Epirubicin-EBEWE

Kiedy nie stosować leku Epirubicin-Ebewe - jeśli pacjent jest uczulony na chlorowodorek epirubicyny, inne antracykliny lub antracenediony, lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli we krwi pacjenta stwierdzono utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego (z bardzo małą liczbą białych krwinek i płytek krwi). 2 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 - jeśli pacjent otrzymał wcześniej duże dawki innych leków przeciwnowotworowych, w tym doksorubicynę i daunorubicynę (należące do tej samej grupy leków, co epirubicyna, tzw. antracykliny). - jeśli pacjent ma chorobę mięśnia sercowego, przebył niedawno zawał mięśnia sercowego lub ma ciężkie zaburzenia rytmu serca. - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zakażenie. - jeśli pacjent ma niestabilną dławicę piersiową. - jeśli pacjentka karmi piersią. Jeśli lek Epirubicin-Ebewe podawany jest do pęcherza moczowego, nie wolno stosować go w następujących sytuacjach: − zakażenie dróg moczowych; − obecność krwi w moczu; − nowotwór naciekający ścianę pęcherza moczowego; − utrudnione założenie cewnika do pęcherza moczowego; − zapalenie pęcherza moczowego; − zaleganie w pęcherzu dużej ilości moczu; − zmniejszona objętość pęcherza moczowego (obkurczenie zmienionego chorobowo pęcherza moczowego). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Epirubicin-Ebewe należy omówić to z lekarzem. Lek stosuje się szczególnie ostrożnie, jeśli: − pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub nerek; − podczas podawania leku pacjent odczuwa dyskomfort lub pieczenie w miejscu wstrzyknięcia lub w jego pobliżu (możliwość wynaczynienia do sąsiednich tkanek); − badanie krwi pacjenta wykazało zmniejszoną liczbę krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi; − pacjent ma zapalenie jamy ustnej (ból warg, jamy ustnej lub afty w jamie ustnej); − pacjent poddany był wcześniej radioterapii klatki piersiowej lub przyjmował leki, które mogą niekorzystnie wpływać na serce. W razie wątpliwości, czy ostrzeżenie to dotyczy pacjenta, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty; − pacjent był niedawno szczepiony lub zamierza poddać się szczepieniu. Lekarz będzie kontrolował czynność serca, nerek, morfologię krwi i stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta. Należy niezwłocznie poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent otrzymujący lek do pęcherza moczowego: - odczuwa ból przy oddawaniu moczu lub pieczenie w cewce moczowej - wydala duże ilości moczu (również w nocy) - zauważy krew w moczu Uwaga Przez jeden lub dwa dni po podaniu leku mocz pacjenta może mieć czerwone zabarwienie. Dzieci Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności chlorowodorku epirubicyny u dzieci. Epirubicin-Ebewe a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Należy zwłaszcza poinformować o przyjmowaniu takich leków, jak: 3 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 - inne leki, które mogą mieć wpływ na szpik kostny i układ krwiotwórczy - inne leki, które mogą wpływać na czynność serca, np. antagoniści kanałów wapniowych (jak werapamil, nifedypina i diltiazem), inne leki przeciwnowotworowe (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany, doksorubicyna, mitomycyna-C, dakarbazyna, daktynomycyna i cyklofosfamid) oraz jednoczesna lub wcześniejsza radioterapia okolic śródpiersia - inne leki, które wpływają na czynność wątroby, np. barbiturany (leki stosowane w leczeniu padaczki lub zaburzeń snu) i ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu gruźlicy) - trastuzumab (epirubicyny nie należy podawać w ciągu 27 tygodni od podania trastuzumabu) - cymetydyna (lek zmniejszający wydzielanie kwasu solnego w żołądku) - paklitaksel i docetaksel (leki stosowane w leczeniu niektórych