Symla

Kiedy nie stosować leku Symla − jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na lamotryginę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Zmiana nazwy MAH 2 W takim przypadku: ➢ należy poinformować lekarza prowadzącego i nie przyjmować leku Symla. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Symla należy omówić z lekarzem lub farmaceutą jeżeli: − u pacjenta występuje jakakolwiek choroba nerek, − u pacjenta wystąpiła kiedykolwiek wysypka po zastosowaniu lamotryginy lub innych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych lub padaczki, − u pacjenta po przyjęciu lamotryginy wystąpiła wysypka lub oparzenie słoneczne w wyniku narażenia na działanie światła słonecznego lub sztucznego (np. w solarium). Lekarz zweryfikuje leczenie stosowane przez pacjenta i może doradzić unikanie światła słonecznego lub stosowanie ochrony przed słońcem (np. używanie kremu z filtrem lub noszenie odzieży ochronnej), − u pacjenta kiedykolwiek wystąpiło zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych po zastosowaniu lamotryginy (należy przeczytać opis objawów w punkcie 4 niniejszej ulotki: Rzadkie działania niepożądane), − pacjent przyjmuje lek zawierający lamotryginę, − u pacjenta występuje choroba zwana zespołem Brugadów lub inne choroby serca. Zespół Brugadów jest uwarunkowaną genetycznie chorobą serca objawiającą się zaburzeniami czynności elektrycznej w sercu. Nieprawidłowe zapisy w EKG wiążą się z arytmią (nieprawidłowym rytmem serca), która może być spowodowana przyjmowaniem lamotryginy. W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych przypadków: ➢ należy poinformować lekarza prowadzącego, który może zalecić zmniejszenie dawki lub zdecydować, że lek Symla nie jest odpowiednim lekiem dla pacjenta. Ważne informacje dotyczące reakcji zagrażających życiu U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących lek Symla występuje reakcja alergiczna lub potencjalnie zagrażająca życiu reakcja skórna, która nieleczona może się nasilić. Do takich reakcji zalicza się zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Pacjent powinien zapoznać się z objawami tych stanów i mieć je na uwadze w trakcie stosowania leku Symla. To ryzyko może być powiązane z wariantem genu występującym u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego). Jeśli pacjent jest takiego pochodzenia i wcześniej stwierdzono u niego występowanie tego genetycznego wariantu (HLA-B* 1502), należy omówić to z lekarzem prowadzącym przed przyjęciem leku Symla. ➢ Należy przeczytać opis tych objawów w punkcie 4 niniejszej ulotki, w części „Reakcje zagrażające życiu: należy natychmiast skontaktować się z lekarzem”. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano przypadki rzadkiej, lecz bardzo ciężkiej reakcji ze strony układu immunologicznego. ➢ Jeśli podczas przyjmowania lamotryginy u pacjenta wystąpią następujące objawy: gorączka, wysypka, objawy neurologiczne (np. drżenia lub dreszcze, stan splątania, zaburzenia czynności mózgu), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Myśli o samouszkodzeniu lub samobójstwie Leki przeciwpadaczkowe są stosowane w leczeniu różnych chorób, w tym padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi mogą czasem wystąpić myśli o samookaleczeniu lub popełnieniu samobójstwa. Jeżeli u pacjenta występują zaburzenia afektywne dwubiegunowe, takie myśli mogą pojawiać się częściej: − podczas rozpoczynania leczenia po raz pierwszy, − jeżeli pacjent miał wcześniej myśli o samookaleczeniu lub samobójstwie, − jeżeli pacjent jest w wieku poniżej 25 lat. Jeżeli u pacjenta wystąpią niepokojące myśli lub doznania, lub jeśli podczas stosowania leku Symla u pacjenta wystąpi gorsze samopoczucie lub wystąpią nowe objawy: Zmiana nazwy MAH 3 ➢ Należy jak najszybciej udać się do lekarza lub do najbliższego szpitala w celu uzyskania pomocy. Pomocne może okazać się poinformowanie krewnego, opiekuna lub przyjaciela o tym, że u pacjenta może wystąpić depresja lub znaczące zmiany nastroju i poproszenie ich o przeczytanie tej ulotki. Pacjent może poprosić ich o poinformowanie go, gdy zauważą, że wystąpiła u niego depresja lub niepokojące zmiany w zachowaniu. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lek Symla wystąpiły również myśli o samouszkodzeniu lub popełnieniu samobójstwa. Jeżeli u pacjenta kiedykolwiek wystąpią takie myśli, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Stosowanie leku Symla w leczeniu padaczki W niektórych rodzajach padaczki napady mogą się niekiedy nasilić lub występować częściej podczas stosowania leku Symla. U niektórych pacjentów mogą wystąpić ciężkie napady, które mogą stanowić poważne zagrożenia dla zdrowia pacjenta. Jeżeli podczas leczenia lekiem Symla napady występują częściej lub jeśli wystąpi ciężki napad: ➢ należy jak najszybciej udać się do lekarza. Leku Symla nie należy stosować w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Leki stosowane w leczeniu depresji lub innych zaburzeń psychicznych zwiększają ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Symla a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, włączając leki ziołowe lub inne leki wydawane bez recepty. Lekarz prowadzący musi wiedzieć, że pacjent przyjmuje inne leki stosowane w leczeniu padaczki lub zaburzeń psychicznych. Umożliwi to ustalenie odpowiedniej dawki leku Symla. Do tych leków należą: − okskarbazepina, felbamat, gabapentyna, lewetyracetam, pregabalina, topiramat