Myleran

Kiedy nie stosować leku Myleran: - jeśli pacjent ma uczulenie na busulfan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli pacjent przyjmował w przeszłości lek Myleran i lek nie zadziałał. W przypadku wątpliwości, należy porozumieć się z lekarzem przed zastosowaniem leku Myleran. Ostrzeżenia i środki ostrożności Lek Myleran to silny lek cytotoksyczny, który powoduje znaczne zmniejszenie liczby krwinek. Taki jest pożądany skutek leku przy przyjmowaniu zalecanej dawki. W związku z tym prowadzony będzie ścisły monitoring. Przyjmowanie leku Myleran może zwiększyć ryzyko wystąpienia innego nowotworu złośliwego (rodzaj raka) w przyszłości. Przed rozpoczęciem stosowania leku Myleran należy omówić to z lekarzem, jeśli: • pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany radioterapii lub jakiejkolwiek innej chemioterapii, oprócz chemioterapii omawianym lekiem lub jeśli kiedykolwiek otrzymał przeszczep komórek macierzystych. Wynika to z tego, że u pacjentów otrzymujących lek Myleran może rozwinąć się poważne schorzenie wątroby (zwane chorobą zarostową żył wątrobowych). Ryzyko rozwoju choroby zarostowej żył wątrobowych jest zwiększone u pacjentów, którzy poddawani byli radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali przeszczep komórek macierzystych • u pacjenta stwierdzono nadmierną ilość kwasu moczowego lub dnę moczanową, co może powodować ból stawów; • u pacjenta występują zaburzenia wątroby, nerek lub płuc. Lek Myleran może zarówno u mężczyzn jak i u kobiet wywoływać niepłodność. Przed rozpoczęciem przyjmowania omawianego leku mężczyźni powinni porozmawiać z lekarzem o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej tego rodzaju świadczenia. Jeśli pacjent nie jest pewien czy powyższe sytuacje odnoszą się do niego, należy przed zastosowaniem leku Myleran poradzić się lekarza lub farmaceuty. Lek Myleran a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Myleran może oddziaływać z innymi lekami i należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu. • Inne leki cytotoksyczne (chemioterapia) - jeśli są stosowane z lekiem Myleran, występuje większa możliwość działań niepożądanych, dotyczących płuc. • Fenytoina (stosowana do leczenia drgawek i zapobiegania drgawkom) – lekarz może chcieć zamienić fenytoinę na inny lek. • Szczepionki zawierające żywe organizmy (takie jak doustna szczepionka przeciw polio, odrze, śwince i różyczce) – lek Myleran może spowodować, że organizm stanie się mniej zdolny do zwalczania zakażeń. • Itrakonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych) lub metronidazol (stosowany w zakażeniach bakteryjnych) – mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, jeśli są stosowane z lekiem Myleran. • Cyklofosfamid (stosowany w niektórych chorobach krwi) – jeśli stosowany jest z lekiem Myleran, najlepiej, jeśli pierwsza dawka cyklofosfamidu jest podawana 24 godziny po podaniu ostatniej dawki leku Myleran lub później. Zmniejsza to możliwość ewentualnych działań niepożądanych. • Jeśli potrzebne jest znieczulenie w trakcie operacji w szpitalu lub u stomatologa. W takim przypadku należy powiedzieć lekarzowi lub stomatologowi o stosowaniu leku Myleran. • Należy zachować ostrożność przy stosowaniu paracetamolu podczas przyjmowania leku Myleran. • Deferazyroks (lek stosowany w celu usunięcia nadmiaru żelaza z organizmu). Stosowanie leku Myleran z jedzeniem i piciem Nie dotyczy. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku Myleran. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Myleran. Myleran może uszkodzić plemniki lub komórki jajowe. Należy stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć ciąży w przypadku stosowania tabletek przez któregokolwiek z partnerów. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Myleran zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy natychmiast poinformować o tym lekarza specjalistę, albo natychmiast udać się do najbliższego szpitala: • jakiekolwiek objawy wysokiej gorączki lub zakażenia (ból gardła, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub zaburzenia oddawania moczu). Leczenie za pomocą leku Myleran może powodować zmniejszenie liczby białych krwinek. Białe krwinki zwalczają zakażenia; gdy białych krwinek jest mało, mogą wystąpić zakażenia; • niespodziewane powstawanie sińców lub krwawienie, ponieważ może to oznaczać, że wytwarzanych jest za mało krwinek pewnego rodzaju; • jeśli pacjent nagle źle się poczuje (nawet, jeśli temperatura ciała jest prawidłowa). Bardzo często (występują u więcej niż 1 na 10 osób) • zmniejszenie liczby komórek krwi i płytek krwi, • mdłości (nudności), wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • żółte zabarwienie białkówek oczu lub skóry (żółtaczka), uszkodzenie wątroby i uszkodzenie dróg żółciowych – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • u kobiet może nastąpić zanik miesiączki, zaburzenia płodności i wcześniejszy początek menopauzy – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • u dziewczynek proces dojrzewania płciowego może być opóźniony lub może nie nastąpić, • u chłopców i u mężczyzn wytwarzanie plemników może być opóźnione, zmniejszone lub zahamowane, a wielkość jąder może się zmniejszyć, • zapalenie płuc bez objawów zakażenia – zwane idiopatycznym zapaleniem płuc – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran. Często (występują u nie więcej niż 1 na 10 osób) • możliwe jest nieprawidłowe bicie serca - zwłaszcza, jeśli pacjent choruje na wrodzoną chorobę krwi zwaną talasemią podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • zapalenie płuc, które powoduje duszność, kaszel i podwyższenie temperatury ciała – zwane śródmiąższowym zapaleniem płuc, • łysienie - podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • wystąpienie ciemnych plam na skórze, • ślady krwi w moczu oraz ból podczas oddawania moczu (zapalenie pęcherza moczowego) – podczas stosowania w tym samym czasie dużych dawek leku Myleran i leku zwanego cyklofosfamidem, • białaczka. Niezbyt często (występują u nie więcej niż 1 na 100 osób) • u kobiet może nastąpić zanik miesiączki, zaburzenia płodności i wcześniejszy początek menopauzy – podczas stosowania zwykłych dawek leku Myleran. Rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 1000 osób) • znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, co może powodować zmęczenie, osłabienie, powstawanie sińców i zwiększenie możliwości wystąpienia infekcji – zwane niedokrwistością aplastyczną, • drgawki lub napad padaczkowy - podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • zaćma lub inne zaburzenia oczu – po przeszczepieniu szpiku kostnego i podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • nudności (mdłości) i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej podczas stosowania zwykłych dawek leku Myleran. Objawy te można złagodzić dzieląc dobową dawkę leku na mniejsze dawki, podawane w ciągu dnia. • żółtaczka (żółte zabarwienie białkówek oczu lub skóry) i uszkodzenie dróg żółciowych – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran, • łysienie – podczas stosowania zwykłych dawek leku Myleran, • nieprawidłowy rozwój określonych rodzajów komórek, • suchość w jamie ustnej, suchość warg i inne zmiany skórne, takie jak nadmierna suchość skóry, swędzenie lub wysypka. Bardzo rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 10 000 osób) • osłabienie siły mięśniowej, często powodujące opadanie powieki trudności z mówieniem oraz poruszaniem rękoma i nogami – choroba zwana miastenią, • powiększenie piersi u mężczyzn, • osłabienie, odczuwanie silnego zmęczenia, utrata masy ciała, nudności, wymioty i ciemne plamy na skórze – objawy te przypominają chorobę Addisona (jednak czynność nadnerczy pozostaje prawidłowa). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • niekompletny rozwój zębów, • zwiększone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.

