Kelzy PR

Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w następujących przypadkach. Jeżeli którykolwiek z podanych stanów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, należy natychmiast przerwać przyjmowanie tego produktu leczniczego. - nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1; - występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE) - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa czynna (leczona przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT), zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism, PE); - znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej np. oporność na aktywowane białko C (ang. activated protein C, APC) (w tym czynnik V Leiden), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S; - rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt 4.4); - wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4); - występowanie lub ryzyko tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. arterial thromboembolism, ATE) - tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa – występująca obecnie lub w przeszłości (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa); - choroby naczyń́ mózgowych – czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwienny, ang. transient ischaemic attack, TIA); - stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej np. hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy); - migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie; - wysokie ryzyko rozwoju tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej z powodu występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych czynników ryzyka, takich jak: - cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi - ciężkie nadciśnienie tętnicze - ciężka dyslipoproteinemia; - czynna lub przebyta ciężka choroba wątroby do momentu powrotu wyników badań czynnościowych wątroby do prawidłowych wartości; - czynne lub przebyte nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe); - wystąpienie lub podejrzenie wystąpienia złośliwych nowotworów zależnych od steroidowych hormonów płciowych (np. nowotwory narządów płciowych lub piersi); - krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej etiologii. Przeciwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Kelzy PR z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem, z produktami leczniczymi zawierającymi dazabuwir, z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5).

Ostrzeżenia Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentką zasadność stosowania produktu leczniczego Kelzy PR. W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka, kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Kelzy PR. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, należy przerwać stosowanie złożonych środków antykoncepcyjnych. W przypadku rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego, należy zastosować odpowiednią, alternatywną metodę antykoncepcji, ze względu na działanie teratogenne przeciwzakrzepowych produktów leczniczych (kumaryny). Zaburzenia krążenia Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Stosowanie produktów leczniczych zawierających lewonorgestrel, norgestymat lub noretysteron jest związane z najmniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Inne złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym produkt leczniczy Kelzy PR, mogą mieć nawet nieco większy poziom ryzyka. Decyzja o zastosowaniu produktu leczniczego spoza grupy produktów znanych z najniższego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej powinna zostać podjęta wyłącznie po rozmowie z pacjentką, w celu zapewnienia, że rozumie ona ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane ze stosowaniem Kelzy PR, oraz jak jej obecne czynniki ryzyka wpływają na to ryzyko jak również, że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku stosowania. Istnieją pewne dowody, świadczące o tym, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu równej 4 tygodnie lub więcej. U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Jednakże, ryzyko to może być znacznie większe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej). Badania epidemiologiczne w grupie kobiet, które stosują złożone środki antykoncepcyjne (<50 μg etynyloestradiolu) wykazały, że w okresie roku, u około 6 do 12 kobiet na 10 000 rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Szacuje się, że spośród 10 000 kobiet, które stosują małe dawki złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel, u około 61 kobiet w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Szacuje się2, że spośród 10 000 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające dienogest i etynyloestradiol (2 mg + 0,03 mg) u 8 do 11 kobiet w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Powyższa liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na okres roku jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków. Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej na 10 000 kobiet w okresie roku U pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub w żyłach i tętnicach siatkówki. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 1 Środek przedziału z zakresu od 5 do 7 na 10 000 kobiet w okresie roku, na podstawie ryzyka względnego wynoszącego około 2,3 do 3,6 dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. 2 Na podstawie danych z metaanalizy szacuje się, że ryzyko ŻChZZ u pacjentek stosujących 2 mg dienogestu i 0,03 mg etynyloestradiolu jest nieznacznie większe w porównaniu do złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel (współczynnik ryzyka 1,57 przy ryzyku w zakresie od 1,07 do 2,30). Liczba przypadków ŻChZZ Pacjentki niestosujące złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (2 przypadki) Pacjentki stosujące złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel (5-7 przypadków) Pacjentki stosujące złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające dienogest i etynyloestradiol (8-11 przypadków) Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco zwiększyć się w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz Tabela 1). Stosowanie produktu leczniczego Kelzy PR jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Tabela 1: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Czynnik ryzyka Uwagi Otyłość (wskaźnik masy ciała - BMI - powyżej 30 kg/m2) Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka. Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz Uwaga: tymczasowe unieruchomienie, w tym podróż samolotem >4 godzin może również stanowić czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u kobiet ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka. W tych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania tabletek (na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym) i nie wznawianie stosowania produktu przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej. Należy stosować inną metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego zajścia w ciążę. Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania produktu leczniczego Kelzy PR nie przerwano odpowiednio wcześnie. Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia). Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty. Inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. Wiek Szczególnie wiek powyżej 35 lat. Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży, a w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym („Wpływ na ciążę i laktację” patrz punkt 4.6). Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia wymienionych objawów należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną i powiedzieć́ personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) mogą obejmować: - obrzęk jednej nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze; - ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia; - zwiększoną temperaturę w zmienionej chorobowo nodze; czerwoną lub przebarwioną skórę nogi. Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą obejmować: - nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu; - nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem; - ostry ból w klatce piersiowej; - ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy; - przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Niektóre z tych objawów (np. „spłycenie oddechu”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być niepoprawnie zinterpretowane jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego). Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn. Jeżeli zamkniecie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może nastąpić niemal natychmiast. Ryzyko tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (zawał mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne. Czynniki ryzyka tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Ryzyko wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej lub napadów naczyniowo-mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone u kobiet, u których występują czynniki ryzyka (patrz Tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego Kelzy PR jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3). Tabela 2: Czynniki ryzyka tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Czynnik ryzyka Uwagi Wiek Szczególnie wiek powyżej 35 lat Palenie Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Kobiety w wieku powyżej 35 lat, które nie zaprzestały palenia, należy dokładnie pouczyć, aby stosowały inną metodę antykoncepcji. Nadciśnienie tętnicze Otyłość (wskaźnik masy ciała - BMI - powyżej 30 kg/m2 ). Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI. Jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka. Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia). Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty. Migrena Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania. Inne schorzenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi w obrębie naczyń. Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy. Objawy tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia wymienionych objawów należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować: - nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała; - nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji; - nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem; - nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach; - nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez przyczyny; - utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek. Przejściowy charakter objawów sugeruje, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang. Transient Ischaemic Attack, TIA). Objawy zawału serca (ang. Myocardial Infarction, MI) mogą być następujące: - ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość́, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka; - uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka; - uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia; - pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy; - skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu; - przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Inne czynniki wpływające na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych Należy mieć na uwadze, że u kobiet z PCOS częściej występują czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, takie jak otyłość, insulinooporność, dyslipidemia czy zwiększone ryzyko początkowe żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Nowotwory Niektóre badania epidemiologiczne wykazały zwiększenie ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet długotrwale stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, jednak wiele kontrowersji nadal wywołuje kwestia, do jakiego stopnia wpływ na wielkość tego ryzyka wywierają np. zachowania seksualne lub inne czynniki, takie jak wirus brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV). W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko względne (ang. relative risk, RR = 1,24) zachorowania na raka piersi u kobiet aktualnie przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko zanika stopniowo w ciągu 