lub zonisamid, stosowane w leczeniu padaczki, − lit, olanzapina lub arypiprazol, stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, − bupropion, stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych lub w leczeniu uzależnienia od nikotyny. ➢ Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków. Należy również poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent przyjmuje paracetamol, lek stosowany w leczeniu bólu i gorączki. Niektóre leki wchodzą w interakcję z lekiem Symla lub zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Do tych leków należą: − walproinian, stosowany w leczeniu padaczki i zaburzeń psychicznych, − karbamazepina, stosowana w leczeniu padaczki i zaburzeń psychicznych, − fenytoina, prymidon lub fenobarbital, stosowane w leczeniu padaczki, − rysperydon, stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych, − ryfampicyna, która jest antybiotykiem, − leki stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (połączenie lopinawiru z rytonawirem lub atazanawiru z rytonawirem), − hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak „pigułka antykoncepcyjna” (patrz poniżej). Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent przyjmuje, przyjmował lub rozpoczyna przyjmowanie któregokolwiek z tych leków. Zmiana nazwy MAH 4 Hormonalne środki antykoncepcyjne (takie jak pigułka antykoncepcyjna) mogą mieć wpływ na działanie leku Symla Lekarz prowadzący może zalecić stosowanie określonego rodzaju hormonalnego środka antykoncepcyjnego lub też innej metody antykoncepcji, takie jak prezerwatywa, kapturek dopochwowy lub wkładka domaciczna. Jeżeli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak pigułka antykoncepcyjna, lekarz prowadzący może zalecić wykonanie badań w celu sprawdzenia stężenia leku Symla we krwi. Jeżeli pacjentka stosuje lub planuje rozpoczęcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych: ➢ należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym o odpowiedniej metodzie antykoncepcji. Lek Symla może również wpływać na działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, chociaż jest mało prawdopodobne, by zmniejszał ich skuteczność. Jeżeli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne i zauważy jakiekolwiek zmiany w cyklu miesiączkowym, takie jak krwawienie lub plamienie międzymiesiączkowe: ➢ należy poinformować lekarza prowadzącego. Takie objawy mogą świadczyć o wpływie leku Symla na działanie środka antykoncepcyjnego. Ciąża i karmienie piersią ➢ Jeśli pacjentka jest w ciąży przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza prowadzącego lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. − Nie należy przerywać leczenia bez uprzedniej konsultacji z lekarzem prowadzącym. Jest to szczególnie ważne, jeśli pacjentka ma padaczkę. − Ciąża może zmieniać skuteczność leku Symla, dlatego też może zaistnieć potrzeba wykonania badań krwi oraz dostosowania dawki leku Symla. − Może nastąpić wzrost ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, w tym rozszczepu warg i podniebienia, jeśli lek Symla jest przyjmowany w trakcie pierwszych trzech miesięcy ciąży. − Jeżeli pacjentka planuje zajście w ciążę lub jest w ciąży, lekarz prowadzący może zalecić dodatkowo przyjmowanie kwasu foliowego. Jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmić piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Substancja czynna leku Symla przenika do mleka matki i może mieć wpływ na dziecko. Lekarz porozmawia o ryzyku i korzyściach karmienia piersią w trakcie stosowania leku Symla i jeżeli pacjentka zdecyduje się na karmienie piersią będzie co jakiś czas badał dziecko, czy nie występuje u niego nadmierna senność, wysypka lub ma za mały przyrost masy ciała. Jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów u dziecka, należy poinformować o tym lekarza. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Symla może powodować zawroty głowy i podwójne widzenie. ➢ Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, chyba że pacjent jest pewny, że te objawy u niego nie występują. Jeżeli pacjent ma padaczkę, powinien porozmawiać z lekarzem o prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn. Lek Symla zawiera laktozę jednowodną Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Symla zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Reakcje zagrażające życiu: należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących lek Symla występuje reakcja alergiczna lub potencjalnie zagrażająca życiu reakcja skórna, która może się nasilić, jeżeli pozostanie nieleczona. Takie objawy mogą wystąpić częściej w ciągu pierwszych paru miesięcy stosowania leku Symla, zwłaszcza gdy u pacjenta zastosowano zbyt dużą dawkę, zbyt szybko ją zwiększano lub gdy pacjent przyjmuje lek Symla w skojarzeniu z innym lekiem zwanym walproinianem. Niektóre z tych objawów występują częściej u dzieci, więc rodzice powinni zwracać na nie szczególną uwagę. Do objawów tych reakcji należą: − wysypki skórne lub zaczerwienienie skóry, które mogą się nasilać aż do ciężkich reakcji skórnych, w tym rozległej wysypki z pęcherzami i złuszczaniem naskórka występującej szczególnie w okolicach ust, nosa, oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona), rozległego złuszczania się naskórka (obejmującego ponad 30% powierzchni ciała – toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub rozległej wysypki, której