Busulfan Zentiva

Kiedy nie stosować leku Busulfan Zentiva: • jeśli pacjent ma uczulenie na busulfan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), • jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa ciążę. Ostrzeżenia i środki ostrożności Busulfan Zentiva jest silnym lekiem cytotoksycznym, który powoduje znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi. W dawce zalecanej jest to efekt pożądany. Dlatego pacjent podlega uważnej obserwacji. Istnieje możliwość, że stosowanie leku Busulfan Zentiva spowoduje wzrost ryzyka wystąpienia innej choroby nowotworowej w przyszłości. Należy poinformować lekarza: - jeśli występują choroby wątroby, nerek, serca i płuc, - jeśli w przeszłości występowały drgawki, - jeśli pacjent przyjmuje inne leki w chwili obecnej. Przypadki powstawania zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych mogą wystąpić po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) po zastosowaniu dużych dawek leczniczych w skojarzeniu z innymi lekami. Busulfan Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować w tym lekach wydawanych bez recepty. Busulfan Zentiva może wchodzić w interakcje z innymi lekami. W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje następujące leki: • Deferazyroks (lek stosowany do usuwania nadmiaru żelaza z organizmu). Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli stosuje się itrakonazol i metronidazol (stosowane w niektórych rodzajach zakażeń) lub ketobemidon (stosowane w leczeniu bólu), ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane. Ostrożnie należy stosować paracetamol w ciągu 72 godzin przed lub jednocześnie z podaniem leku Busulfan Zentiva. Ciąża i karmienie piersią W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że pacjentka jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem leku Busulfan Zentiva należy poradzić się lekarza. Kobietom nie wolno zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Busulfan Zentiva oraz 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety muszą przestać karmić piersią przed rozpoczęciem leczenia lekiem Busulfan Zentiva. Jeżeli którykolwiek z partnerów jest leczony lekiem Busulfan Zentiva, należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Po leczeniu lekiem Busulfan Zentiva może nie być możliwe zajście w ciążę (bezpłodność). Jeżeli rozważa się posiadanie potomstwa, należy omówić to z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia. Busulfan Zentiva może także wywoływać objawy przekwitania, a u dziewczynek przed pokwitaniem może hamować dojrzewanie. Mężczyznom leczonym lekiem Busulfan Zentiva zaleca się nieplanowanie ojcostwa podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane: Najcięższe działania niepożądane po zastosowaniu busulfanu lub samym zabiegu przeszczepienia mogą obejmować zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (zamierzony efekt działania leku w celu przygotowania do przeszczepienia), zakażenie, zaburzenia ze strony wątroby, w tym blokada żył wątrobowych, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (przeszczep atakuje organizm pacjenta) oraz powikłania płucne. Lekarz będzie regularnie monitorował wyniki badań morfologii krwi i enzymów wątrobowych w celu wykrycia i leczenia tych powikłań. Inne działania niepożądane mogą obejmować: Bardzo często ( mogą wystąpić więcej niż u 1 na 10 pacjentów): • zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (czerwonych i białych) oraz płytek krwi • zakażenia • bezsenność, lęk, zawroty głowy i depresja • utrata apetytu, zmniejszenie stężenia magnezu, wapnia, potasu i fosforanów i albumin we krwi oraz zwiększenie stężenia cukru we krwi • przyspieszenie rytmu serca, wzrost lub spadek ciśnienia krwi, rozszerzenie naczyń (zwiększenie średnicy naczyń krwionośnych) i skrzepy krwi • skrócenie oddechu, wydzielina z nosa (nieżyt), ból gardła, kaszel, czkawka, krwawienie z nosa, nieprawidłowe odgłosy oddechowe • nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zgaga, dyskomfort w okolicy odbytu, płyn w jamie brzusznej. • powiększenie wątroby, żółtaczka (zażółcenie skóry lub białek oczu), zatkanie żyły wątrobowej • wysypka, swędzenie, utrata włosów • bóle pleców, mięśni i stawów • zwiększenie usuwanie produktów przemiany materii, kreatyniny, która przechodzi przez nerki w celu przefiltrowania i wyeliminowania z moczem, (eliminacja kreatyniny), dyskomfort podczas oddawania moczu, zmniejszenie wydalanego moczu i krwiomocz • gorączka, ból głowy, osłabienie, dreszcze, ból, reakcja alergiczna, obrzęk (nagromadzenie płynu), ból lub zapalenie w miejscu podania, ból w klatce piersiowej, zapalenie błon śluzowych • zwiększone stężenie enzymów wątrobowych i zwiększenie masy ciała • porażenie jelita Często (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 10 pacjentów): • splątanie, zaburzenia układu nerwowego • małe stężenie sodu we krwi • zmiany i zaburzenia rytmu serca, obecność płynu w osierdziu lub stan zapalny osierdzia, zmniejszenie ilości krwi, którą serce pompuje do układu krążenia (pojemność minutowa