zalecane,
- warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejszenia lepkości krwi, ponieważ jest
konieczna obserwacja pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
tego leku,
- teryflunomid, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego,
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy,
- daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka,
- duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u chorych na
cukrzycę,
- alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki,
- teofilina stosowana w leczeniu astmy,
- tizanidyna, lek zwiotczający mięśnie,
- doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel),
- cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń,
- indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń,
- furosemid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny),
- zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV,
- rosuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu
hipercholesterolemii (wysokiego stężenia cholesterolu),
- sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów,
- cholestyramina (stosowana w leczeniu zwiększonego stężenia lipidów w surowicy krwi)
i węgiel aktywowany, wymienione leki mogą zmniejszać wiązania leku Leflunomid Bluefish
z białkami i przez to zmniejszać jego działanie.
Chory stosujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może po
rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomid Bluefish kontynuować leczenie tymi lekami.
Szczepienia
W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Leflunomid
Bluefish, a także przez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać się
szczepieniom.
Leflunomid Bluefish z jedzeniem, piciem i alkoholem
Leflunomid Bluefish można stosować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Nie zaleca się spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia lekiem Leflunomid Bluefish. Picie
alkoholu w czasie terapii lekiem Leflunomid Bluefish może zwiększać możliwość uszkodzenia
wątroby.
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Leflunomid Bluefish, jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być
w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Leflunomid Bluefish kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w
ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. Nie wolno stosować leku
Leflunomid Bluefish u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji.
Należy powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu
leczenia lekiem Leflunomid Bluefish, by upewnić się, czy lek Leflunomid Bluefish został całkowicie
wydalony z organizmu przed zajściem w ciążę. Czas wydalania leku może wynosić do 2 lat. Czas ten
można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie leku Leflunomid
Bluefish z organizmu.
W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czy
eliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku należy odczekać z
próbą zajścia w ciążę co najmniej miesiąc.
By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza
prowadzącego.
Jeśli pacjentka przypuszcza, że może być w ciąży podczas leczenia lekiem Leflunomid Bluefish lub
gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem,
w celu wykonania badań ciążowych. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, lekarz może zalecić
zastosowanie leków, które szybko i skutecznie wydalą lek Leflunomid Bluefish z organizmu, co może
zmniejszyć ryzyko dla płodu.
Nie wolno stosować leku Leflunomid Bluefish w okresie karmienia piersią, gdyż leflunomid
przenika do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Leflunomid Bluefish może powodować zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność koncentracji i
szybkość reakcji. Pacjentowi nie wolno prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią takie
działania.
Leflunomid Bluefish zawiera laktozę
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Leflunomid Bluefish zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 20 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.
Leflunomid Bluefish zawiera lecytynę sojową
Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.
Ulotka, pkt 4: Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomid Bluefish, jeśli:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, ponieważ
mogą to być objawy poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może wskazywać na wystąpienie
poważnych, niekiedy zagrażających życiu reakcji (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią
oraz objawami ogólnymi - DRESS), patrz punkt 2.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpi:
- bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub siniaków, co może
wskazywać na zaburzenia w obrazie krwi, spowodowanych brakiem równowagi różnych
rodzajów krwinek, wchodzących w skład krwi,
- uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), które
mogą wskazywać na poważne choroby, jak niewydolność wątroby, która może prowadzić
do zgonu,
- objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń, które mogą zagrażać życiu,
- kaszel lub problemy z oddychaniem, mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę
śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).
Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje),
- łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- ból brzucha,
- zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).
Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
(trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol i triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi.
Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi, zwane eozynofilią, łagodne zmniejszenie liczby
białych krwinek (leukopenia), zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
(pancytopenia),
- poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
ciężkich zaburzeń, takich, jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, które mogą prowadzić do zgonu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- znaczące zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zapalenie trzustki,
- ciężkie uszkodzenie wątroby, takie, jak niewydolność lub martwica wątroby, które mogą
prowadzić do zgonu,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).
Inne działania niepożądane, takie, jak niewydolności nerek, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tym
lekiem), postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na
obszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie
objawów), DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są
tkanki podskórne), mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
ChPL, pkt 4.3: Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens’a
Johnson’-a, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na
substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid, na orzeszki ziemne lub lecytynę
sojową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,
• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,
• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią,
neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki, niż reumatoidalne
zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),
• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających
danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,
• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym,
• Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie
leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu
w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed
rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży,
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
ChPL, pkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD
wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).
Czynny metabolit leflunomidu, A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle
1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania
niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje
alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy
A771726 musi być szybko usunięty z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania.
Procedurę można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
Reakcje dotyczące wątroby
Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie,
występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych
6 miesięcy leczenia. Przypadki, o których mowa, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano
pacjentom inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie
zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co
dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy
leczenia i następnie w odstępach 8 -tygodniowych.
W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa, niż górna granica normy
należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować
w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym
od górnej granicy normy lub jest więcej, niż 3 razy większa od górnej granicy normy, należy przerwać
podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu
zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania
prawidłowych wyników.
W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość
wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.
Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest
metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu
u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów
z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania
produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie
aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby
i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem
występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem
czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli wystąpią
takie zaburzenia, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wymywania, w celu
zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu.
