Ovestin

Wywiad lekarski i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy rozważyć podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuacji hormonalnej terapii zastępczej. Doświadczenie związane z leczeniem kobiet, u których stwierdza się przedwczesną menopauzę (w wyniku niewydolności jajników lub po zabiegu operacyjnym) , jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko związane ze stosowaniem HT Z może być zróżnicowane. Zawsze należy zasięgnąć porady lekarza. Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania H TZ lekarz przeprowadzi wywiad dotyczący stanu zdrowia pacjentki oraz chorób występujących w rodzinie . Może też podjąć decyzję o przeprowadzeniu badania fizykalnego z uwzględnieniem , w razie konieczności , badania piersi i (lub) badania ginekologicznego przez pochwę. Po rozpoczęciu stosowania leku Ovestin należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne do lekarza (przynajmniej raz w roku). Podczas kontroli należy omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia związane z kontynuacją stosowania leku Ovestin. Należy regularnie wykonywać badania piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin : Leku Ovestin nie należy stosować, jeśli któr akolwiek z wymienionych niżej sytuacji odnosi się do pacjentki. W przypadku braku pewności, przed zastosowaniem leku Ovestin należy zasięgnąć porady lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin : • jeśli pacjentka ma uczulenie na estriol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6 „Zawartość opakowania i inne informacje”). • jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości rak piersi albo jeśli istnieje podejrzenie raka piersi. • jeśli u pacjentki występuje nowotwór estrogenozależny, na przykład rak endometrium (błona śluzowej macicy), lub istnieje podejrzenie takiego nowotworu. • jeśli u pacjentki występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie. • jeśli u pacjentki występuje nieleczone nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) . • jeśli u pacjentki występują lub występowały kiedykolwiek w przeszłości zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych (zakrzepica żylna), na przykład w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w naczyniach płucnych (zatorowość płucna). • jeśli u pacjentki występują zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak: niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny) . • jeśli u pacjentki występują obecnie lub niedawno występowały choroby spowodowane obecnością zakrzepów krwi w naczyniach tętniczych, takie jak : zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dławica piersiowa . • jeśli u pacjentki występuje lub występowała kiedykolwiek w przeszłości choroba wątroby, a wyniki badań czynnościowych wątroby nie powróciły do normy. • jeśli u pacjentki występuje rzadka choroba krwi zwana „porfirią”, która jest dziedziczona przez członków rodziny. • Jeśli którykolwiek z podanych wyżej stanów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Ovestin, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza, jeżeli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie lub występował kiedykolwiek wcześniej u pacjentki, ponieważ w trakcie stosowania leku Ovestin objawy te mogą powrócić lub się nasilić. Jeśli to nastąpi, należy częściej zgłaszać się na kontrole do lekarza : • mięśniaki macicy (mięśniak gładkokomórkowy) • wzrost komórek błony wyście lającej jamę macicy (endometrium) poza macicą (endometrioza) lub występujący w przeszłości nadmierny rozrost błony wyście lającej wnętrze jamy macicy (hiperplazja endometrium) • zwiększone ryzyko pows tania zakrzepów krwi [patrz punkt „Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna)”] • zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu estrogenozależnego (na przykład rak piersi u matki, siostry lub babki ) • nadciśnienie • zaburzenia wątroby, takie jak łagodny guz wątroby • cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych • kamica żółciowa • migrena lub ciężki ból głowy • choroba układu immunologicznego obejmująca wiele narządów wewnętrznych ( toczeń rumieniowaty u kładowy – ang. SLE; przewlekła choroba tkanki łącznej ze zmianami skórnymi w obrębie całego ciała) • padaczka • astma • choroba atakująca błonę bębenkową i powodująca upośledzenie słuchu ( otoskleroza) • zatrzymanie płynów w organizmie związane z chorobami serca lub nerek • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka choruje na zapalenie wątroby typu C i stosuje leczenie, w skład którego wchodzą leki , takie jak: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir podawane z rybawiryną lub bez . Jednoczesne przyjmowanie tych leków z niektórymi lekami zawierającymi estrogeny może powodować podwyższenie wyników badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego ALT); ryzyko, że zdarzy się to po zastosowaniu leku Ovestin, jest obecnie nieznane. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas stosowania leku Ovestin pacjentka zauważy jakiekolwiek zmiany w swoim stanie. Należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli podczas stosowania HTZ wystąpi którykolwiek z poniższych objawów: • którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Ovestin” • zażółcenie skóry i twardówek oczu (żółtaczka), które może być objawem choroby wątroby • opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w p rzełykaniu czy pokrzywka, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy. • znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (możliwe objawy to: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy) • bóle głowy o charakterze migrenowym występujące po raz pierwszy • ciąża • objawy świadczące o powstaniu zakrzepów krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg - nagły ból w klatce piersiowej - trudności z oddychaniem . Więcej informacji podano w punkcie „ Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żylna)”. Uwaga: Lek Ovestin nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy lub pacjentka ma mniej niż 50 lat, może być konieczne z astosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy skonsultować się z lekarzem. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ w postaci tabletek przez długi czas może zwiększać ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy (endometrium). Nie ma pewności, czy podobne ryzyko istnieje w przypadku powtarzanego lub długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) stosowania leku Ovestin. Jednakże wykazano, że lek Ovestin w bardzo małym stopniu wchłania się do krwi i dlatego dodawanie progestagenu nie jest konieczne. Krwawienie lub plamienie nie jest zwykle powodem do niepokoju, ale należy skonsultować się z lekarzem. Może to być objaw pogrubienia endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, nie należy przekraczać maksymalnej dawki ani przyjmować jej dłużej niż kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie) . Opisane poniżej zagrożenia dotyczą leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej ( HTZ), które dostają się do krwi. Natomiast lek Ovestin jest stosowany miejscowo w pochwie i wchłania się do krwi w bardzo małych ilościach. Jest m niej prawdopodobne, że wymienione poniżej stany nasilą się lub wystąpią ponownie podczas stosowania leku Ovestin, jednak w przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Rak piersi Dane wskazują, że stosowanie leku Ovestin nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet, które nigdy wcześniej na niego nie chorowały. Nie wiadomo, czy lek Ovestin może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które chorowały na raka piersi. Należy regularnie badać piersi i zgłosić się do lekarza w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian, takich jak: • zapadanie się skóry • zmiany brodawek sutka • jakiekolwiek widoczne lub wyczuwalne guzki. Dodatkowo, zaleca się wykonywać przesiewowe badania mammograficzne, zgodnie z zaleceniami lekarza. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż rak piersi . Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Ryzyko raka jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce lub układ krążenia Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żylna) Ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach jest około 1,3 do 3 razy wyższe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia. Powstanie zakrzepów krwi może mieć poważne konsekwencje, a jeśli zakrzep dostanie się do płuc może spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo powstania zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem oraz w przypadku wymienionych niżej sytuacji . Jeśli którakolwiek z wymie nionych niżej sytuacji dotyczy pacjentki, należy poinformować o tym lekarza: • unieruchomienie przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „Konieczność przeprowadzenia operacji”) • znaczna nadwaga ( wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2) • zaburzenia krzepnięcia krwi wymagające długotrwałego stosowania leków przeciwzakrzepowych • zakrzepica naczyń kończyn dolnych, płuc lub innego narządu u bliskiego krewnego • toczeń rumieniowaty układowy (ang. SLE; przewlekła choroba tkanki łącznej ze zmianami skórnymi w obrębie całego ciała) • choroba nowotworowa. Objawy zakrzepicy podano w punkcie „Kiedy należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku ponad 50 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 4 do 7 na 1000 kobiet w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żył. U kobiet w wieku powyżej 50 lat, które stosowały estrogenową HTZ przez ponad 5 lat, liczba przypadków wyniesie 5 do 8 na 1000 kobiet (tj. 1 dodatkowy przypadek). Choroba serca (zawał serca) U kobiet, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, ryzyko rozwoju choroby serca nie jest zwiększone. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest około 1,5 -krotnie większe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku ponad 50 lat nie stosujących HTZ, w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia udaru mózgu średnio u 8 na 1000 kobiet, a u kobiet w tym samym wieku stosujących HTZ wskaźnik ten wynosi 11 przypadków na 1000 kobiet w okresie 5 lat ( tj. 3 dodatkowe przypadki). Inne stany HTZ nie zapobiegnie utracie pamięci. Pewne dowody świadczą o wyższym ryzyku utraty pamięci u kobiet, które rozpoczynają stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W tej sprawie należy zasięgnąć porady lekarza. Ovestin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować również tych, które wydawane są bez recepty, lekach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Ovestin , co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina) • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna ) • leki stosowane w zakażeniu HIV (takie jak: newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir) • produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Badania laboratoryjne Jeśli zaistnieje potrzeba wykonania badań laboratoryjnych krwi, należy poinformować lekarza lub pracowników laboratorium o stosowaniu leku Ovestin, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych testów. Ovestin z jedzeniem i piciem Jedzenie i picie nie wpływają na działanie leku Ovestin. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku . Lek Ovestin jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Ovestin i zgłosić się do lekarza. Kobiety karmiące piersią przed zastosowaniem leku Ovestin powinny skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Stosowanie leku Ovestin nie powinno mieć wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak indywidualna reakcja na lek może być zróżnicowana. Lek Ovestin zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy . Lek może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry).

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poniższe choroby są częściej zgłaszane u kobiet stosujących HTZ w postaci leków, które dostają się do krwi, niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyka te mniejszym stopniu dotyczą leków stosowanych dopochwowo, takich jak Ovestin : • rak jajnika • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płuc (żylna choroba zakrzepowo -zatorowa) • udar mózgu • możliwa utrata pamięci , jeśli stosowania HTZ rozpoczyna się po 65. roku życia. Więcej informacji o tych działaniach niepożądanych , patrz punkt 2. W zależności od stosowanych dawek oraz wrażliwości pacjentki mogą wystąpić następujące działania niepożądane: • obrzęki zwiększona tkliwość piersi • niewielkie krwawienie z pochwy • zwiększona ilość wydzieliny z pochwy • dyskomfort podczas oddawania moczu (dyzuria) • nudności • zatrzymanie płynu w tkankach, zwykle objawiające się w postaci obrzęków kostek lub stóp • miejscowe podrażnienie lub świąd • pieczenie lub uczucie pieczenia w okolicy narządów płciowych lub wokół nich • objawy grypopodobne . U większości pacjentek objawy te ustąpią po upływie kilku pierwszych tygodni leczenia. W trakcie stosowania innych leków HTZ zgłaszano następujące działania niepożądane: • zapalenie pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skóry - odbarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi określane jako „plamy ciążowe” (ostuda) - bolesne czerwonawe guzki na skórze (rumień guzowaty) - wysypka z tarczowatym zaczerwieniem lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy) . Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 -222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania ni epożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu . Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rozpoznanie, w ystępowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. • Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych nowotworów złośliwych (np. rak endometrium) . • Niezdiagnozowane k rwawienie z dróg rodnych . • Nieleczona hiperplazja endometrium . • Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). • Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia ( np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny , patrz punkt 4.4). • Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) . • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły o wartości prawidłowych. • Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Porfiria.