10 lat od odstawienia złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, zwiększona liczba rozpoznań tego nowotworu u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne obecnie lub w przeszłości jest niewielka w porównaniu do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększone ryzyko występowania raka piersi może być związane z jego wcześniejszym wykrywaniem u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, biologicznym skutkiem działania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub jednoczesnym wpływem tych czynników. U kobiet, które stosowały złożone doustne leki antykoncepcyjne, rozpoznawany rak piersi jest zwykle mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy nie stosowały tych produktów leczniczych. W rzadkich przypadkach w czasie stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych opisywano występowanie łagodnych lub jeszcze rzadziej złośliwych guzów wątroby. W pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwotoków do jamy brzusznej. U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne w czasie diagnostyki różnicowej ostrego bólu w obrębie nadbrzusza, powiększenia wątroby lub objawów krwawienia do jamy brzusznej, należy rozważyć możliwość rozpoznania guza wątroby. Nowotwory złośliwe mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Inne stany U kobiet z hipertriglicerydemią lub z dodatnim wywiadem rodzinnym, podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może występować zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki. U wielu kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne stwierdzano nieznaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, jednak rzadko rozpoznawano istotne klinicznie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Jednak, jeżeli podczas przyjmowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego wystąpi utrwalone, znaczące nadciśnienie tętnicze, lekarz powinien rozważyć odstawienie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego i wdrożenie leczenia przeciwnadciśnieniowego. Jeśli w wyniku tego leczenia wartości ciśnienia tętniczego krwi powrócą do normy, można ponownie rozpocząć stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych oraz w czasie ciąży zgłaszano występowanie lub nasilanie się następujących stanów: żółtaczka i (lub) świąd związane z zastojem żółci, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą, nie dowiedziono jednak ich bezspornego związku z przyjmowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać odstawienia złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. W przypadku powtórnego wystąpienia żółtaczki cholestatycznej, która po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub podczas poprzedniego stosowania steroidowych hormonów płciowych, należy przerwać stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy, ale nie ma dowodów potwierdzających konieczność zmiany sposobu leczenia kobiet z cukrzycą przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małą dawkę estrogenów (< 0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak, należy uważnie kontrolować kobiety z cukrzycą. Stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może być związane z występowaniem choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Niekiedy może pojawić się ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe w okresie przyjmowania tego produktu leczniczego. Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem. Wymagane badania lub konsultacja lekarska Przed przyjęciem produktu leczniczego Kelzy PR po raz pierwszy lub po przerwie w jego stosowaniu, należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski (w tym wywiad rodzinny) i wykluczyć ciążę. Należy przeprowadzić pomiar ciśnienia tętniczego krwi i badanie lekarskie w kierunku wykluczenia chorób stanowiących przeciwwskazania do stosowania (patrz punkt 4.3) lub ostrzeżenia dotyczące stosowania (patrz punkt 4.4). W przypadku stosowania tego produktu leczniczego w leczeniu hirsutyzmu, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w celu wykluczenia innych chorób, przebiegających z hiperandrogenizmem. Ważne jest zwrócenie uwagi kobiety na informacje dotyczące żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym na ryzyko stosowania produktu leczniczego Kelzy PR w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, a także na objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, znane czynniki ryzyka oraz co należy robić w przypadku podejrzenia zakrzepicy. Lekarz powinien poinformować pacjentkę, aby dokładnie zapoznała się z treścią ulotki i stosowała się do podanych w niej zaleceń. Częstość i zakres badań należy ustalić na podstawie obowiązującej praktyki i dostosować indywidualnie do każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentkę, że hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed infekcją wirusem HIV (AIDS) i innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową. Zmniejszenie skuteczności działania Skuteczność działania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadku pominięcia tabletek (patrz punkt 4.2.4), zaburzeń żołądka i jelit (patrz punkt 4.2) lub podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Kontrola cyklu miesiączkowego Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą wystąpić nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienie międzymiesiączkowe), zwłaszcza w pierwszych miesiącach przyjmowania tabletek. Dlatego też, ocena wszelkich nieregularnych krwawień ma znaczenie dopiero po okresie adaptacji, wynoszącym około trzy cykle. Jeżeli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują u kobiety, u której uprzednio występowały regularne cykle, należy rozważyć niehormonalne przyczyny i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. Diagnostyka może obejmować wyłyżeczkowanie jamy macicy. U niektórych kobiet nie występują krwawienia z odstawienia podczas przyjmowania tabletek placebo. Jeżeli złożone doustne środki antykoncepcyjne przyjmowano zgodnie ze wskazówkami opisanymi w punkcie 4.2, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Jeżeli jednak nie doszło do przyjęcia produktu leczniczego zgodnie z tymi wskazówkami przed pierwszym brakiem krwawienia z odstawienia lub gdy krwawienie z odstawienia nie wystąpiło dwukrotnie, przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę. Z dzienników leczenia kobiet uczestniczących w badaniach klinicznych wynika, że odsetek kobiet stosujących produkt leczniczy Kelzy PR, u których wystąpiło nieplanowane krwawienie w cyklach 2.