Busulfan Accord

Kiedy nie stosować leku Busulfan Accord - jeśli pacjent jest uczulony na busulfan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), - jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. Ostrzeżenia i środki ostrożności Busulfan Accord jest silnym lekiem cytotoksycznym, który powoduje znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi. W zalecanej dawce jest to efekt pożądany. Dlatego pacjent podlega starannej obserwacji. Istnieje możliwość, że użycie leku Busulfan Accord spowoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia innej choroby nowotworowej w przyszłości. Należy poinformować lekarza: - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, nerek, serca lub płuc, - jeśli w przeszłości występowały drgawki, - jeśli pacjent przyjmuje obecnie inne leki. Przypadki powstawania zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych mogą wystąpić po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) po zastosowaniu dużych dawek leczniczych w skojarzeniu z innymi lekami. Busulfan Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, łącznie z lekami wydawanymi bez recepty. W szczególności należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o przyjmowaniu deferazyroksu (lek stosowany w celu usunięcia nadmiaru żelaza z organizmu). Busulfan Accord może wchodzić w interakcje z innymi lekami. Szczególną ostrożność należy zachować w czasie równoczesnego stosowania itrakonazolu i metronidazolu (stosowane w niektórych rodzajach zakażeń) lub ketobemidonu (stosowany w leczeniu bólu), ponieważ może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania paracetamolu w ciągu 72 godzin przed lub równocześnie z podaniem leku Busulfan Accord. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że pacjentka jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem leku Busulfan Accord należy poradzić się lekarza. Kobietom nie wolno zajść w ciążę podczas stosowania leku Busulfan Accord oraz w okresie do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety muszą zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem stosowania leku Busulfan Accord. Jeżeli którykolwiek z partnerów jest leczony przy użyciu leku Busulfan Accord, należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Po terapii lekiem Busulfan Accord może nie być możliwe zajście w ciążę (bezpłodność). Jeśli pacjentka rozważa posiadanie dzieci, należy omówić to z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia. Busulfan Accord może także wywoływać objawy przekwitania, a u dziewczynek przed pokwitaniem może hamować dojrzewanie. Mężczyznom leczonym przy użyciu leku Busulfan Accord zaleca się nieplanowanie ojcostwa podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Najcięższe działania niepożądane po zastosowaniu busulfanu lub zabiegu przeszczepienia mogą obejmować: zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (zamierzony efekt działania leku w celu przygotowania do przeszczepienia), zakażenie, zaburzenia wątroby, w tym zablokowanie żył wątrobowych, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (przeszczep atakuje organizm pacjenta) oraz powikłania płucne. Lekarz będzie regularnie kontrolował wyniki badań morfologii krwi i enzymów wątrobowych w celu wykrycia i leczenia tych powikłań. Inne działania niepożądane mogą obejmować: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): Krew: zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (czerwonych i białych) oraz płytek krwi. Zakażenia. Układ nerwowy: bezsenność, lęk, zawroty głowy i depresja. Stan odżywienia: utrata apetytu, zmniejszenie stężenia magnezu, wapnia, potasu, fosforanów i albumin we krwi oraz zwiększenie stężenia cukru we krwi. Serce: przyspieszenie akcji serca, wzrost lub spadek ciśnienia krwi, rozszerzenie naczyń (zwiększenie średnicy naczyń krwionośnych) i powstawanie skrzeplin. Układ oddechowy: duszność, wydzielina z nosa (nieżyt nosa), ból gardła, kaszel, czkawka, krwawienie z nosa, nieprawidłowe szmery oddechowe. Przewód pokarmowy: nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, bóle brzucha, biegunka, zaparcia, zgaga, dyskomfort w okolicy odbytu, płyn w jamie brzusznej. Wątroba: powiększenie wątroby, żółtaczka. Skóra: wysypka, świąd, utrata włosów. Mięśnie i kości: bóle pleców, mięśni i stawów. Nerki: zwiększenie wydalania kreatyniny, dyskomfort przy oddawaniu moczu, zmniejszenie ilości wydalanego moczu i krwiomocz. Ogólne: gorączka, ból głowy, osłabienie, dreszcze, ból, reakcja alergiczna, obrzęk, uogólniony ból lub stan zapalny w miejscu podania, ból w klatce piersiowej, zapalenie błon śluzowych. Badania diagnostyczne: podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała. Często (mogą wystąpić u 1 osoby na 10): Układ nerwowy: splątanie, zaburzenia układu nerwowego. Stan odżywienia: niskie stężenie sodu we krwi. Serce: zmiany i zaburzenia rytmu serca, obecność płynu w osierdziu lub stan zapalny osierdzia, zmniejszony rzut serca. Układ oddechowy: wzrost częstości oddechów, niewydolność oddechowa, krwotoki pęcherzykowe, astma, zapadnięcie niewielkich obszarów płuca, płyn w opłucnej. Przewód pokarmowy: zapalenie błony śluzowej przełyku, porażenie jelit, krwawe wymioty. Skóra: przebarwienia skóry, zaczerwienienie skóry, złuszczanie skóry. Nerki: zwiększenie stężenia związków azotowych we krwi, umiarkowana niewydolność nerek, zaburzenia nerek. Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 osoby na 100): Układ nerwowy: majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie, zaburzenia czynności mózgu, krwotok mózgowy i drgawki. Serce: zakrzepica tętnicy udowej, dodatkowe skurcze serca, zwolnienie czynności serca, rozproszony wyciek płynu z naczyń włosowatych (małe naczynia krwionośne). Układ oddechowy: zmniejszenie zawartości tlenu we krwi. Układ pokarmowy: krwawienie z żołądka i (lub) jelita. Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych): Zaburzenia czynności gruczołów płciowych. Zaburzenia soczewki, w tym zmętnienie soczewki oka (zaćma) oraz niewyraźne widzenie (ścieńczenie rogówki). Zwiększone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne) Objawy przekwitania oraz bezpłodność u kobiet. Ropień mózgu, zapalenie skóry, uogólnione zakażenie. Zaburzenia wątroby. Wzrost aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Wzrost stężenia kwasu moczowego i mocznika we krwi. Niekompletny rozwój zębów Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6)

Leczenie busulfanem w zalecanej dawce i schemacie prowadzi do głębokiej mielosupresji u wszystkich pacjentów. Może występować ciężka granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość lub dowolne połączenie tych zaburzeń. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię krwi, z oznaczeniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w profilaktyce i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). U dorosłych pacjentów, całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym. U dzieci małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów. U dzieci o masie ciała < 9 kg, w indywidualnych przypadkach może być uzasadnione monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2). Komórki niedokrwistości Fanconiego wykazują nadwrażliwość na czynniki sieciujące. Doświadczenia kliniczne w stosowaniu busulfanu w terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z niedokrwistością Fanconiego są ograniczone. Z tego powodu Busulfan Accord należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając go pacjentom z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w surowicy krwi w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba zarostowa żył wątrobowych jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busulfan Accord. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek progenitorowych, mogą być obarczeni zwiększonym ryzykiem tej choroby (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Accord podawano paracetamol, ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie stwierdzono występowania tamponady serca lub innych swoistych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących busulfan (patrz punkt 4.8). W badaniach z użyciem busulfanu wystąpił jeden zakończony zgonem przypadek zespołu ostrej niewydolności oddechowej z następczą niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, jednak etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płucną, która może sumować się z działaniem innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuc (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busulfan Accord należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu leczniczego Busulfan Accord pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczących profilaktyki drgawek podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu oceniano w badaniach II fazy (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik rakotwórczy dla ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała związek przyczynowy między ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę leczonych busulfanem występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność Busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busulfan Accord zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busulfan Accord. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często występują u pacjentek przed menopauzą. Leczenie busulfanem u dziewczynek przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie wskutek niewydolności jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) może również upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Nie prowadzono swoistych badań klinicznych w celu oceny interakcji międzylekowych pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować zmniejszenie klirensu busulfanu. Istnieją również opublikowane doniesienia o zwiększonym stężeniu busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Opublikowane wyniki badań prowadzonych u osób dorosłych wskazują, że ketobemidon (środek przeciwbólowy) może powodować wzrost stężenia busulfanu w osoczu. Toteż podczas skojarzonego podawania obu tych związków należy zachować szczególną ostrożność. Zgłaszano, że u dorosłych podczas leczenia z zastosowaniem schematu BuCy2 odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. Nie ma wspólnego szlaku metabolicznego między busulfanem i fludarabiną. U dorosłych, opublikowane badania z użyciem schematu z FB nie wykazały wzajemnych interakcji pomiędzy dożylnie podawanym busulfanem i fludarabiną. U dzieci i młodzieży podczas stosowania schematu leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może prowadzić do zmniejszenia klirensu busulfanu podczas stosowania w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem dożylnie podawanego busulfan podawano pacjentom fenytoinę lub benzodiazepiny w celu profilaktyki drgawek u (patrz punkty 4.2 i 4.4). Równoczesne podawanie fenytoiny pacjentom otrzymującym doustnie duże dawki busulfanu powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, np. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu w profilaktyce drgawek podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu. Dane dotyczące busulfanu nie zawierają dowodów na efekt indukcji pod wpływem fenytoiny. Przeprowadzono badanie kliniczne II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W tym badaniu, 24 dorosłych pacjentów otrzymywało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów leczonych fenytoiną. Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic odnośnie klirensu podawanego dożylnie busulfanu pomiędzy leczeniem fenytoiną i klonazepamem, toteż niezależnie od rodzaju zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi wpływającymi na 5-HT3, takimi jak ondansetron i granisetron. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i, w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem busulfanu. Ciężkie działania toksyczne na układ krwionośny, wątrobę i układ oddechowy uznano za oczekiwane następstwa schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmują one zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego i immunosupresja stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenię u 96%, małopłytkowość u 94% i niedokrwistość u 88%. Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno u pacjentów po przeszczepach autologicznych, jak i allogenicznych. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepów autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) uzyskano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne) (n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD stopnia I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast stopnia III-IV - 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) zgłaszano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu (w 3 przypadkach była przyczyną zgonu). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów zakażenia, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% pacjentów zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 15% ciężkich działań niepożądanych (SAE) obejmowało reakcje hepatotoksyczne. VOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. VOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). VOD występowała u 8,2% (5/61) pacjentów po przeszczepach allogenicznych (zgonu 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z powyższych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności należało do grupy pacjentów z rozpoznaną VOD. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia W badaniach z użyciem busulfanu, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następczą, zakończoną zgonem niewydolnością oddechową w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Dzieci i młodzież Informacje o działaniach niepożądanych uzyskano z badania klinicznego u dzieci i młodzieży (n=55). Ciężkie reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia kondycjonującego oraz procesu przeszczepienia. 7 Zaburzenia układu immunologicznego Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) uzyskano u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD stopnia I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast stopnia III-IV - 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zgłaszano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (udokumentowana i nieudokumentowana neutropenia z gorączką) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę odnotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia stwierdzono u 24% pacjentów. Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano odpowiednio w 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepów autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów, nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach. Busulfan w połączeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Profil bezpieczeństwa stosowania busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB) zbadano na podstawie przeglądu działań niepożądanych w opublikowanych danych z badań klinicznych w schemacie RIC. W tych badaniach, łącznie 1574 pacjentów otrzymywało FB w leczeniu kondycjonującym o zmniejszonej intensywności (RIC) przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i immunosupresja stanowiły pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego, a tym samym nie zostały uznane za działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Występowanie zakażeń lub uaktywnienie oportunistycznych czynników zakaźnych odzwierciedla stan układu immunologicznego pacjenta otrzymującego leczenie kondycjonujące. Najczęstszymi zakaźnymi działaniami niepożądanymi były: uaktywnienie wirusa cytomegali (CMV) [zakres: 30,7% - 80,0%], uaktywnienie wirusa Epsteina-Barr (EBV) [zakres: 2,3% - 61%], zakażenia bakteryjne [zakres: 32,0% - 38,9% ] i zakażenia wirusowe [zakres: 1,3% - 17,2%]. Zaburzenia żołądka i jelit Największa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, natomiast największa częstość zapalenie jamy ustnej 11%. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Sugerowano, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające fludarabinę były związane z większą częstością zakażeń oportunistycznych po przeszczepieniu ze względu na działanie immunosupresyjne fludarabiny. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie od przeszczepienia jest prawdopodobnie związane z zakażeniem wirusowym/uaktywnieniem zakażenia. Krwotoczne zapalenie pęcherza, w tym krwotoczne zapalenie pęcherza wywołane przez zakażenie wirusowe, zgłaszano w zakresie od 16% do 18,1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano w zakresie 3,9% - 15,4%. Związaną z leczeniem śmiertelność/śmiertelność bez nawrotów (TRM/NRM) zgłaszaną do 100 dni po przeszczepieniu analizowano również w oparciu o przegląd opublikowanych danych z badań klinicznych. Uznano, że zgony można przypisać wtórnym działaniom niepożądanym po HPCT i nie były one związane z nawrotem/progresją nowotworów układu krwiotwórczego. 8 Najczęstszymi przyczynami zgłaszanej TRM/NRM były: zakażenie/posocznica, GVHD, zaburzenia płuc i niewydolność narządów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane pochodzące z przeglądu po wprowadzeniu produktu do obrotu umieszczono w tabelach w kategorii "częstość nieznana". Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Działania niepożądane zgłaszane u dorosłych i dzieci częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Bardzo często: Nieżyt nosa Zapalenie gardła Bardzo często: Neutropenia Małopłytkowość Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Bardzo często: Reakcja alergiczna Częstość nieznana: Hipogonadyzm ** Bardzo często: Jadłowstręt Hiperglikemia Hipokalcemia Hipokaliemia Hipomagnezemia Hipofosfatemia Często: Hiponatremia Bardzo często: Lęk Depresja Bezsenność Często: Dezorientacja Niezbyt często: Majaczenie Nerwowość Omamy Pobudzenie Bardzo często: Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często: Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy Częstość nieznana: Zaćma Ścieńczenie rogówki Zaburzenia soczewki *** Bardzo często: Częstoskurcz Często: Zaburzenia rytmu Migotanie przedsionków Kardiomegalia Niezbyt często: Dodatkowe skurcze komorowe Bradykardia Kardiomegalia 9 Często: Wysięk osierdziowy Zapalenie osierdzia Bardzo często: Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie Zakrzepica Rozszerzenie naczyń Niezbyt często: Zakrzepica tętnicy udowej Zespół przesiąkania włośniczek Bardzo często: Duszność Krwawienie z nosa Kaszel Czkawka Często: Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma Niedodma Wysięk w jamie opłucnowej Niezbyt często: Niedotlenienie Częstość nieznana: Śródmiąższowa choroba płuc**, nadciśnienie płucne Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej Biegunka Bóle brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze Zaparcia Dyskomfort w okolicy odbytu Często: Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku Niezbyt często: Krwotok z przewodu pokarmowego Bardzo często: Hepatomegalia Żółtaczka Często: Choroba zarostowa żył wątrobowych * Bardzo często: Wysypka Świąd Łysienie Często: Złuszczanie skóry Rumień Zaburzenia pigmentacji Bardzo często: Bóle mięśni Bóle pleców Ból stawów Bardzo często: Dyzuria Skąpomocz Często: Krwiomocz Umiarkowana niewydolność nerek Częstość nieznana: Przedwczesna menopauza Niewydolność jajników** jajników** 10 Bardzo często: Astenia Dreszcze Gorączka Ból w klatce piersiowej Obrzęk Obrzęk uogólniony Ból Ból lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nietypowe szmery oddechowe Podwyższone stężenie kreatyniny Często: Zwiększenie BUN Zmniejszenie frakcji wyrzutowej * choroba zarostowa żyłs wtęążternoibeo kwryecathy wniynsytę puje częściej u dzieci i młodzieży ** zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu dla busulfanu stosowanego dożylnie *** zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu dla busulfanu stosowanego doustnie Busulfan w połączeniuz fludarabiną (FB) Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych przedstawionych w poniższej tabeli została zdefiniowana według najwyższej częstotliwości obserwowanej w opublikowanych badaniach klinicznych z użyciem schematu RIC, w których populacja pacjentów leczonych FB została jasno określona, niezależnie od schematów podawania busulfanu i punktów końcowych. Zgłaszane działania niepożądane występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Bardzo często: Zakażenia wirusowe Uaktywnienie CMV Uaktywnienie EBV Zakażenie bakteryjne Często: Inwazyjne zakażenia grzybicze Zakażenie płuc Częstość nieznana: Ropień mózgu Zapalenie tkanki łącznej Posocznica Częstość nieznana: Neutropenia z gorączką układu chłonnego gorączką 11 Bardzo często: Hipoalbuminemia Zaburzenia elektrolitowe Hiperglikemia Częstość nieznana: Jadłowstręt Częstość nieznana: Pobudzenie Stan splątania Omamy Często: Ból głowy Zaburzenia układu nerwowego [gdzie indziej niesklasyfikowane] Częstość nieznana: Krwotok mózgowy Encefalopatia Częstość nieznana: Migotanie przedsionków Często: Nadciśnienie tętnicze Często: Krwotok płucny Częstość nieznana: Niewydolność oddechowa Bardzo często: Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Częstość nieznana: Krwotok z przewodu pokarmowego Bardzo często: Choroba zarostowa żył wątrobowych Częstość nieznana: Żółtaczka Zaburzenia czynności wątroby Często: Wysypka Bardzo często: Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego** Często: Zaburzenia nerek Częstość nieznana: Skąpomocz Bardzo często: Zapalenie błon śluzowych Częstość nieznana: Astenia Obrzęk Ból Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Często: Podwyższone stężenie kreatyniny Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie masy ciała * zgłaszano w doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu ciała ** w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wywołane przez zakażenie wirusowe Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 12 Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.