serca) • zwiększenie częstości oddechów, niewydolność oddechowa, krwawienie z wypełnionych powietrzem torebek w płucach zwanych pęcherzykami płucnymi (krwotoki pęcherzykowe), astma, zapadnięcie niewielkich obszarów płuca, płyn w opłucnej • zapalenie błony śluzowej przełyku, porażenie jelit, wymioty krwią (nudności), • przebarwienia skóry, zaczerwienienie skóry, łuszcząca się skóra (złuszczanie się) • zwiększenie stężenia związków azotowych we krwi, umiarkowana niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek Niezbyt często (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów): • majaczenie (znaczna dezorientacja), nerwowość, omamy (widzenie rzeczy, których w rzeczywistości nie ma), pobudzenie (lęk lub nerwowość), zaburzenia czynności mózgu, udar krwotoczny mózgu, i drgawki • zakrzep tętnicy w udzie (tętnicy udowej), dodatkowe skurcze serca, zwolnienie czynności serca, znacznego stopnia utrata płynu z naczyń włosowatych (małe naczynia krwionośne) • zmniejszenie zawartości tlenu we krwi • krwawienie z żołądka i (lub) jelita Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Dysfunkcja gruczołów płciowych • Zaburzenia soczewki, w tym zmętnienie soczewki oka (zaćma) oraz niewyraźne widzenie (ścieńczenie rogówki) • Objawy przekwitania oraz bezpłodność u kobiet • Ropień mózgu, zapalenie skóry, uogólnione zakażenie • Zaburzenia wątroby • Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi • Zwiększenie stężenia kwasu moczowego i mocznika we krwi • Niepełny rozwój uzębienia • Zwiększone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne) Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

Następstwem leczenia produktem Busulfan Zentiva w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich pacjentów. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). U dorosłych pacjentów, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży, be zwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów. U dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego może być uzasadnione w indywidualnych przypadkach, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2). Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busulfan Zentiva powinien być stosowany z ostrożnością w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busulfan Zentiva pacjentom z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Zentiva podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busulfan Zentiva (patrz punkt 4.8). W badaniach z zastosowaniem busulfanu wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busulfan Zentiva należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busulfan Zentiva pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan, a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność Busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busulfan Zentiva zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busulfan Zentiva. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zgłoszono przypadki mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), w tym przypadki śmiertelne, w schematach leczenia dużymi dawkami, w których busulfan podawano w połączeniu z innym leczeniem kondycjonującym.

Przy jednoczesnym stosowaniu busulfanu i deferazyroksu obserwowano wzrost ekspozycji na busulfan. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu odpowiadającego za tę interakcję. Zaleca się regularne monitorowanie stężeń busulfanu w osoczu oraz, w razie konieczności, skorygowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem. Nie przeprowadzono żadnego kierunkowego badania klinicznego w celu oceny interakcji między dożylnym podaniem busulfanu, a itrakonazolem lub metronidazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Dodatkowo opublikowano opisy przypadków zwiększonego stężenia busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu. Pacjenci leczeni jednocześnie busulfanem i itrakonazolem lub metronidazolem powinni być dokładnie obserwowani w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Nie obserwowano żadnych interakcji, podczas stosowania busulfanu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy). Publikowane wyniki badań u dorosłych pacjentów sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować zwiększenie stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia obydwoma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. Nie istnieje wspólny szlak metaboliczny busulfanu i fludarabiny. W opublikowanych badaniach nie opisywano interakcji lekowych między podawanym dożylnie busulfanem a fludarabiną u dorosłych leczonych wg schematu z FB. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano pacjentom w celu zapobiegania drgawkom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla busulfanu. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg mc. na dobę w ciągłej infuzji dożylnej) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę. Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku w lekami przeciwwymiotnymi 5-HT3, jak ondansetron i granisetron.