towarzyszą zmiany dotyczące wątroby, krwi i innych narządów ciała (reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, znana również jako zespół nadwrażliwości DRESS, z ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), − owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa lub narządów płciowych, − ból w jamie ustnej lub zaczerwienienie i opuchlizna oczu (zapalenie spojówek), − wysoka temperatura ciała (gorączka), objawy przypominające grypę lub senność, − obrzęk twarzy, powiększenie węzłów chłonnych w obrębie szyi, pod pachami i w pachwinach, − niespodziewane krwawienie, sinienie lub niebieskie zabarwienie palców, − ból gardła lub częściej niż zwykle występujące zakażenia (takie jak przeziębienia), − zwiększony poziom enzymów wątrobowych obserwowany w badaniu krwi, − zwiększona liczba białych krwinek (eozynofilii), − powiększone węzły chłonne, − zmiany dotyczące narządów ciała, w tym wątroby i nerek. Zmiana nazwy MAH 7 W wielu przypadkach są to objawy mniej ciężkich działań niepożądanych. Należy jednak pamiętać, że są one potencjalnie zagrażające życiu i, jeżeli pozostaną nieleczone, mogą się rozwinąć, aż do poważnych stanów, takich jak niewydolność narządowa. W razie zauważenia któregokolwiek z nich: ➢ Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz prowadzący może zdecydować o konieczności wykonania badań czynności wątroby, nerek lub krwi i może zalecić odstawienie leku Symla. Jeśli u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, lekarz poinformuje o tym, że pacjentowi nie wolno już nigdy stosować lamotryginy. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) (patrz punkt 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Symla). Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): − ból głowy, − wysypka skórna. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): − agresja lub drażliwość, − uczucie senności, − zawroty głowy, − drżenie, − trudności z zasypianiem (bezsenność), − uczucie pobudzenia, − biegunka, − suchość w jamie ustnej, − nudności lub wymioty, − uczucie zmęczenia, − ból pleców, stawów lub ból w jakimkolwiek innym miejscu. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): − niezborność ruchów i brak koordynacji (ataksja), − podwójne lub niewyraźne widzenie, − nietypowa utrata lub przerzedzenie włosów (alopecja), − wysypka skórna lub oparzenie słoneczne po narażeniu na działanie światła słonecznego lub sztucznego (fotowrażliwość). Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów): − zagrażająca życiu reakcja skórna (zespół Stevensa-Johnsona); należy także zapoznać się z informacjami na początku punktu 4, − grupa objawów obejmujących jednocześnie: gorączkę, nudności, wymioty, ból głowy, sztywność karku i skrajną wrażliwość na silne światło. Może to być spowodowane stanem zapalnym błon otaczających mózg i rdzeń kręgowy (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych). Objawy te zazwyczaj ustępują po zaprzestaniu leczenia, jednak jeśli nadal się nasilają, należy skontaktować się z lekarzem, − szybkie, mimowolne ruchy gałek ocznych (oczopląs), − swędzenie oczu z towarzyszącą wydzieliną (zapalenie spojówek). Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): − zagrażająca życiu reakcja skórna (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); należy także zapoznać się informacjami na początku punktu 4, − reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); patrz punkt 4, Zmiana nazwy MAH 8 − wysoka temperatura ciała (gorączka); należy także zapoznać się z informacjami na początku punktu 4, − obrzęk twarzy, powiększenie węzłów chłonnych w obrębie szyi, pod pachami i w pachwinach (uogólnione powiększenie węzłów chłonnych); należy także zapoznać się z informacjami na początku punktu 4, − zmiany czynnościowe wątroby, które wykazano w badaniach krwi lub niewydolność wątroby; należy także zapoznać się z informacjami na początku punktu 4, − ciężkie zaburzenie krzepnięcia krwi, które może spowodować nieoczekiwane krwawienie lub sinienie (rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe); należy także zapoznać się z informacjami na początku punktu 4, − zmiany w wynikach badań krwi – włączając zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (anemia), zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia, neutropenia, agranulocytoza), zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) zmniejszenie liczby wszystkich krwinek (pancytopenia) oraz zaburzenie szpiku kostnego zwane niedokrwistością aplastyczną, − omamy („widzenie” lub „słyszenie” rzeczy, które nie są rzeczywiste), − dezorientacja, − uczucie chwiejności lub braku równowagi w trakcie poruszania się, − mimowolne powtarzające się ruchy ciała i (lub) dźwięki lub słowa (tiki), mimowolne skurcze mięśni dotyczące oczu, głowy i tułowia (choreoatetoza) lub inne nietypowe ruchy ciała, takie jak szarpnięcia, drżenia lub sztywność, − zwiększenie częstości napadów padaczkowych u pacjentów z wcześniej rozpoznaną padaczką, − nasilenie objawów choroby u pacjentów z rozpoznaną chorobą Parkinsona, − zespół rzekomotoczniowy (objawy mogą obejmować: ból pleców lub stawów, któremu może niekiedy towarzyszyć gorączka i (lub) ogólne złe samopoczucie), − limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) (patrz punkt 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Symla). Inne działania niepożądane Inne działania niepożądane wystąpiły u niewielkiej liczby