• W leczeniu objawów pomenopauzalnych , HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach , przynajmniej raz w roku, należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. • Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne • Przed rozpoczęciem lub p onownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania . W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne , których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające szczególnej uwagi • W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: - mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza - czynniki ryzyka wystąpienia z aburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych - kamica żółciowa - migrena lub ( silny) ból głowy - toczeń rumieniowaty u kładowy - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) - padaczka - astma - otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby • znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi • wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym • ciąża Hiperplazja i rak endometrium • U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. • W przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego , dlatego nie zaleca się włączania progestagenu . • Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego w przypadku ponownego zastosowania produktu leczniczego, leczenie należy weryfikować co najmniej raz w roku. • Niezrównoważona s tymulacja estrogenami może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności rozpoznano u nich przetrwałe ogniska endometriozy. • Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę . Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium , dobowa dawka nie powinna pr zekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. R yzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia , a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głó wnie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Opisane poniżej zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Hormonalna terapia zastępcza, a zwłaszcza terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może n iekorzystnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w obrazie radiologicznym. W badaniach klinicznych wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej gęstości mammograficznej było mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami. Nie wiadomo, czy stosowanie produktu leczniczego Ovestin niesie takie samo ryzyko. W kilku badaniach typu case -control opartych na badaniach populacyjnych , nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi . Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu . Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie o gólnoustrojow ej HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ , niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią istnieje większe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duży zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie , otyłość (BMI> 30 kg/m2), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang, systemic lupus eythematosus, SLE) i rak. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymc zasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki . Jeśli wskazaniem do stosowania pr oduktu leczniczego Ovestin jest „ leczenie przed- i pooperacyjne....”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe . U kobiet bez żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej w wywiadzie, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy ). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy inne niż zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Należy poinformować p acjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo -zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami związane jest z 1,5 -krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem, od wystąpienia menopauzy . Jednak w związku z tym , że ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami serca lub nerek należy uważnie obserwować. • Kobiety z występującą wcześniej hipertr iglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia tr iglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1- antytrypsyna, ceruloplazmina . • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy Ovestin nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny . • Produkt leczniczy Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych na wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru +wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estr ogenów; jednak ze wzg lędu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną na zapalenie wątroby typu C.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Ovestin oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym, jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi dopochwowo produktami leczniczymi . Następujące interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów m etabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P -450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory , wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia , zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Ovestin. Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość nieznana: Zatrzymanie płynów w organizmie Częstość nieznana: Nudności Częstość nieznana: Dyzuria Częstość nieznana: Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy Wydzielina z pochwy Uczucie pieczenia narządów płciowych Uczucie pieczenia sromu i pochwy Częstość nieznana: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogeny pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego. Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub 8 zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko udaru niedokrwiennego • Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. • Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301,, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Wywiad chorobowy i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy rozważyć podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuacji terapii. Doświadczenie związane z leczeniem kobiet, u których stwierdza się przedwczesną menopauzę (w wyniku niewydolności jajników lub po zabiegu operacyjnym), jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może być zróżnicowane. Zawsze należy zasięgnąć porady lekarza. Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania HTZ lekarz zbierze wywiad dotyczący stanu zdrowia pacjentki oraz chorób występujących w rodzinie. Może też podjąć decyzję o przeprowadzeniu badania fizykalnego z uwzględnieniem, w razie konieczności, badania piersi i (lub) badania ginekologicznego przez pochwę. Po rozpoczęciu stosowania leku Ovestin należy regularnie zgłaszać się na kontrole do lekarza (przynajmniej raz w roku). Podczas kontroli należy omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia związane z kontynuacją terapii lekiem Ovestin. Należy regularnie wykonywać badania piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin Leku Ovestin nie należy stosować, jeśli którekolwiek z wymienionych niżej sytuacji odnoszą się do pacjentki. W przypadku braku pewności, przed zastosowaniem leku Ovestin należy zasięgnąć porady lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin: • Jeśli pacjentka ma uczulenie na estriol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6 „Zawartość opakowania i inne informacje”). • Jeśli obecnie występuje lub w przeszłości występował rak piersi albo jeśli istnieje podejrzenie raka piersi. • Jeśli występuje nowotwór estrogenozależny, na przykład rak