nowotworów) - interferon alfa-2b (lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów i chłoniaków oraz niektórych postaci zapalenia wątroby) - chinina (lek stosowany w leczeniu malarii i kurczów mięśni nóg) - deksrazostan (lek stosowany niekiedy razem z doksorubicyną w celu zmniejszenia ryzyka zaburzeń czynności serca) - dekswerapamil (lek stosowany w leczeniu niektórych chorób serca). W razie konieczności podania pacjentowi jakiejkolwiek szczepionki, należy powiedzieć lekarzowi o leczeniu chlorowodorkiem epirubicyny, gdyż pewien rodzaj szczepionek (żywe atenuowane) może powodować ciężkie działania niepożądane. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Chlorowodorek epirubicyny – substancja czynna leku Epirubicin-Ebewe – może spowodować uszkodzenie płodu. Nie wolno stosować leku Epirubicin-Ebewe podczas ciąży, chyba że lekarz uzna to za konieczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas leczenia epirubicyną i przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku zajścia w ciążę pacjentki lub partnerki pacjenta leczonego lekiem Epirubicin-Ebewe zaleca się konsultację genetyczną. Mężczyźni planujący posiadanie potomstwa powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia lekiem Epirubicin- Ebewe. Należy zrezygnować z karmienia piersią przed i podczas leczenia lekiem Epirubicin-Ebewe. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu leku Epirubicin-Ebewe na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Lek ten może jednak powodować nudności i wymioty, które mogą przemijająco zaburzać zdolność wykonywania tych czynności. Epirubicin-Ebewe zawiera sód Lek zawiera 3,54 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w 1 ml koncentratu. Lek zawiera 17,7 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w fiolce 5 ml. Odpowiada to 0,88% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek zawiera 88,5 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w fiolce 25 ml. Odpowiada to 4,42% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek zawiera 177 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w fiolce 50 ml. Odpowiada to 8,85% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek zawiera 354 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w fiolce 100 ml. Odpowiada to 17,7% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. 4 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia leku, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta stosowanego rozcieńczalnika.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli podczas podawania leku w infuzji u pacjenta wystąpi którekolwiek z działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza, gdyż może być konieczne natychmiastowe leczenie: - zaczerwienienie, ból lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia; - zaburzenia pracy serca, takie jak ból w klatce piersiowej, duszność, obrzęk okolicy kostek (takie objawy mogą wystąpić do kilku tygodni od zakończenia stosowania leku Epirubicin-Ebewe; - ciężka reakcja uczuleniowa z takimi objawami, jak omdlenie, wysypka, świąd, gorączka, dreszcze, obrzęk twarzy i trudności w oddychaniu. Możliwe jest wystąpienie zapaści. 5 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Podczas stosowania leku Epirubicin-Ebewe obserwowano następujące działania niepożądane: Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - zahamowanie wytwarzania komórek krwi przez szpik kostny - zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia) - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) - zmniejszenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych (granulocytopenia i neutropenia) - gorączka związana z niedoborem granulocytów obojętnochłonnych (gorączka neutropeniczna) - łysienie, zazwyczaj przemijające - czerwone zabarwienie moczu przez jeden lub dwa dni po podaniu leku Epirubicin-Ebewe; jest to normalne zjawisko związane z kolorem leku i nie powinno budzić niepokoju. Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - zakażenie - utrata apetytu (jadłowstręt) - odczucie suchości i pragnienia (odwodnienie) - uderzenia gorąca - zapalenie błon śluzowych (między innymi przełyku, jamy ustnej) - nudności, wymioty, biegunka - rumień w miejscu podania leku - zapalenie pęcherza moczowego z bólem w trakcie oddawania moczu, czasami z obecnością krwi w moczu (chemiczne i czasami krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego), odczucie pieczenia i częste oddawanie moczu (po podaniu do pęcherza moczowego). Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), - zapalenie żył, które może przebiegać z powstawaniem zakrzepów (zakrzepowe zapalenie żył), objawiające się bólem i (lub) obrzękiem rąk lub nóg Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): - ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa (może wystąpić do 3 lat po zakończeniu leczenia) - ciężka reakcja nadwrażliwości (anafilaksja) - zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi na skutek szybkiego rozpadu komórek nowotworowych - zawroty głowy - zastoinowa niewydolność serca (z dusznością, obrzękiem, powiększeniem wątroby, obecnością płynu w płucach i jamie brzusznej, obrzękiem kostek i zmianami rytmu serca), zmiany w zapisie EKG, nieprawidłowy rytm serca, choroby mięśnia sercowego, zwolnienie czynności serca, zaburzenia przewodzenia w sercu - pokrzywka - brak miesiączki - brak plemników w nasieniu - złe samopoczucie i osłabienie - gorączka, dreszcze - zmiany aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - wstrząs na skutek zakażenia krwi (wstrząs septyczny), posocznica (zakażenie ogólnoustrojowe), zapalenie płuc - krwotoki niedotlenienie tkanek na skutek zmniejszonego wytwarzania komórek krwi w szpiku (zahamowania czynności szpiku kostnego) - wydzielina z oka ze świądem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), ból oka, niewyraźne widzenie, nieprawidłowa tolerancja światła (zapalenie rogówki) 6 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 - zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (zatkanie naczynia krwionośnego oderwanym zakrzepem krwi, w tym zator płuc, w pojedynczych przypadkach zakończony zgonem - zmiany w jamie ustnej (nadżerki, owrzodzenie, ból, odczucie pieczenia, krwawienie, przebarwienie) - objawy miejscowego działania toksycznego, wysypka, świąd, zmiany na skórze, rumień, zaczerwienienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry wcześniej napromienianej (reakcja po radioterapii) - stwardnienie żyły, miejscowy ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej, martwica tkanki po przypadkowym wstrzyknięciu pozanaczyniowym - bezobjawowe zmniejszenie ilości krwi pompowanej przez lewą komorę serca (bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

− Nadwrażliwość na epirubicynę, inne antracykliny lub antracenediony, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Karmienie piersią. Podanie dożylne − Utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego. − Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. − Kardiomiopatia. − Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego. − Ciężkie zaburzenia rytmu serca. − Wcześniejsze leczenie epirubicyną i (lub) innymi antracyklinami i antracenedionami w maksymalnych dawkach skumulowanych (patrz punkt 4.4) − Ostre uogólnione zakażenia. − Niestabilna dławica piersiowa. Podanie do pęcherza moczowego − Zakażenia dróg moczowych. − Zapalenie pęcherza moczowego. − Krwiomocz. − Inwazyjne nowotwory przenikające ścianę pęcherza moczowego. − Utrudnione cewnikowanie pęcherza. − Zalegająca w pęcherzu duża ilość moczu. − Obkurczenie zmienionego chorobowo pęcherza moczowego.