pacjentów, jednak z nieznaną częstością. − Informowano o zaburzeniach kości obejmujących osteopenię i osteoporozę (osłabienie kości) oraz złamania. Jeśli pacjent jest długotrwale leczony lekami przeciwpadaczkowymi, ma osteoporozę lub przyjmuje steroidy, powinien to omówić z lekarzem lub farmaceutą, − Zapalenie nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek), lub jednoczesne zapalenie nerek i oka (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie błony naczyniowej oka), − Koszmary senne, − Osłabiona odporność spowodowana mniejszym stężeniem we krwi przeciwciał, nazywanych immunoglobulinami, które pomagają chronić organizm przed zakażeniami, − Czerwone guzki lub plamy na skórze (chłoniak rzekomy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wysypka skórna Informowano o niepożądanych reakcjach skórnych, które występowały zwykle w ciągu pierwszych ośmiu tygodni po rozpoczęciu leczenia lamotryginą. W większości przypadków wysypka miała łagodne nasilenie i ustępowała samoistnie, jednak informowano także o ciężkich przypadkach wysypki, wymagających hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy. Obejmowały one także potencjalnie zagrażające życiu reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne Zmiana nazwy MAH 10 martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przyjmujących lamotryginę zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, częstość wysypek skórnych o znacznym nasileniu wynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. W około połowie tych przypadków stwierdzono zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość wysypki o znacznym nasileniu wynosiła około 1 na 1000 przypadków. Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Dostępne dane pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość wysypek wymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100. U dzieci, początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodni terapii wystąpiła wysypka i gorączka. Oprócz tego, ogólne ryzyko wysypki wydaje się wyraźnie związane z: − dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i niezgodnym z zaleceniami zbyt szybkim zwiększaniem dawki (patrz punkt 4.2), − jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2). Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypką spowodowaną stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tych pacjentów częstość nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzy razy większa niż u pacjentów bez tych chorób w wywiadzie. Wykazano, że występowanie allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) jest powiązane z ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) podczas terapii lamotryginą. Jeśli u pacjenta stwierdza się występowanie allelu HLA-B*1502, należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie lamotryginy. Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka i odstawić leczenie produktem leczniczym Symla, dopóki nie wyjaśni się, że wysypka nie jest związana ze stosowaniem lamotryginy. Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem leczniczym Symla u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki spowodowanej wcześniejszym leczeniem lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Jeśli u pacjenta po zastosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, leczenia lamotryginą nigdy nie należy wznawiać. Opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu nadwrażliwości związanego z różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby i nerek oraz jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8). Zespół ten może mieć różne nasilenie kliniczne, i w rzadkich przypadkach może prowadzić do wystąpienia rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy zaznaczyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie wystąpienia takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem leczniczym Symla, jeżeli nie można ustalić innej etiologii. W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne po odstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponowne Zmiana nazwy MAH 11 podanie lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy. W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano też reakcje fotowrażliwości (patrz punkt 4.8). W kilku przypadkach reakcje te występowały po podaniu dużej dawki (400 mg lub większej), podczas zwiększania dawki albo po szybkim jej zwiększeniu. Jeśli podejrzewa się, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) są związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli kontynuowanie leczenia lamotryginą uznane jest za zasadne ze względów klinicznych, pacjentowi należy doradzić, by unikał narażenia na działanie światła słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego (UV) oraz stosował środki ochronne (np. noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem). Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) Limfohistiocytozę hemofagocytarną notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz punkt 4.8). Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są: gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenie, duże stężenie ferrytyny w osoczu, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi. Objawy na ogół występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może stanowić zagrożenie życia. Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy. Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadać oraz wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby. Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wystąpienia zwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy. Pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia myśli i zachowań samobójczych oraz należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni zostać poinformowani o potrzebie zasięgnięcia porady lekarskiej w razie wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub) zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt leczniczy Symla. Dlatego pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Symla w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, w szczególności na początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie, młodzi dorośli, lub pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym nowe objawy) i (lub) pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone, Zmiana nazwy MAH 12 pojawią się nagle, lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwania leczenia. Hormonalne produkty antykoncepcyjne Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie stężenia lamotryginy powodowało utratę kontroli nad napadami padaczkowymi. W większości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie będą konieczne większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. W przypadku kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może być zmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy poddać obserwacji. U kobiet, które nie otrzymują obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalne produkty antykoncepcyjne w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (na przykład „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu leczenia bez substancji czynnej występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzaju zmiany stężeń lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Z uwagi na to, należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalne produkty antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji). Nie badano interakcji między innymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy. Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących produkty hormonalne jednocześnie z lamotryginą. Z tego względu pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe. Reduktaza dihydrofolianowa Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczas długotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów (patrz punkt 4.6). Jednak w przypadku długotrwałego stosowania u ludzi (przez okres do 1 roku) lamotrygina nie powodowała znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych. Niewydolność nerek W badaniach, w których pojedynczą dawkę podawano pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci stosujący inne produkty zawierające lamotryginę Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu leczniczego Symla bez konsultacji z lekarzem. Zmiana nazwy MAH 13 EKG o typie zespołu Brugadów oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodzenia U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały możliwość spowalniania przez lamotryginę przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) i wywołania proarytmii w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca. Lamotrygina posiada słabe właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB i związane z tym ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Równoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może zwiększyć to ryzyko (patrz punkt 5.3). W dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (poszerzenie zespołu QRS) lub nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zdrowych ochotników w szczegółowym badaniu odstępu QT. Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, taką jak: zespół Brugadów lub innymi kanałopatiami sercowymi, niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, blokiem serca lub arytmią komorową. Jeśli stosowanie lamotryginy jest klinicznie uzasadnione u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia lamotryginą należy najpierw rozważyć konsultację z kardiologiem. Rozwój dziecka Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci. Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu leczniczego Symla może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt leczniczy Symla nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni. W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogą prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy. Może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jego zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyści dotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innego typu napadów. Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy. Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyny nie są jasne. U dzieci, u których stosuje się lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie utrzymywać się u wszystkich pacjentów. Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi. Laktoza jednowodna Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zmiana nazwy MAH 14 Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5'-difosforo UDP-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację, mogą więc wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), o których wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizm lamotryginy. Brak dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznie indukcję lub hamowanie aktywności enzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale jest to działanie znikome i jest mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne. Produkty lecznicze, dla których wykazano klinicznie istotny wpływ na metabolizm lamotryginy, zostały przedstawione w Tabeli 6. Dokładne wskazówki odnośnie dawkowania tych produktów leczniczych przedstawiono w punkcie 4.2. Dodatkowo, w tabeli przedstawiono produkty lecznicze o niewielkim wpływie lub niewpływające na stężenie lamotryginy. Nie oczekuje się, aby jedoczesne podawanie tych leków miało znaczenie kliniczne. Mimo to należy zachować ostrożność u pacjentów z padaczką szczególnie wrażliwych na zmiany stężenia lamotryginy. Tabela 6: Wpływ innych produktów leczniczych na stężenie lamotryginy Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie lamotryginy Produkty lecznicze, które zmniejszają stężenie lamotryginy Produkty lecznicze, które mają niewielki wpływ lub nie wpływają na stężenie lamotryginy Walproinian Atazanawir/rytonawir Aripiprazol Karbamazepina Bupropion Połączenie etynyloestradiolu/ lewonorgestrelu* Felbamat Lopinawir/rytonawir Gabapentyna Fenobarbital Lakozamid Fenytoina Lewetyracetam Prymidon Lit Ryfampicyna Olanzapina Okskarbazepina Paracetamol Perampanel Pregabalina Topiramat Zonisamid • W celu uzyskania informacji dotyczących schematu dawkowania patrz punkt 4.2, a w przypadku kobiet przyjmujących hormonalne produkty antykoncepcyjne patrz również Hormonalne produkty antykoncepcyjne w punkcie 4.4. Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawie dwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2). Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), które uaktywniają enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT i dlatego przyspieszają Zmiana nazwy MAH 15 metabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital lub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2). Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, tj. zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmujących karbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którym dorosłym zdrowym ochotnikom podawano lamotryginę i okskarbazepinę, nie badano jednak wpływu zmniejszenia dawki. Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania jej w połączeniu z okskarbazepiną. Jednak w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłym ochotnikom podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Z tego względu u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z okskarbazepiną, należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.2). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę, przez 10 dni) nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy. Jak wynika z analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę zarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy. Potencjalne interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeń obydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane te wskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy. Na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny (200 mg, 3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną. Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowało zwiększenie stężeń topiramatu o 15%. W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do 400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) na stężenia lamotryginy w osoczu. W zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej z perampanelem u pacjentów, u których występują napady częściowe i pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%. Mimo że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami. Interakcje z innymi lekami psychotropowymi Zmiana nazwy MAH 16 Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni 20 zdrowym osobom nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę. Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy. W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny. Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg u 14 zdrowych dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast po podawaniu samej lamotryginy nie było takich zgłoszeń. W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100−400 mg na dobę), dawki aripiprazolu zwiększono w ciągu 7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobę przez kolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%. Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lub lorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Oprócz tego badanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6. Interakcje z hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu wywoływało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrastało w ciągu tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej (tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki, pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, było średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2). Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych produktów antykoncepcyjnych W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na Zmiana nazwy MAH 17 aktywność owulacyjną jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawki lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi produktami zawierającymi żeńskie hormony płciowe. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensu lamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowało zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie osoczowych AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka 100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących równocześnie atazanawir/lopinawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2). W badaniu z udziałem zdrowych, dorosłych ochotników, podawanie 1 g paracetamolu (4 razy na dobę) zmniejszało osoczowe AUC i Cmax lamotryginy średnio o odpowiednio 20% i 25%. Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.