endometrium (błona wyścielająca wnętrze macicy), lub istnieje podejrzenie takiego nowotworu. • Jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie. • Jeśli występuje nieleczone nadmierne pogrubienie błony wyścielającej wnętrze macicy (hiperplazja endometrium). • Jeśli obecnie lub kiedykolwiek w przeszłości występowały zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych (zakrzepica żylna), na przykład w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w naczyniach płucnych (zatorowość płucna). • Jeśli występują zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak: niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). • Jeśli występują obecnie lub niedawno występowały schorzenia spowodowane obecnością zakrzepów krwi w naczyniach tętniczych, takie jak: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dławica piersiowa. • Jeśli występuje obecnie lub występowała kiedykolwiek w przeszłości choroba wątroby, a wyniki testów czynnościowych wątroby nie powróciły do normy. • Jeśli występuje rzadka choroba krwi zwana „porfirią”, która jest dziedziczona przez członków rodziny. Jeśli którykolwiek z podanych wyżej stanów zdrowotnych wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Ovestin, należy natychmiast przerwać leczenie i niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza, jeżeli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie lub występował kiedykolwiek wcześniej u pacjentki, ponieważ w trakcie Strona 3 z 9 stosowania leku Ovestin objawy te mogą powrócić lub się nasilić. Jeśli to nastąpi, należy częściej zgłaszać się na kontrole do lekarza: • mięśniaki macicy (mięśniak gładkokomórkowy) • wzrost komórek błony wyścielającej jamę macicy (endometrium) poza macicą (endometrioza) lub występujący w przeszłości nadmierny rozrost błony wyścielającej wnętrze jamy macicy (hiperplazja endometrium) • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów krwi [patrz punkt „Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna)”] • zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu estrogenozależnego (na przykład rak piersi u matki, siostry lub babki) • nadciśnienie • zaburzenia wątroby, takie jak łagodny guz wątroby • cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych • kamica żółciowa • migrena lub ciężki ból głowy • choroba układu immunologicznego obejmująca wiele narządów wewnętrznych (toczeń rumieniowaty układowy – ang. SLE; przewlekła choroba tkanki łącznej ze zmianami skórnymi w obrębie całego ciała) • padaczka • astma • choroba atakująca błonę bębenkową i powodująca upośledzenie słuchu (otoskleroza) • zatrzymanie płynów w organizmie związane z chorobami serca lub nerek. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka choruje na zapalenie wątroby typu C i stosuje leczenie w skład którego wchodzą leki, takie jak: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir podawane z rybawiryną lub bez. Jednoczesne przyjmowanie tych leków z niektórymi lekami zawierającymi estrogeny może powodować podwyższenie wyników badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego ALT); ryzyko, że zdarzy się to po zastosowaniu leku Ovestin, jest obecnie nieznane. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas stosowania leku Ovestin pacjentka zauważy jakiekolwiek zmiany w swoim stanie. Należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli podczas stosowania HTZ wystąpi którykolwiek z wymienionych stanów: • którekolwiek ze schorzeń podanych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Ovestin” • zażółcenie skóry i twardówek oczu (żółtaczka), które może być objawem choroby wątroby • znaczący wzrost ciśnienia krwi (który może objawiać się w postaci bólu głowy, zmęczenia, zawrotów głowy) • bóle głowy o charakterze migrenowym występujące po raz pierwszy • zajście w ciążę • wystąpienie objawów świadczących o powstaniu zakrzepów krwi, takich jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg - nagły ból w klatce piersiowej - problemy z oddychaniem. Więcej informacji podano w punkcie „Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna)”. Uwaga: Lek Ovestin nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli od ostatniej miesiączki upłynęło mniej niż 12 miesięcy lub kobieta nie ukończyła 50 lat, należy stosować antykoncepcję, żeby uniknąć zajścia w ciążę. Należy zasięgnąć porady lekarza. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony wyścielającej wnętrze macicy (hiperplazja endometrium) oraz rak błony wyścielającej wnętrze macicy (rak endometrium) Strona 4 z 9 Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ w postaci tabletek przez długi czas może zwiększać ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy (endometrium). Nie ma pewności, czy podobne ryzyko istnieje w przypadku powtarzanego lub długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) stosowania leku Ovestin. Jednakże wykazano, że lek Ovestin w bardzo małym stopniu wchłania się do krwi i dlatego dodawanie progestagenu nie jest konieczne. Krwawienie lub plamienie nie powinno być zwykle powodem do niepokoju, ale należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw pogrubienia endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, nie należy przekraczać maksymalnej dawki ani przyjmować jej dłużej niż kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Poniższe zagrożenia dotyczą leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), które dostają się do krwi. Jednak lek Ovestin jest stosowany miejscowo dopochwowo i wchłania się do krwi w bardzo małych ilościach. Jest mniej prawdopodobne, że wymienione poniżej stany nasilą się lub wystąpią ponownie podczas leczenia lekiem Ovestin, jednak w przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Rak piersi Dane wskazują, że stosowanie leku Ovestin nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet, które nigdy wcześniej na niego nie chorowały. Nie wiadomo, czy lek Ovestin może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które chorowały na raka piersi. Należy regularnie badać piersi i zgłosić się do lekarza w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian, takich jak: • wgłębienie lub zaciąganie skóry • zmiany brodawek sutka • jakiekolwiek widoczne lub wyczuwalne zgrubienia i (lub) guzki. Dodatkowo, zaleca się wykonywać przesiewowe badania mammograficzne, zgodnie z zaleceniami lekarza. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż rak piersi. Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Ryzyko raka jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce lub układ krążenia Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna) Ryzyko powstania zakrzepów krwi w naczyniach żylnych jest około 1,3 do 3 razy wyższe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia. Zakrzepica żylna może mieć ciężki przebieg. W przypadku przedostania się zakrzepu do płuc może wystąpić ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo powstania zakrzepów w naczyniach żylnych zwiększa się z wiekiem oraz w przypadku wymienionych niżej sytuacji. Jeśli którakolwiek z wymienionych niżej sytuacji dotyczy pacjentki, należy poinformować o tym lekarza: • unieruchomienie przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „Konieczność przeprowadzenia operacji”) • znaczna nadwaga (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2) Strona 5 z 9 • zaburzenia krzepnięcia krwi wymagające długotrwałego stosowania leków przeciwzakrzepowych • zakrzepica naczyń kończyn dolnych, płuc lub innego narządu u bliskiego krewnego • toczeń rumieniowaty układowy • choroba nowotworowa. Objawy zakrzepicy podano w punkcie „Kiedy należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie zgłosić się do lekarza”. Porównanie W populacji kobiet w wieku ponad 50 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 4 do 7 na 1000 kobiet w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żył. W grupie kobiet w wieku powyżej 50 lat, które stosowały estrogenową HTZ przez ponad 5 lat, liczba przypadków wyniesie 5 do 8 na 1000 kobiet (co oznacza 1 dodatkowy przypadek). Choroba serca (zawał serca) U kobiet, które stosują wyłącznie estrogeny w ramach HTZ, ryzyko rozwoju choroby serca nie jest zwiększone. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie Szacuje się, iż u kobiet w wieku ponad 50 lat niestosujących HTZ, w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia udaru mózgu średnio u 8 na 1000 kobiet, a u kobiet w tym samym wieku stosujących HTZ wskaźnik ten wynosi 11 przypadków na 1000 kobiet w okresie 5 lat (co oznacza 3 dodatkowe przypadki). Inne zaburzenia HTZ nie zapobiegnie utracie pamięci. Pewne dowody świadczą o wyższym ryzyku utraty pamięci u kobiet, które rozpoczynają stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W tej sprawie należy zasięgnąć porady lekarza. Lek Ovestin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować również tych, które wydawane są bez recepty, lekach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Niektóre leki mogą wpływać na skuteczność działania leku Ovestin i lek Ovestin może zakłócać działanie innych leków, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina) • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna) • leki stosowane w zakażeniu HIV (takie jak: newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir) • produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Badania laboratoryjne Kiedy konieczne będzie wykonanie badań laboratoryjnych krwi należy poinformować lekarza lub pracowników laboratorium o stosowaniu leku Ovestin, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych testów. Lek Ovestin z jedzeniem i piciem Pokarm i płyny nie wpływają na skuteczność leczenia lekiem Ovestin. Strona 6 z 9 Ciąża i karmienie piersią Lek Ovestin jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Ovestin i zgłosić się do lekarza. Kobiety karmiące piersią przed zastosowaniem leku Ovestin powinny skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Stosowanie leku Ovestin nie powinno mieć wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak indywidualna reakcja na lek może być zróżnicowana. Lek Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Może to powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Strona 8 z 9 U kobiet stosujących HTZ w postaci leków, które dostają się do krwi, częściej zgłaszane były następujące choroby. Poniższe zagrożenia w mniejszym stopniu dotyczą leków stosowanych dopochwowo, takich jak lek Ovestin: • rak jajnika • obecność zakrzepów krwi w naczyniach żylnych nóg lub płuc (żylna choroba zakrzepowo- zatorowa) • udar mózgu • możliwa utrata pamięci w przypadku rozpoczęcia stosowania HTZ w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji o działaniach niepożądanych, patrz punkt 2. W zależności od stosowanych dawek oraz wrażliwości pacjentki mogą wystąpić następujące działania niepożądane: • obrzęki zwiększona tkliwość piersi • niewielkie krwawienie z pochwy • zwiększona ilość wydzieliny z pochwy • nudności • zatrzymanie płynu w tkankach, zwykle objawiające się w postaci obrzęków kostek lub stóp • miejscowe podrażnienie lub świąd • objawy grypopodobne. U większości pacjentek objawy te ustąpią po upływie kilku pierwszych tygodni leczenia. Następujące działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania innych leków w ramach hormonalnej terapii zastępczej: • zapalenie pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skóry - zmiana zabarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi (ostuda) - bolesne czerwonawe guzki na skórze (rumień guzowaty) - wysypka z obecnością tarczowatych, czerwonych zmian lub nadżerek (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: 22 49-21-301 fax: 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rozpoznanie, w ystępowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. • Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych nowotworów złośliwych (np. rak endometrium) . • Niezdiagnozowane k rwawienie z dróg rodnych . • Nieleczona hiperplazja endometrium . • Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). • Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia ( np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny , patrz punkt 4.4). • Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) . • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły o wartości prawidłowych. • Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Porfiria.

• W leczeniu objawów pomenopauzalnych , HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach , przynajmniej raz w roku, należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. • Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne • Przed rozpoczęciem lub p onownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania . W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne , których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające szczególnej uwagi • W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: - mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza - czynniki ryzyka wystąpienia z aburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych - kamica żółciowa - migrena lub ( silny) ból głowy - toczeń rumieniowaty u kładowy - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) - padaczka - astma - otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby • znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi • wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym • ciąża Hiperplazja i rak endometrium • U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. • W przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego , dlatego nie zaleca się włączania progestagenu . • Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego w przypadku ponownego zastosowania produktu leczniczego, leczenie należy weryfikować co najmniej raz w roku. • Niezrównoważona s tymulacja estrogenami może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności rozpoznano u nich przetrwałe ogniska endometriozy. • Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę . Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium , dobowa dawka nie powinna pr zekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. R yzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia , a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głó wnie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Opisane poniżej zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Hormonalna terapia zastępcza, a zwłaszcza terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może n iekorzystnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w obrazie radiologicznym. W badaniach klinicznych wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej gęstości mammograficznej było mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami. Nie wiadomo, czy stosowanie produktu leczniczego Ovestin niesie takie samo ryzyko. W kilku badaniach typu case -control opartych na badaniach populacyjnych , nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi . Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu . Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie o gólnoustrojow ej HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ , niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią istnieje większe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duży zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie , otyłość (BMI> 30 kg/m2), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang, systemic lupus eythematosus, SLE) i rak. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymc zasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki . Jeśli wskazaniem do stosowania pr oduktu leczniczego Ovestin jest „ leczenie przed- i pooperacyjne....”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe . U kobiet bez żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej w wywiadzie, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy ). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy inne niż zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Należy poinformować p acjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo -zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami związane jest z 1,5 -krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem, od wystąpienia menopauzy . Jednak w związku z tym , że ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami serca lub nerek należy uważnie obserwować. • Kobiety z występującą wcześniej hipertr iglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia tr iglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1- antytrypsyna, ceruloplazmina . • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy Ovestin nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny . • Produkt leczniczy Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych na wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru +wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estr ogenów; jednak ze wzg lędu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną na zapalenie wątroby typu C.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Ovestin oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym, jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi dopochwowo produktami leczniczymi . Następujące interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów m etabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P -450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory , wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia , zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Ovestin. Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość nieznana: Zatrzymanie płynów w organizmie Częstość nieznana: Nudności Częstość nieznana: Dyzuria Częstość nieznana: Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy Wydzielina z pochwy Uczucie pieczenia narządów płciowych Uczucie pieczenia sromu i pochwy Częstość nieznana: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogeny pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego. Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub 8 zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko udaru niedokrwiennego • Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. • Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301,, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Strona 2 z 9 Wywiad lekarski i regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy rozważyć podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuacji hormonalnej terapii zastępczej. Doświadczenie związane z leczeniem kobiet, u których stwierdza się przedwczesną menopauzę (w wyniku niewydolności jajników lub po zabiegu operacyjnym), jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może być zróżnicowane. Zawsze należy zasięgnąć porady lekarza. Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania HTZ lekarz przeprowadzi wywiad dotyczący stanu zdrowia pacjentki oraz chorób występujących w rodzinie. Może też podjąć decyzję o przeprowadzeniu badania fizykalnego z uwzględnieniem, w razie konieczności, badania piersi i (lub) badania ginekologicznego przez pochwę. Po rozpoczęciu stosowania leku Ovestin należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne do lekarza (przynajmniej raz w roku). Podczas kontroli należy omówić z lekarzem korzyści i zagrożenia związane z kontynuacją stosowania leku Ovestin. Należy regularnie wykonywać badania piersi zgodnie z zaleceniem lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin Leku Ovestin nie należy stosować, jeśli którakolwiek z wymienionych niżej sytuacji odnosi się do pacjentki. W przypadku braku pewności, przed zastosowaniem leku Ovestin należy zasięgnąć porady lekarza. Kiedy nie stosować leku Ovestin: • jeśli pacjentka ma uczulenie na estriol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6 „Zawartość opakowania i inne informacje”). • jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości rak piersi albo jeśli istnieje podejrzenie raka piersi. • jeśli u pacjentki występuje nowotwór estrogenozależny, na przykład rak endometrium (błona śluzowej macicy), lub istnieje podejrzenie takiego nowotworu. • jeśli u pacjentki występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie. • jeśli u pacjentki występuje nieleczone nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium). • jeśli u pacjentki występują lub występowały kiedykolwiek w przeszłości zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych (zakrzepica żylna), na przykład w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub w naczyniach płucnych (zatorowość płucna). • jeśli u pacjentki występują zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak: niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). • jeśli u pacjentki występują obecnie lub niedawno występowały choroby spowodowane obecnością zakrzepów krwi w naczyniach tętniczych, takie jak: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dławica piersiowa. • jeśli u pacjentki występuje lub występowała kiedykolwiek w przeszłości choroba wątroby, a wyniki badań czynnościowych wątroby nie powróciły do normy. • jeśli u pacjentki występuje rzadka choroba krwi zwana „porfirią”, która jest dziedziczona przez członków rodziny. Jeśli którykolwiek z podanych wyżej stanów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Ovestin, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza, jeżeli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie lub występował kiedykolwiek wcześniej u pacjentki, ponieważ w trakcie stosowania leku Ovestin objawy te mogą powrócić lub się nasilić. Jeśli to nastąpi, należy częściej zgłaszać się na kontrole do lekarza: • mięśniaki macicy (mięśniak gładkokomórkowy) Strona 3 z 9 • wzrost komórek błony wyścielającej jamę macicy (endometrium) poza macicą (endometrioza) lub występujący w przeszłości nadmierny rozrost błony wyścielającej wnętrze jamy macicy (hiperplazja endometrium) • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów krwi [patrz punkt „Zakrzepy krwi w naczyniach żylnych (zakrzepica żylna)”] • zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu estrogenozależnego (na przykład rak piersi u matki, siostry lub babki) • nadciśnienie • zaburzenia wątroby, takie jak łagodny guz wątroby • cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych • kamica żółciowa • migrena lub ciężki ból głowy • choroba układu immunologicznego obejmująca wiele narządów wewnętrznych (toczeń rumieniowaty układowy – ang. SLE; przewlekła choroba tkanki łącznej ze zmianami skórnymi w obrębie całego ciała) • padaczka • astma • choroba atakująca błonę bębenkową i powodująca upośledzenie słuchu (otoskleroza) • zatrzymanie płynów w organizmie związane z chorobami serca lub nerek • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka choruje na zapalenie wątroby typu C i stosuje leczenie w skład którego wchodzą leki, takie jak: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir podawane z rybawiryną lub bez. Jednoczesne przyjmowanie tych leków z niektórymi lekami zawierającymi estrogeny może powodować podwyższenie wyników badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego ALT); ryzyko, że zdarzy się to po zastosowaniu leku Ovestin, jest obecnie nieznane. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas stosowania leku Ovestin pacjentka zauważy jakiekolwiek zmiany w swoim stanie. Należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli podczas stosowania HTZ wystąpi którykolwiek z poniższych objawów: • którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Ovestin” • zażółcenie skóry i twardówek oczu (żółtaczka), które może być objawem choroby wątroby • opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywka, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy. • znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (możliwe objawy to: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy) • bóle głowy o charakterze migrenowym występujące po raz pierwszy • ciąża • objawy świadczące o powstaniu zakrzepów krwi, takie jak: - bolesny obrzęki zaczerwienienie nóg - nagły ból w klatce piersiowej - trudności z oddychaniem. Więcej informacji podano w punkcie „Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żylna)”. Uwaga: Lek Ovestin nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy lub pacjentka ma mniej niż 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy skonsultować się z lekarzem. HTZ a nowotwory Nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Strona 4 z 9 Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ w postaci tabletek przez długi czas może zwiększać ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy (endometrium). Nie ma pewności, czy podobne ryzyko istnieje w przypadku powtarzanego lub długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) stosowania leku Ovestin. Jednakże wykazano, że lek Ovestin w bardzo małym stopniu wchłania się do krwi i dlatego dodawanie progestagenu nie jest konieczne. Krwawienie lub plamienie nie jest zwykle powodem do niepokoju, ale należy skonsultować się z lekarzem. Może to być objaw pogrubienia endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, nie należy przekraczać maksymalnej dawki ani przyjmować jej dłużej niż kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Opisane poniżej zagrożenia dotyczą leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), które dostają się do krwi. Natomiast lek Ovestin jest stosowany miejscowo w pochwie i wchłania się do krwi w bardzo małych ilościach. Jest mniej prawdopodobne, że wymienione poniżej stany nasilą się lub wystąpią ponownie podczas stosowania leku Ovestin, jednak w przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Rak piersi Dane wskazują, że stosowanie leku Ovestin nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet, które nigdy wcześniej na niego nie chorowały. Nie wiadomo, czy lek Ovestin może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które chorowały na raka piersi. Należy regularnie badać piersi i zgłosić się do lekarza w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian, takich jak: • zapadanie się skóry • zmiany brodawek sutka • jakiekolwiek widoczne lub wyczuwalne guzki. Dodatkowo, zaleca się wykonywać przesiewowe badania mammograficzne, zgodnie z zaleceniami lekarza. Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż rak piersi. Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Ryzyko raka jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek). Wpływ HTZ na serce lub układ krążenia Zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepica żylna) Ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach jest około 1,3 do 3 razy wyższe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia. Powstanie zakrzepów krwi może mieć poważne konsekwencje, a jeśli zakrzep dostanie się do płuc może spowodować ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo powstania zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem oraz w przypadku wymienionych niżej sytuacji. Jeśli którakolwiek z wymienionych niżej sytuacji dotyczy pacjentki, należy poinformować o tym lekarza: • unieruchomienie przez dłuższy czas z powodu poważnej operacji, urazu lub choroby (patrz także punkt 3 „Konieczność przeprowadzenia operacji”) • znaczna nadwaga (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2) Strona 5 z 9 • zaburzenia krzepnięcia krwi wymagające długotrwałego stosowania leków przeciwzakrzepowych • zakrzepica naczyń kończyn dolnych, płuc lub innego narządu u bliskiego krewnego • toczeń rumieniowaty układowy (ang. SLE; przewlekła choroba tkanki łącznej ze zmianami skórnymi w obrębie całego ciała) • choroba nowotworowa. Objawy zakrzepicy podano w punkcie „Kiedy należy przerwać stosowanie leku Ovestin i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie U kobiet w wieku ponad 50 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 4 do 7 na 1000 kobiet w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia zakrzepicy żył. U kobiet w wieku powyżej 50 lat, które stosowały estrogenową HTZ przez ponad 5 lat, liczba przypadków wyniesie 5 do 8 na 1000 kobiet (tj. 1 dodatkowy przypadek). Choroba serca (zawał serca) U kobiet, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, ryzyko rozwoju choroby serca nie jest zwiększone. Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ niż u tych, które takiej terapii nie stosują. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie U kobiet w wieku ponad 50 lat niestosujących HTZ, w okresie 5 lat można spodziewać się wystąpienia udaru mózgu średnio u 8 na 1000 kobiet, a u kobiet w tym samym wieku stosujących HTZ wskaźnik ten wynosi 11 przypadków na 1000 kobiet w okresie 5 lat (tj. 3 dodatkowe przypadki). Inne stany HTZ nie zapobiegnie utracie pamięci. Pewne dowody świadczą o wyższym ryzyku utraty pamięci u kobiet, które rozpoczynają stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W tej sprawie należy zasięgnąć porady lekarza. Lek Ovestin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować również tych, które wydawane są bez recepty, lekach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Ovestin, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina) • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna) • leki stosowane w zakażeniu HIV (takie jak: newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir) • produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Badania laboratoryjne Jeśli zaistnieje potrzeba wykonania badań laboratoryjnych krwi, należy poinformować lekarza lub pracowników laboratorium o stosowaniu leku Ovestin, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych testów. Lek Ovestin z jedzeniem i piciem Jedzenie i picie nie wpływają na działanie leku Ovestin. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Strona 6 z 9 Lek Ovestin jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Ovestin i zgłosić się do lekarza. Kobiety karmiące piersią przed zastosowaniem leku Ovestin powinny skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Stosowanie leku Ovestin nie powinno mieć wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak indywidualna reakcja na lek może być zróżnicowana. Lek Ovestin zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Lek może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry).

