Ovestin

Wywiad chorobowy i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy rozważyć podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuacji terapii. Doświadczenie związane z leczeniem kobiet, u których stwierdza się przedwczesną menopauzę (w wyniku niewydolności jajników lub po zabiegu operacyjnym), jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może być zróżnicowane. Zawsze należy zasięgnąć porady lekarza. Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania HTZ lekarz zbierze wywiad dotyczący stanu zdrowia pacjentki oraz chorób występujących w rodzinie. Może też podjąć decyzję o przeprowadzeniu badania fizykalnego z uwzględnieniem, w razie konieczności, badania piersi i (lub) badania ginekologicznego przez pochwę. Po rozpoczęciu stosowania leku Ovestin należy regularnie zgłaszać się na kontrole do lekarza (przynajmniej raz w roku). Podczas kontroli należy omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia związane z kontynuacją terapii lekiem Ovestin. Należy regularnie wykonywać badania piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin: Leku Ovestin nie należy stosować, jeśli którakolwiek z wymienionych niżej sytuacji odnosi się do pacjentki. W przypadku braku pewności, przed zastosowaniem leku Ovestin należy poradzić się lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin: • jeśli pacjentka ma uczulenie na estriol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • jeśli obecnie występuje lub w przeszłości występował rak piersi albo jeśli istnieje podejrzenie raka piersi. • jeśli występuje nowotwór estrogenozależny, na przykład rak endometrium (błona wyścielająca wnętrze macicy), lub istnieje podejrzenie takiego nowotworu. • jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie. • jeśli występuje nieleczone nadmierne pogrubienie błony wyścielającej wnętrze macicy (hiperplazja endometrium). • jeśli obecnie lub kiedykolwiek w przeszłości występowały zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych (zakrzepica żylna), na przykład w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w naczyniach płucnych (zatorowość płucna). • jeśli występują zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak: niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). • jeśli występują obecnie lub niedawno występowały schorzenia spowodowane obecnością zakrzepów krwi w naczyniach tętniczych, takie jak: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dławica piersiowa. • jeśli występuje obecnie lub kiedykolwiek w przeszłości występowała choroba wątroby, a wyniki testów czynnościowych wątroby nie powróciły do normy. • jeśli występuje rzadka choroba krwi zwana „porfirią”, która jest dziedziczona przez członków rodziny. • jeśli występują rzadkie dziedziczne schorzenia typu nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy typu Lapp czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Jeśli którykolwiek z podanych wyżej stanów zdrowotnych wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Ovestin, należy natychmiast przerwać leczenie i niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Strona 3 z 9 Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza, jeżeli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie lub występował kiedykolwiek wcześniej u pacjentki, ponieważ w trakcie stosowania leku Ovestin objawy te mogą powrócić lub się nasilić. Jeśli to nastąpi, należy częściej zgłaszać się na kontrole do lekarza: • mięśniaki macicy (mięśniak gładkokomórkowy) • wzrost komórek błony wyścielającej jamę macicy (endometrium) poza macicą (endometrioza) lub występujący w przeszłości nadmierny rozrost błony wyścielającej wnętrze jamy macicy (hiperplazja endometrium) • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów krwi [patrz punkt „Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna)”] • zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu estrogenozależnego (na przykład rak piersi u matki, siostry lub babki) • nadciśnienie • zaburzenia wątroby, takie jak łagodny nowotwór wątroby • cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych • kamica żółciowa • migrena lub ciężkie bóle głowy • choroba układu immunologicznego obejmująca wiele narządów wewnętrznych (toczeń rumieniowaty układowy – ang. SLE przewlekła choroba tkanki łącznej ze zmianami skórnymi w obrębie całego ciała) • padaczka • astma • choroba atakująca błonę bębenkową i powodująca upośledzenie słuchu (otoskleroza) • zatrzymanie płynów w organizmie związane z chorobami serca lub nerek. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka choruje na zapalenie wątroby typu C i stosuje leczenie w skład którego wchodzą leki, takie jak: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir podawane z rybawiryną lub bez. Jednoczesne przyjmowanie tych leków z niektórymi lekami zawierającymi estrogeny może powodować podwyższenie wyników badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego ALT); ryzyko, że zdarzy się to po zastosowaniu leku Ovestin, jest obecnie nieznane. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas stosowania leku Ovestin pacjentka zauważy jakiekolwiek zmiany w swoim stanie. Należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie zgłosić się do lekarza jeśli podczas stosowania HTZ wystąpi którykolwiek z wymienionych stanów: • którekolwiek ze schorzeń podanych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Ovestin” • zażółcenie skóry i twardówek oczu (żółtaczka), które może być objawem choroby wątroby • znaczący wzrost ciśnienia krwi (który może objawiać się w postaci bólu głowy, zmęczenia, zawrotów głowy) • bóle głowy o charakterze migrenowym występujące po raz pierwszy • ciąża • wystąpienie objawów świadczących o powstaniu zakrzepów krwi, takich jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg - nagły ból w klatce piersiowej - problemy z oddychaniem. Więcej informacji podano w punkcie „Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna)”. Uwaga: lek Ovestin nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli od ostatniej miesiączki upłynęło mniej niż 12 miesięcy lub kobieta nie ukończyła 50 lat, należy stosować antykoncepcję, żeby uniknąć zajścia w ciążę. Należy zasięgnąć porady lekarza. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony wyścielającej wnętrze macicy (hiperplazja endometrium) oraz rak błony wyścielającej wnętrze macicy (rak endometrium) Strona 4 z 9 Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony wyścielającej wnętrze macicy (hiperplazji endometrium) oraz raka błony wyścielającej wnętrze macicy (raka endometrium). Przed tym dodatkowym ryzykiem chroni przyjmowanie leku zawierającego estrogen jednocześnie z lekiem zawierającym progestagen, przez co najmniej 12 dni każdego 28-dniowego cyklu miesiączkowego. W związku z tym, jeśli pacjentka ma zachowaną macicę, lekarz przepisze jej wówczas oddzielnie progestagen. Jeśli pacjentka przeszła operację usunięcia macicy (histerektomii), powinna ustalić z lekarzem, czy może bezpiecznie przyjmować ten lek bez progestagenu. Wśród kobiet z zachowaną macicą, które nie przyjmują HTZ, średnio u 5 na 1000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat zostanie rozpoznany rak endometrium. Wśród kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą, które przyjmują wyłącznie estrogenową HTZ, u 10–60 na 1000 kobiet zostanie rozpoznany rak endometrium (tzn. od 5 do 55 dodatkowych przypadków) w zależności od wielkości dawki i czasu stosowania leku. Jedno badanie epidemiologiczne wykazało, że długoterminowe doustne stosowanie małych dawek estriolu może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Ryzyko to zwiększa się z czasem trwania leczenia, a znika w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Nowotwory zdiagnozowane u kobiet stosujących estriol były mniej zaawansowane klinicznie niż u kobiet niestosujących estriolu. Aby zmniejszyć ryzyko stymulacji endometrium nie należy stosować większej dawki niż maksymalna dawka dobowa, a maksymalna dawka dobowa nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni. • W przypadku długoterminowego stosowania lekarz może badać kontrolnie macicę lub alternatywnie przepisać dodatkowo progestagen. Krwawienia śródcykliczne lub plamienia mogą wystąpić podczas pierwszych miesięcy stosowania HTZ. Jednakże, jeśli krwawienie lub plamienie: • utrzymuje się dłużej niż przez pierwszych kilka miesięcy, • pojawia się po pewnym czasie stosowania HTZ, • utrzymuje się nawet po zaprzestaniu HTZ, należy skontaktować się z lekarzem, który zdecyduje czy objawy te wymagają przeprowadzenia dalszych badań. Rak piersi Dowody potwierdzają, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub samej terapii estrogenowej, zwiększa ryzyko raka piersi. To dodatkowe ryzyko zależy od czasu stosowania HTZ i ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat. Porównanie Rak piersi rozpoznany zostanie w okresie 5 lat średnio u 13 do 17 na 1000 kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u 21 na 1000 kobiet (co oznacza 4-8 dodatkowych przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków). Strona 5 z 9 Należy regularnie badać piersi i zgłosić się do lekarza w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian, takich jak: • wgłębienie lub zaciąganie skóry • zmiany brodawek sutka • jakiekolwiek widoczne lub wyczuwalne zgrubienia i (lub) guzki. Nie wiadomo, czy stosowanie leku Ovestin wiąże się z takim samym wzrostem ryzyka raka piersi, jak stosowanie innych leków w ramach HTZ. Osoby zaniepokojone ryzykiem rozwoju raka piersi powinny omówić z lekarzem zalety i wady takiej terapii. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej, niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Nie wiadomo, czy stosowanie leku Ovestin wiąże się z takim samym wzrostem ryzyka, jak stosowanie innych leków w ramach HTZ. Wpływ HTZ na serce lub układ krążenia Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna) Ryzyko powstania zakrzepów krwi w naczyniach żylnych jest około 1,3 - do 3 razy wyższe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia. Zakrzepica żylna może mieć ciężki przebieg. W przypadku przedostania się zakrzepu do płuc może wystąpić ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo powstania zakrzepów w naczyniach żylnych zwiększa się z wiekiem oraz w przypadku wymienionych niżej sytuacji. Jeśli którakolwiek z wymienionych niżej sytuacji dotyczy pacjentki, należy poinformować o tym lekarza: • unieruchomienie przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „Konieczność przeprowadzenia operacji”) • znaczna nadwaga (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2) • zaburzenia krzepnięcia krwi wymagające długotrwałego stosowania leków przeciwzakrzepowych • zakrzepica naczyń kończyn dolnych, płuc lub innego narządu u bliskiego krewnego • toczeń rumieniowaty układowy • choroba nowotworowa. Objawy zakrzepicy podano w punkcie „Kiedy należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie zgłosić się do lekarza”. Porównanie W populacji kobiet w wieku ponad 50 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 4 do 7 na 1000 kobiet w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żył. U kobiet w tym samym wieku, przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową liczba takich przypadków będzie wynosiła 9 do 12 na 1000 kobiet w okresie 5 lat (co oznacza 5 dodatkowych przypadków). W grupie kobiet w wieku powyżej 50 lat, u których usunięto macicę i które stosowały estrogenową HTZ przez ponad 5 lat, liczba przypadków wyniesie 5 do 8 na 1000 kobiet (co oznacza 1 dodatkowy przypadek). Nie wiadomo, czy stosowanie leku Ovestin wiąże się z takim samym wzrostem ryzyka, jak stosowanie innych leków w ramach HTZ. Strona 6 z 9 Choroba serca (zawał serca) Nie ma dowodów na to, że HTZ zapobiega wystąpieniu zawału serca. Prawdopodobieństwo rozwoju choroby serca u kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ, jest nieco większe niż u kobiet, które takiej terapii nie stosują. U kobiet, u których usunięto macicę i które stosują wyłącznie estrogeny w ramach HTZ, ryzyko rozwoju choroby serca nie jest zwiększone. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie Szacuje się, iż u kobiet w wieku ponad 50 lat niestosujących HTZ, w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia udaru mózgu średnio u 8 na 1000 kobiet, a u kobiet w tym samym wieku stosujących HTZ wskaźnik ten wynosi 11 przypadków na 1000 kobiet w okresie 5 lat (co oznacza 3 dodatkowe przypadki). Inne zaburzenia HTZ nie zapobiegnie utracie pamięci. Pewne dowody świadczą o wyższym ryzyku utraty pamięci u kobiet, które rozpoczynają stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W tej sprawie należy zasięgnąć porady lekarza. Lek Ovestin a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na skuteczność działania leku Ovestin i lek Ovestin może wpływać na skuteczność działania innych leków, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina) • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna) • leki stosowane w zakażeniu HIV (takie jak: newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir) • produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować również tych, które wydawane są bez recepty, produktach ziołowych i innych produktach naturalnych. Badania laboratoryjne Kiedy konieczne będzie wykonanie badań laboratoryjnych krwi należy poinformować lekarza lub pracowników laboratorium o stosowaniu leku Ovestin, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych testów. Lek Ovestin z jedzeniem i piciem Pokarm i płyny nie wpływają na skuteczność terapii lekiem Ovestin. Ciąża i karmienie piersią Lek Ovestin jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Ovestin i zgłosić się do lekarza. Kobiety karmiące piersią przed zastosowaniem leku Ovestin powinny skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Stosowanie leku Ovestin nie powinno mieć wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak indywidualna reakcja na lek może być zróżnicowana. Strona 7 z 9 Lek Ovestin zawiera laktozę jednowodną. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U kobiet stosujących HTZ poniższe choroby występują częściej niż u osób, które takiej terapii nie stosują: • rak piersi • nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony wyścielającej wnętrze macicy (hiperplazja lub rak endometrium) • rak jajnika • obecność zakrzepów krwi w naczyniach żylnych nóg lub płuc (żylna choroba zakrzepowo- zatorowa) • choroba serca • udar mózgu • możliwa utrata pamięci w przypadku rozpoczęcia stosowania HTZ w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji o działaniach niepożądanych, patrz punkt 2. W zależności od stosowanych dawek oraz wrażliwości pacjentki mogą wystąpić następujące działania niepożądane: • obrzęki zwiększona tkliwość piersi • niewielkie krwawienie z pochwy • zwiększona ilość wydzieliny z pochwy • nudności • zatrzymanie płynu w tkankach, zwykle objawiające się w postaci obrzęków kostek lub stóp • objawy grypopodobne U większości pacjentek objawy te zwykle przeminą po pierwszych tygodniach leczenia. Następujące działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania innych leków w ramach hormonalnej terapii zastępczej: • zapalenie pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skóry - zmiana zabarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi (ostuda) - bolesne czerwonawe guzki na skórze (rumień guzowaty) - wysypka z obecnością tarczowatych, czerwonych zmian lub nadżerek (rumień wielopostaciowy) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Strona 9 z 9