Uwagi ogólne Chlorowodorek epirubicyny należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty, z doświadczeniem w stosowaniu leków cytotoksycznych. Placówka prowadząca leczenie musi posiadać zaplecze umożliwiające szybką diagnostykę i leczenie ewentualnych powikłań hematologicznych, występujących szczególnie po leczeniu dużymi dawkami epirubicyny. Leczenie chlorowodorkiem epirubicyny można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ostrych objawów toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem cytotoksycznym (takich jak zapalenia jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia). Standard text June 2008 5 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Wprawdzie leczenie dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥90 mg/m2 pc. co 3 do 4 tygodni) wywołuje działania niepożądane zasadniczo podobne do działań obserwowanych po zastosowaniu dawek standardowych (<90 mg/m2 pc. co 3 do 4 tygodni), ale nasilenie neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenia błon śluzowych może być większe. Stosowanie dużych dawek chlorowodorku epirubicyny wymaga szczególnego zwrócenia uwagi na możliwość wystąpienia powikłań klinicznych wynikających ze znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego. Czynność serca Ryzyko leczenia antracyklinami obejmuje działania kardiotoksyczne, które mogą przejawiać się w postaci zaburzeń wczesnych (tj. ostrych) lub zaburzeń odległych (tj. występujących z opóźnieniem). Objawy wczesne (ostre) Do wczesnych objawów działania kardiotoksycznego chlorowodorku epirubicyny należą głównie częstoskurcz zatokowy i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST i załamka T. Zgłaszano przypadki tachyarytmii (w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy), bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Wymienione stany najczęściej nie prognozują rozwoju kardiotoksyczności opóźnionej, rzadko mają znaczenie kliniczne i najczęściej nie są przyczyną przerwania leczenia chlorowodorkiem epirubicyny. Objawy odległe (opóźnione) Kardiotoksyczność opóźniona występuje zwykle w końcowej fazie leczenia chlorowodorkiem epirubicyny lub w ciągu 2 do 3 miesięcy od zakończenia leczenia, chociaż zgłaszano przypadki występujące kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction – LVEF) i (lub) przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zastoinowej niewydolności serca, tj. duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca, powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywoływanej przez antracykliny i należy do grupy działań toksycznych ograniczających maksymalną dawkę skumulowaną leku. Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny powyżej 900 mg/m2 pc. Jej przekroczenie wymaga zachowania szczególnej ostrożności (patrz punkt 5.1). Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem epirubicyny i monitorować ją w trakcie leczenia w celu zmniejszenia ryzyka ciężkich zaburzeń czynności serca. Ryzyko można zmniejszyć przez regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) w trakcie leczenia i niezwłoczne przerwanie podawania chlorowodorku epirubicyny po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Właściwymi ilościowymi metodami powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) są angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (ang. multi-gated radionuclide angiography, MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się wykonanie badania EKG oraz MUGA lub ECHO przed rozpoczęciem leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka nasilonej kardiotoksyczności. Pomiary LVEF metodą MUGA lub ECHO należy powtarzać, zwłaszcza w przypadku leczenia dużymi skumulowanymi dawkami antracyklin. Do oceny LVEF należy stosować ten sam rodzaj badania w całym okresie obserwacji. Ze względu na ryzyko kardiomiopatii, dawkę skumulowaną chlorowodorku epirubicyny większą niż 900 mg/m2 pc. należy stosować z największą ostrożnością. Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są m.in. czynna lub zaleczona choroba układu krążenia, wcześniejsza lub trwająca radioterapia śródpiersia lub okolic serca, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą Standard text June 2008 6 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 hamować kurczliwość mięśnia sercowego lub działają kardiotoksycznie (np. trastuzumab, patrz punkt 4.5) ze zwiększonym ryzykiem u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami (takimi jak chlorowodorek epirubicyny) obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA). Jej nasilenie może być umiarkowane do ciężkiego i wiązać się ze zgonem. Trastuzumabu i antracyklin (takich jak chlorowodorek epirubicyny) nie należy podawać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych w warunkach zapewniających ścisłe monitorowanie czynności serca. Pacjenci leczeni uprzednio antracyklinami również obarczeni są ryzykiem kardiotoksyczności po podaniu trastuzumabu, chociaż ryzyko to jest mniejsze niż podczas jednoczesnego stosowania obu leków. Okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni; dlatego