Certican

Kiedy nie stosować leku Certican • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na ewerolimus lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na syrolimus. Jeśli któryś z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie stosować leku Certican. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Certican należy omówić to z lekarzem: • Leki, które osłabiają działanie układu odpornościowego, takie jak Certican zmniejszają zdolność organizmu do zwalczania zakażeń. Zaleca się konsultację z lekarzem lub kontakt z ośrodkiem dokonującym przeszczepu, jeśli u pacjenta wystąpi gorączka lub złe ogólne samopoczucie bądź objawy miejscowe, takie jak kaszel lub uczucie pieczenia podczas oddawania moczu oraz jeśli objawy te są ciężkie lub utrzymują się przez kilka dni. Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem lub z ośrodkiem dokonującym przeszczepu, jeśli u pacjenta wystąpią objawy splątania, zaburzenia mowy, utrata pamięci, ból głowy, zaburzenia widzenia lub napady padaczkowe, ponieważ mogą to być objawy rzadkiej, ale bardzo ciężkiej choroby zwanej postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). • Jeśli pacjent przeszedł w ostatnim czasie poważną operację lub jeśli nadal ma niewygojoną ranę pooperacyjną, Certican może zwiększać ryzyko problemów z gojeniem się rany. • Leki, które osłabiają działanie układu odpornościowego, takie jak Certican zwiększają ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, szczególnie skóry i układu chłonnego. Dlatego należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) zakładając odpowiednie ubranie ochronne i często używając kremów z filtrem przeciwsłonecznym o wysokim wskaźniku ochrony. • Lekarz będzie dokładnie kontrolował pracę nerek, stężenie tłuszczów (lipidów) i cukru we krwi pacjenta oraz ilość białka w moczu. • Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub przebył wcześniej chorobę, która mogła zaburzyć czynność wątroby, należy poinformować o tym lekarza, ponieważ może to oznaczać konieczność zmiany dawki przyjmowanego leku Certican. • Jeśli pacjent ma objawy dotyczące układu oddechowego (np. kaszel, trudności w oddychaniu i świszczący oddech), należy poinformować o tym lekarza. Lekarz rozważy czy i jak kontynuować leczenie lekiem Certican oraz czy konieczne jest zastosowanie innych leków. • Lek Certican może zmniejszać wytwarzanie nasienia u mężczyzn i przez to zmniejszać płodność. Działanie to jest na ogół odwracalne. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni porozmawiać o leczeniu ze swoim lekarzem. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem leku Certican u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Leku Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Lek Certican a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować również tych, które wydawane są bez recepty. Pewne leki mogą wpływać na sposób działania leku Certican na organizm. Jest bardzo ważne, aby powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • leki immunosupresyjne inne niż cyklosporyna, takrolimus lub kortykosteroidy; • antybiotyki, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, klarytromycyna, erytromycyna lub telitromycyna; • leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, efawirenz, newirapina, nelfinawir, indynawir lub amprenawir, które stosuje się w leczeniu zakażenia wirusem HIV; • leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak worykonazol, flukonazol, ketokonazol lub itrakonazol; • leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina; • leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub chorób serca, takie jak werapamil, nikardypina czy diltiazem; • dronedaron, lek stosowany w celu uregulowania zaburzeń rytmu serca; • leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi, takie jak atorwastatyna, prawastatyna lub fibraty; • leki stosowane w leczeniu ostrych napadów padaczkowych lub leki stosowane jako środki uspokajające przed lub podczas operacji chirurgicznych lub innych zabiegów medycznych, takie jak midazolam; • kannabidiol (stosowany między innymi w leczeniu napadów padaczkowych); • oktreotyd, lek stosowany w leczeniu akromegalii, rzadkiego zaburzenia hormonalnego występującego zazwyczaj u osób dorosłych w średnim wieku; • imatynib, lek stosowany w celu zahamowania wzrostu nieprawidłowych komórek; • ziele dziurawca (Hypericum perforatum), lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji; • w przypadku konieczności podania szczepionki należy skonsultować się wcześniej z lekarzem. Stosowanie leku Certican z jedzeniem i piciem Pożywienie może mieć wpływ na wchłanianie leku Certican. Aby utrzymać stałe stężenie leku w organizmie, pacjent powinien przyjmować Certican zawsze w ten sam sposób. Należy zawsze zażywać lek z posiłkiem, lub zawsze przyjmować go na pusty żołądek. Nie stosować leku Certican z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrutem. Wpływają one na działanie leku Certican w organizmie. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Leku Certican nie wolno stosować w czasie ciąży o ile nie zostało to wyraźnie zalecone przez lekarza. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną w czasie leczenia lekiem Certican, a także przez 8 tygodni po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży, należy skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Certican. W czasie stosowania leku Certican nie należy karmić piersią. Nie wiadomo, czy lek Certican przenika do mleka matki. Lek Certican może mieć wpływ na płodność mężczyzn. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Certican zawiera laktozę Lek Certican w postaci tabletek zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ponieważ lek Certican jest stosowany jednocześnie z innymi lekami, nie zawsze działania niepożądane są wynikiem działania leku Certican, mogą być wynikiem działania innego leku. Następujące działania niepożądane wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej • zakażenia, • zapalenie płuc, • reakcje uczuleniowe, • gorączka i powstawanie siniaków pod skórą, które mogą pojawiać się w postaci czerwonych kropek, z niewyjaśnionym uczuciem zmęczenia, splątaniem, zażółceniem skóry lub oczu, zmniejszonym wydalaniem moczu (mikroangiopatia zakrzepowa, zespół hemolityczno- mocznicowy) lub bez tych objawów. W razie wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów: • trwałe lub pogarszające się objawy zaburzenia oddychania/choroby płuc, takie jak kaszel, trudności w oddychaniu lub świszczący oddech, • gorączka, złe ogólne samopoczucie, ból klatki piersiowej lub brzucha, dreszcze, uczucie pieczenia przy oddawaniu moczu, • obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, • trudności w połykaniu, • samoistne siniaki lub krwawienie bez oczywistej przyczyny, • wysypka, • ból, trudne do wytłumaczenia uczucie ciepła, obrzęk lub sączenie się z rany operacyjnej. należy przerwać przyjmowanie leku Certican i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Inne zgłaszane działania niepożądane obejmowały: Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów) • zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze), • zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak zakażenia płuc, w tym zapalenie płuc, • zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie gardła i przeziębienie, • zakażenia układu moczowego, • niedokrwistość (zmniejszona liczba krwinek czerwonych), • mała liczba białych krwinek, prowadząca do zwiększonego ryzyka zakażenia, zmniejszona liczba płytek krwi, która może powodować krwawienia i (lub) siniaki podskórne, • duże stężenie tłuszczów (lipidów, cholesterolu i trójglicerydów) we krwi, • wystąpienie cukrzycy (duże stężenie cukru we krwi), • zmniejszone stężenie potasu we krwi, • lęk, • problemy z zasypianiem (bezsenność), • bóle głowy, • zbieranie się płynu w worku wokół serca, które, jeśli ma duże nasilenie, może zmniejszać zdolność serca do pompowania krwi, • wysokie ciśnienie krwi, • zakrzepica żylna (niedrożność dużej żyły spowodowana obecnością skrzepu krwi), • zbieranie się płynu w płucach i jamie klatki piersiowej, które, jeśli ma duże nasilenie, może powodować duszności, • kaszel, • duszność, • biegunka, • nudności, • wymioty, • ból w okolicy żołądka (brzucha), • ból uogólniony, • gorączka, • gromadzenie się płynu w tkankach, • zaburzenia gojenia się ran. Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów) • posocznica, • zakażenia rany, • nowotwory złośliwe i łagodne guzy, • rak skóry, • uszkodzenie nerek z małą liczbą płytek krwi i czerwonych krwinek z lub bez wysypki (plamica małopłytkowa lub zespół hemolityczno-mocznicowy), • rozpad czerwonych krwinek, • mała liczba czerwonych krwinek i płytek krwi, • szybkie bicie serca, • krwawienia z nosa, • zmniejszona liczba komórek krwi (do objawów może należeć osłabienie, występowanie siniaków i częste zakażenia), • zakrzep w naczyniu krwionośnym przeszczepionej nerki, który może spowodować utratę przeszczepu, występujący najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki, • zaburzenia krwawienia, • torbiel zawierająca płyn limfatyczny, • ból jamy ustnej lub gardła, • zapalenie trzustki, • owrzodzenia jamy ustnej, • trądzik, • pokrzywka i inne objawy uczuleniowe, takie jak obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk naczynioruchowy), • wysypka, • ból stawów, • ból mięśni, • białko w moczu, • zaburzenia nerek, • impotencja, • przepuklina w miejscu zabiegu chirurgicznego, • nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, • zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki lub nadmierne krwawienia miesiączkowe). Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów) • nowotwór złośliwy tkanki limfatycznej (chłoniak/potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna), • małe stężenie testosteronu, • zapalenie płuc, • zapalenie wątroby, • żółtaczka, • torbiel jajnika. Inne działania niepożądane: Inne działania niepożądane występowały u niewielkiej liczby osób, jednak dokładna częstość ich występowania jest nieznana: • nieprawidłowe gromadzenie się białka w płucach (objawami mogą być uporczywy suchy kaszel, uczucie zmęczenia i trudności w oddychaniu), • zapalenie naczyń krwionośnych, • obrzęk, uczucie ciężkości lub ucisku, ból, ograniczona ruchomość części ciała (może wystąpić w dowolnej części ciała i jest potencjalnym objawem nieprawidłowego gromadzenia się płynu w tkance miękkiej, spowodowanego blokadą układu limfatycznego, znaną również jako obrzęk limfatyczny), • ciężka wysypka z obrzękiem skóry, • małe stężenie żelaza we krwi. Jeśli pacjent odczuwa niepokój związany z którymkolwiek z powyższych działań niepożądanych, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Dodatkowo, mogą występować działania niepożądane, których można nie być świadomym, takie jak nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym badań czynności nerek. Dlatego podczas leczenia lekiem Certican lekarz będzie przeprowadzał badania krwi w celu monitorowania zmian w nerkach. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobuliną Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną. Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnymi mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń. Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem leczniczym Certican zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Bezwzględne ryzyko rozwoju choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, niż z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV oraz stosować kremy z filtrem ochronnym. Hiperlipidemia Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci otrzymujący Certican powinni być obserwowani w kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie lekami zmniejszającymi stężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zawierającego produkt leczniczy Certican, należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczas ciągłego podawania produktu leczniczego Certican pacjentom z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomiolizy) lub innych działań niepożądanych, opisanych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla odpowiedniego(ch) produktu(ów) leczniczego(ych) (patrz punkt 4.5). Obrzęk naczynioruchowy Stosowanie produktu leczniczego Certican było związane z występowaniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłaszanych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE). Zaburzenia czynności nerek związane ze skojarzonym stosowaniem ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny U biorców przeszczepów nerki lub serca, produkt leczniczy Certican stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby tego uniknąć, w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych konieczne jest zmniejszenie dawek cyklosporyny. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny. W badaniu z udziałem biorców przeszczepów wątroby, produkt leczniczy Certican podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus nie pogarszał czynności nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez produktu leczniczego Certican. U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym negatywnym wpływie na nerki wymaga zachowania ostrożności. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican. Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi. Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny. Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Itrakonazol, posakonazol, worikonazol Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna Nefazodon Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej. Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć Imatynib AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie Werapamil AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) Cyklosporyna doustnie AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kannabidiol (inhibitor P- gp) AUC ↑ 2,5-krotnie Cmax ↑ 2,5-krotnie Flukonazol Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Diltiazem Nikardypina Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Sok z grejpfruta lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Ryfabutyna Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy. Karbamazepina Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy. Fenytoina Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy. Fenobarbital Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy. Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Efawirenz, newirapina Nie badano. Należy spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4A Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1). Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1). Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z produktem leczniczym Certican Układ/Narząd Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze), zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc (w tym zapalenie płuc)1, zakażenia układu moczowego2 Posocznica, zakażenia ran Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Często Niezbyt często Guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe i nieokreślone nowotwory skóry Chłoniaki/ potransplantacyjne zaburzenia limfoproliferacyjne (ang. post-transplant lymphoproliferative disorders, PTLD) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Często Leukopenia4, niedokrwistość/erytropenia, trombocytopenia1 Pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa /zespół hemolityczno-mocznicowy) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH i LH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperlipidemia (cholesterol i trójglicerydy), nowe przypadki cukrzycy9, hipokaliemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność, lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia serca Bardzo często Często Wysięk osierdziowy3 Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Często Nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowo- zatorowe żył Torbiel limfatyczna4, krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepu nerki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Niezbyt często Wysięk opłucnowy1, kaszel1, duszności1 Choroby śródmiąższowe płuc5 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty Zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej/owrzodzenia w jamie ustnej, ból jamy ustnej i gardła Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Obrzęk naczynioruchowy6, trądzik, wysypka Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz2, martwica kanalików nerkowych7 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Niezbyt często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie miesiączkowe) Torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Obrzęki obwodowe, ból, zaburzenia gojenia, gorączka Przepuklina pooperacyjna Badania diagnostyczne Często Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych8 1 często w transplantacji nerki i wątroby 2 często w transplantacji serca i wątroby 3w transplantacji serca 4 w transplantacji nerki i serca 5 Częstość występowania ILD w badaniach klinicznych została określona w wyniku poszukiwania przypadków ILD wg metodyki SMQ. Uwzględniono także przypadki ILD wywołanej przez zdarzenia powiązane, np. przez zakażenia. Podana tu kategoria częstości została określona na podstawie medycznej oceny znanych przypadków. 6 przede wszystkim u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny 7 w transplantacji nerki 8 zwiększona aktywność •-GT, AST, ALT c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% - chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.