-6. wynosił 50,5% w każdym cyklu. Odsetek kobiet stosujących produkt leczniczy Kelzy PR, u których wystąpiło nieplanowane krwawienie w cyklach 2.-9. wynosił 41,7% w każdym cyklu. Odsetek kobiet, które przerwały udział w badaniu III fazy LPRI424-301 i 302, które przeprowadzono na obszarze Unii Europejskiej, z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z krwawieniem wynosił 1,7%. Odsetek pacjentek z przedłużonym krwawieniem (>10 kolejnych dni) stosujących produkt leczniczy Kelzy PR wynosił 5,6% w cyklach 2.-9. U kobiet stosujących produkt leczniczy Kelzy PR może nie wystąpić miesiączka, pomimo że nie są one w ciąży. Z dzienników leczenia pacjentek uczestniczących w porównawczym badaniu klinicznym wynika, że brak miesiączki występował u około 10,5% pacjentek w cyklach 2.-9. Produkt leczniczy Kelzy PR zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi innych stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, aby rozpoznać możliwe interakcje. Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Kelzy PR Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi indukującymi enzymy mikrosomalne w postaci zwiększenia klirensu hormonów płciowych, co może prowadzić do krwawienia międzymiesiączkowego i (lub) nieskuteczności działania antykoncepcyjnego. Postępowanie Indukcja enzymów może wystąpić po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje w ciągu kilku tygodni. Po zaprzestaniu leczenia indukcja enzymów może się utrzymywać przez około 4 tygodnie. Leczenie krótkoterminowe Kobiety leczone produktami leczniczymi indukującymi enzymy wątrobowe powinny tymczasowo stosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji lub inną metodę antykoncepcji. Mechaniczna metoda antykoncepcji musi być stosowana podczas całego okresu leczenia skojarzonego oraz przez 28 dni po jego zakończeniu. Jeśli leczenie to trwa dłużej niż do zakończenia przyjmowania tabletek z bieżącego opakowania doustnego złożonego środka antykoncepcyjnego, należy pominąć tabletki placebo i rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego opakowania. Leczenie długoterminowe U kobiet długotrwale przyjmujących produkty lecznicze indukujące enzymy wątrobowe zaleca się stosowanie innej, niehormonalnej metody zapobiegania ciąży. Substancje zwiększające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (zmniejszające skuteczność poprzez indukcję enzymów), np.: Barbiturany, karbamazepina, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, prawdopodobnie również okskarbamazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina oraz produkty roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Substancje wywierające różny wpływ na klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych Równoczesne stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych z inhibitorami proteazy HIV/HCV i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń obu produktów leczniczych, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. Dlatego też, należy zapoznać się informacją o jednocześnie przepisywanych produktach leczniczych przeciwko HIV/HCV w celu zidentyfikowania możliwych interakcji i odpowiednich zalecenia. W przypadku wątpliwości, kobiety, podczas leczenia inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy powinny stosować dodatkową, mechaniczna metodę antykoncepcji. Substancje zmniejszające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (inhibitory enzymów) Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów nie jest znane. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć stężenie w osoczu estrogenu, progestagenu lub obu tych substancji. Wykazano, że dawki etorykoksybu wynoszące od 60 do 120 mg na dobę powodują odpowiednio 1,4- do 1,6-krotne zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w osoczu krwi w przypadku jednoczesnego stosowania ze złożonym doustnymi środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 0,035 mg etynyloestradiolu. Wpływ produktu Kelzy PR na inne produkty lecznicze Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. W związku z tym, stężenia w osoczu i tkankach mogą zwiększać się (np. cyklosporyna) lub zmniejszać (np. lamotrygina). Dane kliniczne wskazują, że etynyloestradiol hamuje klirens substratów dla CYP1A2, co prowadzi do niewielkiego (np. teofilina) lub umiarkowanego (np. tyzanidyna) zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem i produktami leczniczymi zawierającymi dazabuwir z rybawiryną lub bez niej, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad 5 razy większych niż górna granica normy, występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentów leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem lub sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety przyjmujące produkt leczniczy Kelzy PR muszą zastosować alternatywną metodę antykoncepcji (np. antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne) przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi te połączenia substancji przeciwwirusowych. Ponowne stosowanie produktu leczniczego Kelzy PR można rozpocząć po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia za pomocą tych połączeń przeciwwirusowych. Inne formy interakcji Badania laboratoryjne Przyjmowanie steroidowych środków antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym biochemicznych parametrów czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek osocza (nośnikowych), np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz stężenia frakcji lipidów lub lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów i parametry krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych.