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli: Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem busulfanu. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft-versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%. Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. 7 Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a- GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c- GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem busulfanu, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Dzieci i młodzież: Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Ciężkie reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach. 8 Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli: Przeprowadzono ocenę profilu bezpieczeństwa busulfanu w skojarzeniu z FB na podstawie przeglądu działań niepożądanych zgłoszonych w ramach opublikowanych danych z badań klinicznych z zastosowaniem schematu RIC. W ramach tych badań łącznie 1574 pacjentów otrzymało FB według schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Supresja szpiku kostnego i immunosupresja były pożądanymi skutkami terapeutycznymi tego schematu kondycjonującego, w związku z czym nie uznawano ich za działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Występowanie epizodów zakaźnych lub reaktywacji oportunistycznych czynników zakaźnych wynika przede wszystkim ze stanu odporności pacjenta poddawanego leczeniu wg schematu kondycjonującego. Wśród zakażeń, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: reaktywacja zakażenia cytomegalowirusem (CMV) [zakres: 30,7% – 80,0%], reaktywacja zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) [zakres: 2,3% – 61%], zakażenia bakteryjne [zakres: 32,0% – 38,9%] i zakażenia wirusowe [zakres: 1,3% – 17,2%]. Zaburzenia żołądka i jelit: Największa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, a największa częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 11%. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Sugerowano, że schematy kondycjonujące uwzględniające fludarabinę wiążą się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń oportunistycznych po zabiegu przeszczepienia ze względu na działanie immunosupresyjne tego leku. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia może wiązać się z zakażeniem wirusowym/reaktywacją zakażenia wirusowego. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, w tym te na podłożu zakażenia wirusowego, obserwowano z częstością występowania od 16% do 18,1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Chorobę żylno-okluzyjną obserwowano z częstością występowania od 3,9% do 15,4%. Oceniano również umieralność związaną z leczeniem/umieralność niezwiązaną z nawrotem choroby (ang. treatment-related mortality/non-relapse mortality, TRM/NRM) do dnia +100 po zabiegu przeszczepienia, na podstawie przeglądu opublikowanych danych z badań klinicznych. Uznano, że są to zgony, które można przypisać wtórnym działaniom niepożądanym po HPCT i które nie mają związku z nawrotem/progresją podstawowych nowotworów złośliwych krwi. Najczęstszymi przyczynami zgłoszonych TRM/NRM były: zakażenia, GVHD, choroby płuc i niewydolność narządowa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane pochodzące z obserwacyjnego badania po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w tabelach z częstością określoną jako „częstość nieznana”. Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Działania niepożądane u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 9 Bardzo często: Zapalenie błony Bardzo często: śluzowej nosa Bardzo często: Zapalenie gardła Bardzo często: Neutropenia Bardzo często: Trombocytopenia Bardzo często: Gorączka Bardzo często: neutropeniczna Bardzo często: Niedokrwistość Bardzo często: Pancytopenia Bardzo często: Reakcja alergiczna Bardzo często: Brak łaknienia Często: Hiponatremia Bardzo często: Hiperglikemia Bardzo często: Hipokalcemia Bardzo często: Hipokaliemia Bardzo często: Hipomagnezemia Bardzo często: Hipofosfatemia Bardzo często: Lęk Często: Splątanie Niezbyt często: Majaczenie Bardzo często: Depresja Niezbyt często: Nerwowość Bardzo często: Bezsenność Niezbyt często: Omamy Niezbyt często: Pobudzenie Bardzo często: Bóle głowy Niezbyt często: Drgawki Bardzo często: Zawroty głowy Niezbyt często: Encefalopatia Niezbyt często: Krwotok mózgowy Bardzo często: Tachykardia Często: Zaburzenia rytmu Niezbyt często: Skurcze dodatkowe Często: Migotanie Niezbyt często: komorowe Często: przedsionków Niezbyt często: Bradykardia Często: Kardiomegalia Często: Wysięk osierdziowy Często: Zapalenie Często: osierdzia Bardzo często: Nadciśnienie Niezbyt często: Zakrzepica tętnicy Bardzo często: tętnicze Niezbyt często: udowej Bardzo często: Niedociśnienie Niezbyt często: Zespół Bardzo często: tętnicze Niezbyt często: nieszczelności Bardzo często: Zakrzepica Niezbyt często: naczyń Bardzo często: Rozszerzenie Niezbyt często: włosowatych Bardzo często: naczyń 10 Bardzo często: Duszność Często: Hiperwentylacja Niezbyt często: Hipoksja Bardzo często: Krwawienie z nosa Często: Niewydolność Bardzo często: Kaszel Często: oddechowa Bardzo często: Czkawka Często: Krwotoki Często: pęcherzykowe Często: Astma Często: Niedodma Często: Wysięk opłucnowy Bardzo często: Zapalenie jamy Często: Krwawe wymioty Niezbyt często: Krwotok Bardzo często: ustnej Często: Niedrożność Niezbyt często: z przewodu Bardzo często: Biegunka Często: Zapalenie przełyku Niezbyt często: pokarmowego Bardzo często: Ból brzucha Bardzo często: Nudności Bardzo często: Wymioty Bardzo często: Niestrawność Bardzo często: Wodobrzusze Bardzo często: Zaparcie Bardzo często: Dyskomfort Bardzo często: w okolicy odbytu Bardzo często: Hepatomegalia Często: Choroba Bardzo często: Żółtaczka Często: żylno-okluzyjna Często: wątroby * Bardzo często: Wysypka Często: Łuszczenie skóry Bardzo często: Świąd Często: Rumień Bardzo często: Łysienie Często: Zaburzenia Często: pigmentacji Bardzo często: Bóle mięśniowe Bardzo często: Ból pleców Bardzo często: Bóle stawowe Bardzo często: Dyzuria Często: Krwiomocz Bardzo często: Oliguria Często: Umiarkowana Często: niewydolność nerek Bardzo często: Osłabienie Bardzo często: Dreszcze Bardzo często: Gorączka Bardzo często: Ból w klatce Bardzo często: piersiowej Bardzo często: Obrzęk Bardzo często: Obrzęk uogólniony Bardzo często: Ból Bardzo często: Ból lub zapalenie w Bardzo często: miejscu Bardzo często: wstrzyknięcia Bardzo często: Zapalenie błon Bardzo często: śluzowych 11 Bardzo często: Zwiększenie Często: Zwiększenie azotu Bardzo często: aktywności Często: mocznikowego we Bardzo często: aminotransferaz Często: krwi Bardzo często: Zwiększenie Często: Zmniejszenie Bardzo często: stężenia bilirubiny Często: frakcji wyrzutowej Bardzo często: Zwiększenie Bardzo często: aktywności GGT Bardzo często: Zwiększenie Bardzo często: aktywności Bardzo często: fosfatazy alkalicznej Bardzo często: Zwiększenie masy Bardzo często: ciała Bardzo często: Nieprawidłowe Bardzo często: odgłosy oddechowe Bardzo często: Zwiększenie Bardzo często: stężenia kreatyniny * ** raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu stosowanego doustnie Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Częstość występowania każdego z działań niepożądanych przedstawionych w poniższej tabeli została zdefiniowana na podstawie największej częstości obserwowanej w opublikowanych badaniach klinicznych oceniających schemat RIC, w których jasno zidentyfikowano populację leczoną FB, niezależnie od schematu podawania busulfanu i punktów końcowych. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w więcej niż pojedynczym przypadku, zgodnie z klasyfikacją układowo- narządową i według częstości występowania. Bardzo często: Zakażenie wirusowe Często: Inwazyjne zakażenie Częstość nieznana: Ropień mózgu Zapalenie Bardzo często: Reaktywacja zakażenia Często: grzybicze Częstość nieznana: tkanki podskórnej Bardzo często: CMV Często: Zakażenie płuc Częstość nieznana: Posocznica Bardzo często: Reaktywacja zakażenia Bardzo często: EBV Zakażenie Bardzo często: bakteryjne Częstość nieznana: Gorączka Częstość nieznana: neutropeniczna Bardzo często: Hipoalbuminemia Częstość nieznana: Jadłowstręt Bardzo często: Zaburzenia gospodarki Bardzo często: elektrolitowej Bardzo często: Hiperglikemia Częstość nieznana: Pobudzenie Częstość nieznana: Stan splątania Częstość nieznana: Omamy Często: Bóle głowy Częstość nieznana: Krwotok mózgowy Często: Zaburzenia układu Częstość nieznana: Encefalopatia Często: nerwowego Często: [niesklasyfikowane Często: gdzie indziej] Częstość nieznana: Migotanie przedsionków Często: Nadciśnienie tętnicze 12 Często: Krwotok płucny Częstość nieznana: Niewydolność Częstość nieznana: Oddechowa Bardzo często: Nudności Częstość nieznana: Krwotok z przewodu Bardzo często: Wymioty Częstość nieznana: pokarmowego Bardzo często: Biegunka Częstość nieznana: Hipoplazja szkliwa* Bardzo często: Zapalenie błony Bardzo często: śluzowej jamy ustnej Bardzo często: Choroba żylno- Częstość nieznana: Żółtaczka Bardzo często: okluzyjna wątroby Częstość nieznana: Choroby wątroby Często: Wysypka Bardzo często: Krwotoczne zapalenie Często: Choroba nerek Częstość nieznana: Skąpomocz Bardzo często: pęcherza moczowego** Bardzo często: Zapalenie błon Częstość nieznana: Osłabienie Bardzo często: śluzowych Częstość nieznana: Obrzęk Częstość nieznana: Ból Bardzo często: Zwiększenie aktywności Często: Zwiększenie stężenia Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności Bardzo często: aminotransferaz Często: kreatyniny Częstość nieznana: dehydrogenazy Bardzo często: Zwiększenie stężenia Częstość nieznana: mleczanowej we krwi Bardzo często: bilirubiny Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia Bardzo często: Zwiększenie aktywności Częstość nieznana: kwasu moczowego we Bardzo często: fosfataz zasadowych Częstość nieznana: krwi Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia Częstość nieznana: mocznika we krwi Częstość nieznana: Zwiększenie aktywności Częstość nieznana: GGT Częstość nieznana: Zwiększenie masy ciała Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.