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. • Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium). • Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. • Nieleczona hiperplazja endometrium. • Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). • Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). • Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych. • Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Porfiria. • Rzadkie dziedziczne schorzenia typu nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy typu Lapp czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy (patrz punkt 6.1).

• W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają nad ryzykiem. • Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne, których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające szczególnej uwagi W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: • mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza • czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) • czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia • nadciśnienie tętnicze • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) • cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych • kamica żółciowa • migrena lub (silny) ból głowy • toczeń rumieniowaty układowy • hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) • padaczka • astma • otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby • znaczący wzrostu ciśnienia tętniczego krwi • wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym • ciąża Hiperplazja endometrium i rak endometrium Badania kliniczne wykazały, że stosowanie dobowej dawki w dawkach podzielonych oraz długoterminowe stosowanie dużych dawek estriolu może prowadzić do stymulacji endometrium. Dodatkowo, jedno badanie epidemiologiczne wykazało, że długoterminowe leczenie małymi dawkami estriolu podawanymi doustnie, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki. U kobiet z zachowaną macicą, należy zastosować następujące środki ostrożności: • Dawkę dobową należy przyjmować jednorazowo. • Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Krwawienie z pochwy występujące podczas leczenia powinno być dokładnie zbadane, włączając w to biopsję endometrium w celu wykluczenia raka endometrium. • Podczas długoterminowego leczenia, należy wykonywać coroczne badania endometrium. Alternatywnie można dodatkowo zastosować progestagen, przez co najmniej 12-14 dni każdego miesiąca. • Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi związane ze stosowaniem złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ, decydując się na obserwację endometrium czy podanie progestagenu. Nie ma żadnych danych wskazujących, że podawanie doustne tylko estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do przedrakowych lub rakowych przekształceń w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego, należy rozważyć dodanie progestagenów do leczenia zastępczego estrogenami u kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że u pacjentek tych nadal występują resztkowe ogniska endometriozy. Rak piersi Ogólne dowody potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ wyłącznie estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu stosowania HTZ. Złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które staje się widoczne po około 3 (1-4) latach leczenia (patrz punkt 4.8). Leczenie estrogenami W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano głównie niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi, które jest znamiennie niższe niż u kobiet stosujących estrogen w połączeniu z progestagenem (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu leczenia dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, a zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że prawdopodobieństwo zwiększenia radiologicznej gęstości obrazów mammograficznych było mniejsze u kobiet leczonych estriolem niż u kobiet leczonych innymi estrogenami. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego Ovestin niesie takie samo ryzyko. W kilku badaniach epidemiologicznych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego ważne jest, aby omówić z pacjentką ryzyko zdiagnozowania raka piersi w porównaniu ze znanymi korzyściami płynącymi ze stosowania HTZ. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne pochodzące z dużej metaanalizy sugerują nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących estrogenową HTZ lub złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które ujawnia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zaprzestaniu leczenia. . Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (takich jak Ovestin) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienie tego typu zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego Ovestin. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy stosowanie produktu leczniczego Ovestin niesie takie same ryzyko. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią istnieje większe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duży zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m2), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. SLE, systemic lupus erythematosus) i rak. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Ovestin jest „leczenie przed- i pooperacyjne…”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, która inne niż zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem mięśnia sercowego. Złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo- progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej spowodowanej stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo mała, lecz wrasta z wiekiem. Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Udar niedokrwienny Stosowanie złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ wyłącznie estrogenowej związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami serca lub nerek należy uważnie obserwować. • Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. • Kobiety z występującą wcześniej hipertriglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1- antytrypsyna, ceruloplazmina). • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65. roku życia. • Produkt leczniczy Ovestin nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. • Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Wirusowe zapalenie wątroby typu C • Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswir/ parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5- krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/ welpataswirem/ woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. • U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru /welpataswiru /woksylaprewiru (patrz punkt 4.5).

W praktyce klinicznej nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym Ovestin, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym Ovestin, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P-450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina i efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory, wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy. Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów drgawkowych. Mimo że nie badano potencjalnych interakcji pomiędzy hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, należy brać pod uwagę wystąpienie podobnych interakcji, prowadzących do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie. Pozostałe interakcje Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/ parytaprewiru/ rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/ pibrentaswirem lub sofosbuwirem/ welpataswirem/ woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Środki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) i produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/ welpataswiru/ woksylaprewiru. (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zatrzymanie płynów w organizmie Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Dyskomfort i ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo- progestagenowego: • Zapalenie pęcherzyka żółciowego • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) Ryzyko raka piersi • Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe dłużej niż 5 lat. • Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest mniejsze od niż w przypadku kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. • Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4). • Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 13,3 1,2 2,7 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 13,3 1,6 8,0 *Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat) * Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ 50 26,6 1,3 7,1 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50 26,6 1,8 20,8 * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 osób stosujących HTZ w okresie 5 lat (95%CI) Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE+MPA)‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *Badanie WHI u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ‡W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie przyjmowały HTZ przed badaniem, nie obserwowano zwiększonego ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet nieleczonych. Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych, zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Włączenie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenami przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec wzrostowi tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka endometrium [RR 1,0 (0,8 do 1,2)]. Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ powoduje 1,3 - 3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat Wyłącznie estrogeny doustne* 50-59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3-10) Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko choroby wieńcowej U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ estrogenowo-progestagenową, ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej i złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na 1000 kobiet w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95%CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.