Everolimus Synthon

Nadwra żliwo ść na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąż szowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Everolimus Genthon (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. - 5 - U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP. Zakażenia Ewerolimus ma wła ściwo ści immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwra żliwo ści U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwra żliwo ści, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność , zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepo żą danym obserwowanym u pacjentów leczonych ewerolimusem (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych ewerolimusem w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie w celu wykrycia zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). - 6 - Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększone stęż enie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Everolimus Genthon jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dąż yć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy ewerolimus obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stęż enie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Parametry hematologiczne Zgłaszano zmniejszonie stęż enia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, ewerolimus w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival ), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival ) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone. Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1). Interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym Everolimus Genthon. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Genthon w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5). - 7 - Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stęż enia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostro żno ść stosując produkt leczniczy Everolimus Genthon w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na mo żliwo ść wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Genthon jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepo żą danych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Everolimus Genthon jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepo żą danych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon (patrz punkt 4.5). Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostro żno ść podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Genthon w okresie okołooperacyjnym. Ostrzeżenia związane z substancją pomocniczą Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stęż enie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stęż enie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stęż enie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stęż enie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. - 8 - Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna i rodzaj interakcji Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnich geometrycznych (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Itrakonazol, posakonazol, worikonazol Telitromycyna, klarytromycyna Nefazodon Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir Nie badano. Należy spodziewać się dużego wzrostu stęż enia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Imatinib AUC ↑ 3.7-krotnie Cmax t 2.2 -krotnie Werapamil AUC ↑3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3.8) Cyklosporyna, doustnie AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) Flukonazol Diltiazem Nie badano. Przewidywany wzrost AUC. Dronedaron Nie badano. Przewidywany wzrost AUC. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Przewidywany wzrost AUC. . Należy zachować ostrożność , kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP. U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami pomiędzy pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepo żą danych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Everolimus Genthon do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego leczenia. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP Ryfampicyna AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego ewerolimus z - 9 - Deksametazon Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina phenytoin Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC. Efawirenz, newirapina Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC. Dziurawiec (Hypericum Perforatum ) Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stęż enia ewerolimusu. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec. Leki, których stęż enie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wra żliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C min i C 2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częś ciej zdarzeń niepo żą danych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać - 10 - stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem ewerolimusu, w skład których wchodziło pięć randomizowanych, z podwójnie za ślepion ą próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz pięć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań. Najczęstszymi działaniami niepo żą danymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość , zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagii ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. - 11 - Najczęstsze działania niepo żą dane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość , hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość , neutropenia, duszność , białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepo żą danych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03. Tabelaryczny spis działań niepo żą danych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepo żą danych na podstawie zbiorczych danych włącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania niepo żą dane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od najczęściej występującego. Działania niepo żą dane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( ≥1/10); często ( ≥1/100 do <1/10); niezbyt często ( ≥1/1 000 do <1/100); rzadko ( ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepo żą dane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działanie niepo żą dane zgłoszone w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia a, * Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość , neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często Pancytopenia Rzadko Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwra żliwo ść Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia Często Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca , hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często Brak smaku Zaburzenia oka Często Obrzęk powiek Niezbyt często Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często Krwotok b, nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel Często Duszność Niezbyt często Krwioplucie, zatorowość płucna Rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żoł ądka i jelit - 12 - Bardzo często Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości Często Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy usnej, niestrawność , utrudnienia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka, świąd Często Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry, zmiany skórne Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięś niowo-szkieletowe i tkanki ł ącznej Często Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz*, zwiększenie stęż enia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek* Niezbyt często Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Nieregularne miesiączkowaniee Niezbyt często Brak miesiączki e Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy Często Gorączka Niezbyt często Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała * Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepo żą danych” a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, PJP/PCP i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego b W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno c W tym (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych d W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka e Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych Opis wybranych działań niepo żą danych W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). - 13 - W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Włączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych ewerolimusem było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepo żą dane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepo żą danymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmi ąż szowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepo żą danych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepo żą dane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Departament Monitorowania Niepo żą danych, Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C , PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepo żą dane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.