W badaniach klinicznych (z udziałem1953 kobiet), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego zawierającego 2 mg dienogestu i 0,02 mg etynyloestradiolu było krwawienie międzymiesiączkowe (8,9%), dyskomfort w obrębie piersi (4,5%) i ból głowy (4,2%). Często występującym działaniem niepożądanym, zgłaszanym w badaniach klinicznych były zmiany w charakterystyce krwawień (patrz punkt 5.1). Tabelaryczna lista działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (MedDRA SOC). Częstość występowania oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych. Wymieniono wszystkie działania niepożądane, które zgłoszono w badaniach klinicznych produktu leczniczego zawierającego 2 mg dienogestu i 0,02 mg etynyloestradiolu. Wszystkie działania niepożądane, wymienione w kategorii „rzadko” wystąpiły tylko jeden raz (u 1 ochotnika), co odpowiada częstości <0,1%. 15 Częstość występowania działań niepożądanych określono w oparciu o następujące kategorie: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000) i Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Często: Zakażenie pochwy1 Niezbyt często: Zakażenie dróg moczowych2 Rzadko: Opryszczka narządów płciowych Zapalenie błony bębenkowej. Rzadko: Gruczolakowłókniak piersi Rzadko: Leukopenia Częstość nieznana: Nasilenie objawów dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego Niezbyt często: Niedoczynność tarczycy Rzadko: Nadczynność tarczycy Niezbyt często: Zaburzenia apetytu3 Zatrzymanie płynów Hiperglikemia Insulinooporność Rzadko: Dyslipidemia Często: Zaburzenia libido4 Zaburzenia nastroju5 Niezbyt często: Niepokój6 Depresja Zaburzenia snu7 Zaburzenie psychiczne8 Często: Ból głowy9 Niezbyt często: Migrena10 Zawroty głowy Rzadko: Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje Rzadko: Świąd oczu Zaburzenia widzenia Rzadko: Zawroty głowy Rzadko: Kołatanie serca Niezbyt często: Zdarzenia zakrzepowe11 Nadciśnienie tętnicze Uderzenie gorąca Rzadko: Wahania ciśnienia tętniczego krwi Krwiak Pajączki żylne Żylaki Rzadko: Krwawienie z nosa Często: Nudności Ból brzucha12 Niezbyt często: Wymioty Biegunka Wzdęcia z oddawaniem gazów Rozdęcie brzucha Rzadko: Zaparcia Niestrawność Choroba refluksowa przełyku Przeczulica zębów Często: Trądzik Niezbyt często: Nadmierne wypadanie włosów (łysienie) Świąd Zapalenie skóry13 Nadmierne pocenie się14 Rzadko: Ostuda Pokrzywka 16 Niezbyt często: Wysypka15 Suchość skóry Zaburzenia skóry16 Niezbyt często: Ból kończyn Rzadko: Ból stawów Rzadko: Krwiomocz Leukocyturia Często: Krwawienie międzymięsiączkowe17 Dyskomfort w obrębie piersi18 Bolesne miesiączkowanie19 Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia miesiączkowania20 Krwotok z pochwy21 Torbiel jajnika Suchość sromu i pochwy Ból miednicy22 Świąd sromu i pochwy Dysplazja szyjki macicy Ból podczas stosunku płciowego Wydzielina z pochwy Zapalenie sromu i pochwy Rzadko: Hiperplazja endometrium Uczucie dyskomfortu w obrębie narządów płciowych Niezbyt często: Zmęczenie23 Obrzęk24 Obrzęki obwodowe Rzadko: Uczucie dyskomfortu Ospałość Ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego Często: Zwiększenie masy ciała25 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi Niezbyt często: Zwiększone stężenie triglicerydów we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych26 Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zwiększone stężenie prolaktyny we krwi Rzadko: Zwiększenie stężenia D-dimeru fibryny we krwi Nieprawidłowe ciśnienie krwi *Działania niepożądane odnotowane tylko w badaniu dotyczącym leczenia hirsutyzmu u kobiet z PCOS 1. W tym zakażenia grzybicze sromu i pochwy, kandydoza pochwy i bakteryjne zapalenie pochwy 2. W tym bakteriuria 3. W tym zmniejszenie i zwiększenie apetytu 4. W tym utrata libido i awersja seksualna 5. W tym wahania nastroju, zmiany nastroju, nastrój depresyjny, drażliwość, niestabilność emocjonalna, zaburzenia afektywne, zmęczenie i apatia. 6. W tym zaburzenia lękowe, nerwowość, niepokój, dysforia i napięcie 7. W tym bezsenność i senność 8. W tym zaburzenia umysłowe, zaburzenie osobowości typu borderline i atak paniki 9. W tym napięciowy ból głowy 10. W tym migrena z aurą 11. W tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żylna i zatorowość płucna 12. W tym ból w dolnej lub w górnej części brzucha 13. W tym atopowe zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry i zapalenie skóry wokół ust 14. W tym nocne poty 15. W tym wysypka plamista 16. W tym teleangiektazje* 17. W tym krwotoki krwawienia z pochwy 18. W tym ból piersi, obrzęk piersi, powiększenie piersi i tkliwość piersi 17 19. W tym ból przedmiesiączkowy 20. W tym skąpe miesiączki, nieregularne miesiączki, krwotoki miesiączkowe, nadmierne, częste miesiączki 21. W tym obfite krwawienia miesiączkowe 22. W tym ból przydatków macicy i skurcz macicy* 23. W tym astenia 24. W tym obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony i obrzęk 25. W tym otyłość 26. W tym zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGTP Opis wybranych działań niepożądanych U kobiet przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększenie ryzyka wystąpienia tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, przemijających napadów niedokrwienia mózgu, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Zagadnienie to omówiono dokładniej w punkcie 4.4. U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne opisywano występowanie następujących ciężkich działań niepożądanych, opisanych w punkcie 4.4: Nowotwory - W grupie kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne nieznacznie częściej rozpoznaje się raka piersi. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, dodatkowe ryzyko jest niewielkie w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest znany. - Nowotwory wątroby. - Rak szyjki macicy. Inne stany - Kobiety z hipertriglicerydemią (zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych). - Nadciśnienie tętnicze. - Choroby, których wystąpienie lub nasilenie w związku ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest jednoznaczne: żółtaczka cholestatyczna, powstawanie kamieni żółciowych, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu na skutek otosklerozy. - Zaburzenia czynności wątroby. - Zmiany w tolerancji glukozy lub wpływ na insulinooporność. - Choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. - Ostuda. Interakcje Krwawienie międzymiesiączkowe i (lub) nieskuteczność działania antykoncepcyjnego może być wynikiem interakcji innych produktów leczniczych (induktorów enzymatycznych) z doustnymi złożonymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 18