może on być obecny we krwi do 27 tygodni po przerwaniu leczenia. U pacjentów otrzymujących antracykliny (takie jak chlorowodorek epirubicyny) po odstawieniu trastuzumabu, może występować zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Dlatego, jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania leczenia opartego na podawaniu antracyklin do 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli stosuje się antracykliny (np. chlorowodorek epirubicyny), należy ściśle monitorować czynność serca. Jeśli podczas leczenia trastuzumabem poprzedzonym leczeniem chlorowodorkiem epirubicyny wystąpią objawy niewydolności serca, należy wdrożyć leczenie z zastosowaniem standardowych w tym wskazaniu leków. Należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca u pacjentów leczonych dużymi dawkami skumulowanymi i u pacjentów z czynnikami ryzyka. Kardiotoksyczne działanie chlorowodorku epirubicyny może jednak wystąpić po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, bez względu na obecność czynników ryzyka. Istnieje prawdopodobieństwo, że toksyczne działanie chlorowodorku epirubicyny i innych antracyklin lub antybiotyków z grupy antracenodionów podlega kumulacji. Toksyczność hematologiczna Tak jak inne leki cytotoksyczne, chlorowodorek epirubicyny może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed i w trakcie każdego cyklu leczenia chlorowodorkiem epirubicyny należy kontrolować parametry hematologiczne, w tym wzór odsetkowy krwinek białych. Główną postacią toksyczności hematologicznej po podaniu chlorowodorku epirubicyny jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia). Jest to jednocześnie najczęstszy czynnik ograniczający dawkę. Leukopenia i neutropenia są zazwyczaj cięższe po zastosowaniu większych dawek i w większości przypadków osiągają nadir po upływie 10 do 14 dni od rozpoczęcia podawania produktu leczniczego; jednak wartości te na ogół wracają do stanu wyjściowego przed upływem 21 dni. Mogą również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do klinicznych skutków ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą gorączka, zakażenie, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antybiotykami z grupy antracyklin, w tym chlorowodorkiem epirubicyny, zgłaszano przypadki białaczki wtórnej z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna występuje częściej u pacjentów otrzymujących leki z tej grupy w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, u pacjentów intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. Okres utajenia białaczki tego typu może wynosić od 1 roku do 3 lat (patrz punkt 5.1). Standard text June 2008 7 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Zaburzenia żołądka i jelit Chlorowodorek epirubicyny może wywoływać wymioty. Zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje krótko po podaniu produktu leczniczego, a w cięższej postaci może przekształcić się w ciągu kilku dni w owrzodzenie błon śluzowych. U większości pacjentów zapalenie przemija w trzecim tygodniu leczenia. Czynność wątroby Chlorowodorek epirubicyny jest eliminowany głównie przez wątrobę. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia chlorowodorkiem epirubicyny należy oznaczać stężenie bilirubiny w surowicy oraz aktywność AspAT. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub zwiększoną aktywnością AspAT zmniejszony może być klirens chlorowodorku epirubicyny i zwiększona jego ogólna toksyczność. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki chlorowodorku epirubicyny (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy podawać chlorowodorku epirubicyny (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Przed i podczas leczenia należy oceniać stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >5 mg/dl konieczne jest zmniejszenie dawki chlorowodorku epirubicyny (patrz punkt 4.2). Reakcje w miejscu podania Wstrzyknięcie do małego naczynia krwionośnego lub wstrzykiwanie do tego samego naczynia krwionośnego może spowodować stwardnienie ścian żył. Stosowanie się do zaleceń dotyczących podawania produktu leczniczego może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu podania (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wynaczynienie w czasie dożylnego podania chlorowodorku epirubicyny może spowodować ból w miejscu wynaczynienia, ciężkie zmiany w tkankach (powstawanie pęcherzy, ostre zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wynaczynienia w trakcie dożylnego podawania chlorowodorku epirubicyny, infuzję należy natychmiast przerwać. Działaniom niepożądanym spowodowanym wynaczynieniem antracyklin można zapobiec lub można je zmniejszyć, stosując natychmiast szczególne leczenie, np. podanie deksrazoksanu (patrz odpowiednia informacja dotycząca podania tego leku). Dolegliwości pacjenta można załagodzić przez chłodzenie bolesnego miejsca, podanie kwasu hialuronowego i sulfotlenku dimetylu (DMSO). Stan pacjenta należy w następnym okresie uważnie kontrolować, gdyż istnieje możliwość rozwoju martwicy nawet po kilku tygodniach po