Zamieszczone w poniższej tabeli działania niepożądane obserwowane w leczeniu padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych ustalono na podstawie dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz z innych zastosowań klinicznych. Kategorie częstości ustalono na podstawie danych z kontrolowanych badań klinicznych [monoterapia w padaczce (oznaczone jako †) i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (oznaczone jako §)]. W sytuacji wystąpienia różnic w kategoriach częstości między danymi z badań klinicznych w padaczce i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, przyjęto najostrożniejszą częstość występowania. Jeśli jednak dane z kontrolowanych badań klinicznych nie były dostępne, kategorię częstości przyznano na podstawie doświadczenia z zastosowania klinicznego. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zmiana nazwy MAH 19 Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmiany hematologiczne1, w tym neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza Bardzo rzadko Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Limfadenopatia1, chłoniak rzekomy Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Zespół nadwrażliwości2 Bardzo rzadko Hipogammaglobulinemia Nieznana Zaburzenia psychiczne Agresja, drażliwość Często Splątanie, omamy, tiki [ruchowe i (lub) głosowe] Bardzo rzadko Koszmary senne Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy†§ Bardzo często Senność†§, zawroty głowy†§, drżenie†, bezsenność†, pobudzenie§ Często Ataksja† Niezbyt często Oczopląs†, jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4). Rzadko Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów choroby Parkinsona3, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza†, zwiększenie częstości napadów padaczkowych Bardzo rzadko Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4) Rzadko Zaburzenia oka Podwójne widzenie†, niewyraźne widzenie† Niezbyt często Zapalenie spojówek Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w jamie ustnej§ Często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby4, zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna5†§ Bardzo często Łysienie Niezbyt często Reakcja fotowrażliwości Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona§ Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów§ Często Zespół rzekomotoczniowy Bardzo rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie błony naczyniowej oka Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie†, ból§, ból pleców§ Często Opis wybranych działań niepożądanych 1Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS) / zespołem nadwrażliwości (patrz: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania i Zaburzenia układu immunologicznego). 2Istnieją również doniesienia o wysypce stanowiącej jeden z elementów tego zespołu, znanego również jako zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS), który obejmuje wiele różnorodnych objawów układowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowe wyniki badań krwi i badań Zmiana nazwy MAH 20 czynnościowych wątroby i nerek. Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, że wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem leczniczym Symla, jeżeli nie można ustalić innej etiologii (patrz punkt 4.4). 3Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych. Istnieją doniesienia, że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą Parkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia. 4Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano także pojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości. 5W badaniach klinicznych u osób dorosłych wysypka skórna wystąpiła u 8−12% pacjentów przyjmujących lamotryginę i u 5−6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka skórna prowadziła do przerwania leczenia lamotryginą u 2% pacjentów. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista, występowała na ogół w ciągu pierwszych ośmiu tygodni leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotryginy (patrz punkt 4.4). Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia, w tym o wystąpieniu zespołu Stevensa-Johnsona czy toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) czy zespołu nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Choć u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą, u niektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt 4.4). Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z: − dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym z zaleceniami (patrz punkt 4.2), − jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2). Informowano o zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów leczonych długotrwale lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizm kości nie został poznany. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.