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Poniższe choroby są częściej zgłaszane u kobiet stosujących HTZ w postaci leków, które dostają się do krwi, niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyka te mniejszym stopniu dotyczą leków stosowanych dopochwowo, takich jak lek Ovestin: Strona 8 z 9 • rak jajnika • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płuc (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) • udar mózgu • możliwa utrata pamięci, jeśli stosowania HTZ rozpoczyna się po 65. roku życia. Więcej informacji o tych działaniach niepożądanych, patrz punkt 2. W zależności od stosowanych dawek oraz wrażliwości pacjentki mogą wystąpić następujące działania niepożądane: • obrzęki zwiększona tkliwość piersi • niewielkie krwawienie z pochwy • zwiększona ilość wydzieliny z pochwy • nudności • zatrzymanie płynu w tkankach, zwykle objawiające się w postaci obrzęków kostek lub stóp • miejscowe podrażnienie lub świąd • objawy grypopodobne. U większości pacjentek objawy te ustąpią po upływie kilku pierwszych tygodni leczenia. W trakcie stosowania innych leków HTZ zgłaszano następujące działania niepożądane: • zapalenie pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skóry - odbarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi określane jako „plamy ciążowe” (ostuda) - bolesne czerwonawe guzki na skórze (rumień guzowaty) - wysypka z tarczowatym zaczerwieniem lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: 22 49-21-301 fax: 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

• Rozpoznanie, w ystępowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. • Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnych nowotworów złośliwych (np. rak endometrium) . • Niezdiagnozowane k rwawienie z dróg rodnych . • Nieleczona hiperplazja endometrium . • Wcześniejsza bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). • Rozpoznane zaburzenia krzepnięcia ( np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny , patrz punkt 4.4). • Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) . • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły o wartości prawidłowych. • Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Porfiria.

• W leczeniu objawów pomenopauzalnych , HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach , przynajmniej raz w roku, należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. • Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie/wizyty kontrolne • Przed rozpoczęciem lub p onownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania . W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne , których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi”). Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np . mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające szczególnej uwagi • W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego Ovestin, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: - mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza - czynniki ryzyka wystąpienia z aburzeń zakrzepowo–zatorowych (patrz poniżej) - czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) - cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych - kamica żółciowa - migrena lub ( silny) ból głowy - toczeń rumieniowaty u kładowy - hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej) - padaczka - astma - otoskleroza Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby • znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi • wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym • ciąża Hiperplazja i rak endometrium • U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. • W przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego , dlatego nie zaleca się włączania progestagenu . • Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego w przypadku ponownego zastosowania produktu leczniczego, leczenie należy weryfikować co najmniej raz w roku. • Niezrównoważona s tymulacja estrogenami może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności rozpoznano u nich przetrwałe ogniska endometriozy. • Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę . Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium , dobowa dawka nie powinna pr zekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. R yzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia , a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głó wnie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Opisane poniżej zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Rak piersi Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Hormonalna terapia zastępcza, a zwłaszcza terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może n iekorzystnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w obrazie radiologicznym. W badaniach klinicznych wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej gęstości mammograficznej było mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami. Nie wiadomo, czy stosowanie produktu leczniczego Ovestin niesie takie samo ryzyko. W kilku badaniach typu case -control opartych na badaniach populacyjnych , nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi . Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu . Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie o gólnoustrojow ej HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ , niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią istnieje większe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duży zabieg chirurgiczny, długotrwałe unieruchomienie , otyłość (BMI> 30 kg/m2), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang, systemic lupus eythematosus, SLE) i rak. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymc zasowe przerwanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki . Jeśli wskazaniem do stosowania pr oduktu leczniczego Ovestin jest „ leczenie przed- i pooperacyjne....”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe . U kobiet bez żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej w wywiadzie, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy ). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy inne niż zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Należy poinformować p acjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo -zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami. Udar niedokrwienny Ogólnoustrojowe leczenie wyłącznie estrogenami związane jest z 1,5 -krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem, od wystąpienia menopauzy . Jednak w związku z tym , że ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8). Inne uwarunkowania • Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami serca lub nerek należy uważnie obserwować. • Kobiety z występującą wcześniej hipertr iglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia tr iglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. • Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin, SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1- antytrypsyna, ceruloplazmina . • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 roku życia. • Produkt leczniczy Ovestin nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny . • Produkt leczniczy Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych na wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru +wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estr ogenów; jednak ze wzg lędu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną na zapalenie wątroby typu C.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego Ovestin oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym, jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły jakiekolwiek istotne klinicznie interakcje tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi stosowanymi dopochwowo produktami leczniczymi . Następujące interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego Ovestin. Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji indukujących działanie enzymów m etabolizujących produkty lecznicze, zwłaszcza enzymów cytochromu P -450, takich jak: produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory , wykazują silne właściwości indukujące przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Z klinicznego punktu widzenia , zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie ich działania oraz zmiany w profilu krwawienia z macicy.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Ovestin. Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość nieznana: Zatrzymanie płynów w organizmie Częstość nieznana: Nudności Częstość nieznana: Dyzuria Częstość nieznana: Dyskomfort oraz ból piersi Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych Wydzielina z szyjki macicy Wydzielina z pochwy Uczucie pieczenia narządów płciowych Uczucie pieczenia sromu i pochwy Częstość nieznana: Podrażnienie w miejscu podania oraz świąd Objawy grypopodobne Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Działania charakterystyczne dla klasy produktów leczniczych związane z ogólnoustrojową HTZ Opisane poniżej ryzyka są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogeny pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego. Rak jajnika Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet stosujących HTZ. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ powoduje 1,3-3-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub 8 zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (patrz punkt 4.4). Przedstawiono wyniki badań WHI: Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ * Badanie u kobiet po histerektomii Ryzyko udaru niedokrwiennego • Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru niedokrwiennego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. • Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4. Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HTZ *nie dokonano rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszano także inne działania niepożądane związane ze stosowaniem ogólnoustrojowego leczenia estrogenowo-progestagenowego: • Estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium. Więcej informacji – patrz punkty 4.3 i 4.4. • Zapalenie pęcherzyka żółciowego. • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. • Prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301,, faks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.