Produkt leczniczy Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznymi powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii. Produkt leczniczy Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa. Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej. Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność. Produkt leczniczy Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Busulfan jest głównie metabolizowany przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dawek konwencjonalnych Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8). Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Patrz punkt 6.6. Genotoksyczność Produkt leczniczy Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Mutagenność W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne. Rakotwórczość W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem - WHO) zakwalifikowała produkt leczniczy Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka. Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych. Zwiększa się liczba dowodów na to, że produkt leczniczy Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym produkt leczniczy Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania. Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3), należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Oogeneza i spermatogeneza Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływać niepłodność. Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6, podpunkt „Wpływ na płodność” oraz punkt 4.8). Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu. W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80% . Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.

Nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem busulfanu lub busulfanu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Często: Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego (patrz punkt 4.4) Bardzo często: Zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią i, w szczególności, małopłytkowością Rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Rzadko: Przy dużej dawce: napady drgawkowe (patrz punkty 4.4 i 4.5) Bardzo rzadko: Miastenia Rzadko: Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki (zgłaszane po przeszczepieniu szpiku kostnego, poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach) Często: Po zastosowaniu dużych dawek: tamponada serca u pacjentów z talasemią Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: idiopatyczne zapalenie płuc Często: Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych Częstość nieznana: Nadciśnienie płucne Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej Rzadko: Przy dawkach konwencjonalnych: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, które można złagodzić stosując dawki podzielone. Suchość w jamie ustnej Częstość nieznana: Hipoplazja zębów 7 Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: hiperbilirubinemia, żółtaczka, żylno-okluzyjna choroba wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5) i zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwica wątroby Rzadko: Żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, przy dawkach konwencjonalnych. Zwłóknienie dróg żółciowych Często: Łysienie po zastosowaniu dużych dawek, przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania) Rzadko: Łysienie podczas stosowania dawek konwencjonalnych, reakcje skórne takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu Rzadko: zespół Sjögrena Rzadko: U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce po leczeniu dużymi dawkami busulfanu popromienne uszkodzenia skóry są bardziej nasilone Często: Po zastosowaniu dużych dawek: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego w przypadku stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem Bardzo często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym zaburzenia dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania. Niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan. Niezbyt często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. Bardzo rzadko: Ginekomastia Rzadko: Dysplazja * Opis wybranych działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek konwencjonalnych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami 8 nieprawidłowej czynności płuc. Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5). Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe. Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików. W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek konwencjonalnych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów z przewlekłą białaczkę szpikową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienie występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrz „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu. U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać 9 wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.