W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest
przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie produktów leczniczych
o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
Nie przeprowadzono randomizowanych badań, dotyczących stosowania leflunomidu z lekami
przeciwmalarycznymi, stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i
hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą,
azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy
nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym
stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku
długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi
należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie
terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania
toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest
związkiem macierzystym teryflunomidu.
Zamiana na inny produkt leczniczy
Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy
z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może
zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne
na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.
Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę
lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem
leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego
ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu
leczniczego.
Reakcje skórne
W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie
leflunomidem.
Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevens’a Johnson’-a lub
toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz
objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów
leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych,
które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie
leflunomidu oraz innych produktów leczniczych, mogących mieć związek z reakcją. Należy
natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita
eliminacja produktu leczniczego z organizmu. Ponowne podawanie leflunomidu jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się
łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie
choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.
U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że
występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia
utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę
wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń
skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.
U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na
podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie
okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania
leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej
poprawności gojenia się ran.
Zakażenia
Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid – mogą
zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą
mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku
wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie
stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano poniżej.
Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML
- -Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z
innymi lekami immunosupresyjnymi.
Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz
nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować
wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe
takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) w razie konieczności test uwalniania
interferonu-gamma. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych
wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną
odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na
możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji.
Reakcje dotyczące układu oddechowego
Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc,
a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może
być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są
chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu
oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego
i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
Neuropatia obwodowa
Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid.
U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże,
obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy
neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne
przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej.
Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć
odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
Zapalenie okrężnicy
U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie
okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła
biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.
Ciśnienie krwi
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy
również wykonywać w trakcie leczenia.
Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)
Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego
działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną
antykoncepcję.
Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania
toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko
do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co
najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla
aktywowanego 4 razy na dobę.
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć
oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze, niż
0,02 mg/L i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód
jest bardzo małe.
Procedura wymywania
Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego
węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle
11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych
Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru
stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju
wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego
też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność
zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą
wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie
albumin.
Laktoza
Leflunomid Bluefish zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy – galaktozy.
Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
ChPL, pkt 4.5: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na
wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie
z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie
przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych
zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów
hematologicznych.
Metotreksat
W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce
10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) u 5 pacjentów obserwowano dwu do
trzykrotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność
enzymów wątrobowych wróciła do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania
podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych
5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności
przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę)
i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Szczepienia
Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia
leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane
szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu
produktu Leflunomid Bluefish należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.
Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny
Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu
protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję
farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania
warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę
międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR – international normalised ratio)
oraz monitorowanie pacjenta.
Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy
Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można
kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:
Cholestyramina lub węgiel aktywowany
Zaleca się, by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego,
ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu (aktywny metabolit
leflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia
jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.
Inhibitory i induktory CYP450
Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie
leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4.
Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor
cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie
pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny
(niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko
40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.
Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:
Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid
i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono
zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych
A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami
antykoncepcyjnymi (patrz poniżej).
Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania
interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych
dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem
należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia:
Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu
(odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.
Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez
CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do
zwiększonej ekspozycji na te leki.
Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)
Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2)
o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in
vivo. Zatem produkty lecznicze, metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron,
teofilina i tyzanidyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to
prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów.
Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru
(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo.
Dlatego, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak
cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna,
metotreksat, zydowudyna.
Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein ang. białko oporności raka piersi)
i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.
organic anion transporting polypeptide B1/B3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny
(odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej
ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane
jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również
ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np.
metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów
polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny,
atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy
ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na
produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24
etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu
(odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała
negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ
leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym.
Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)
Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż
A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania
A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem,
podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie
pacjenta.
ChPL, pkt 4.8: Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to:
łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy,
biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy
ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając
wysypkę grudkowo- plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie
aktywności kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne),
osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności
aminotransferaz (głównie AlAT), rzadziej gammaGT-, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania działań niepożądanych:
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko
(≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu
Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może
zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt
4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa,
zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się
w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/L)
Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek < 100 G/L)
Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem
antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/L), eozynofilia
Bardzo rzadko: agranulocytoza
Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów
leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem
występowania niepożądanych reakcji hematologicznych.
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: łagodne reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym
zapalenie naczyń z martwicą skóry
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)
Częstość nieznana: hipourykemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca
Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
Rzadko: poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które
mogą prowadzić do zgonu
Częstość nieznana: nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak
limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności,
wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle
brzucha
Niezbyt często: zaburzenia smaku
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy,
zwłaszcza AlAT, rzadziej gammaglutamylotransferazy-, fosfatazy zasadowej
i bilirubiny)
Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra
martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej
Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka
grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry
Niezbyt często: pokrzywka
Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens’a Johnson’-a,
rumień wielopostaciowy
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie
łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi ( ang.
DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),
owrzodzenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: zapalenie pochewek ścięgien
Niezbyt często: zerwanie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana: niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości
i ruchliwości plemników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C,
PL-02 222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dane rejestrowe
| Substancja | Postać | Numer pozwolenia | Numer w rejestrze | Dokumenty |
|---|---|---|---|---|
| Leflunomidum 10 mg | Tabletki powlekane | 23655 | 100374677 | ChPL: 2024-09-23, Ulotka: 2024-09-23 |
| Leflunomidum 20 mg | Tabletki powlekane | 23656 | 100374683 | ChPL: 2024-09-23, Ulotka: 2024-09-23 |