wynaczynieniu. Należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w sprawie ewentualnego leczenia. Inne Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny zgłaszano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej (zakończonej w niektórych przypadkach zgonem). Zespół rozpadu guza Chlorowodorek epirubicyny może wywoływać hiperurykemię na skutek nasilonego rozpadu puryn, który towarzyszy szybkiej lizie komórek nowotworowych pod wpływem produktu leczniczego („zespół rozpadu guza”). Po rozpoczęciu leczenia należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi, stężenie potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. Nawadnianie, alkalizacja moczu i profilaktyczne podawanie allopurynolu zapobiegające hiperurykemii mogą zmniejszyć potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza. Standard text June 2008 8 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Działanie immunosupresyjne / zwiększona podatność na zakażenia Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (takich jak przeciw żółtej febrze) pacjentom ze zmniejszoną odpornością wskutek stosowania chemioterapeutyków, w tym chlorowodorku epirubicyny, może być przyczyną ciężkich lub zakończonych zgonem zakażeń (patrz punkt 4.5). Należy unikać podawania szczepionek żywych pacjentom otrzymujących chlorowodorek epirubicyny. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak reakcja na takie szczepionki może być osłabiona. Układ rozrodczy Chlorowodorek epirubicyny wykazuje działanie genotoksyczne. Dlatego kobiety i mężczyźni poddani działaniu chlorowodorku epirubicyny powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację w poradni genetycznej. Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podania: Podanie do pęcherza moczowego Chlorowodorek epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza (takie jak bolesne oddawanie moczu, wielomocz, nykturia, odczucie pieczenia w cewce moczowej, krwiomocz, odczucie dyskomfortu w pęcherzu moczowym, martwica ściany pęcherza) i obkurczanie się pęcherza. Konieczne jest zwracanie szczególnej uwagi na problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej na skutek masywnych guzów pęcherza moczowego). Podanie dotętnicze Dotętnicze podanie chlorowodorku epirubicyny (wewnątrztętnicza embolizacja w przypadku miejscowego lub regionalnego leczenia pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub przerzutów do wątroby) może spowodować (poza toksycznością układową jakościowo zbliżoną do obserwowanej po dożylnym podaniu chlorowodorku epirubicyny) miejscowe lub regionalne zdarzenia, w tym owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu leku do tętnicy żołądkowej) i zwężenia przewodów żółciowych w wyniku stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Taka droga podania może prowadzić do rozsianej martwicy tkanek. Przez jeden lub dwa dni po podaniu chlorowodorku epirubicyny mocz może mieć czerwone zabarwienie. Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 88,5 mg sodu w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg sodu w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg sodu w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

Chlorowodorek epirubicyny można stosować jednocześnie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Natomiast nie zaleca się mieszania roztworu Epirubicin-Ebewe z roztworami innych produktów leczniczych w jednej infuzji/iniekcji. Standard text June 2008 9 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Chlorowodorek epirubicyny stosowany jest głównie w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Możliwe jest addycyjne działanie toksyczne: dotyczy to zwłaszcza działania na szpik kostny i układ krwiotwórczy, a także przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). Stosowanie chlorowodorku epirubicyny w skojarzeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, a także z produktami leczniczymi działającymi na serce (takimi jak antagonisci kanałów wapniowych), wymaga monitorowania czynności serca podczas całego procesu leczenia. Chlorowodorek epirubicyny podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie. Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych wpływających na czynność wątroby może również wpływać na metabolizm lub na właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku epirubicyny, a w wyniku tego na jej skuteczność i (lub) toksyczność (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać antracyklin (w tym chlorowodorku epirubicyny) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu kardiotoksycznym, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle kontrolowana. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, zwłaszcza z długim okresem półtrwania (takimi jak trastuzumab), ryzyko działań kardiotoksycznych może być zwiększone. Ponieważ okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, lek może utrzymywać się we krwi do 27 tygodni. U pacjentów otrzymujących antracykliny (takie jak chlorowodorek epirubicyny) po odstawieniu trastuzumabu, może występować zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Należy w miarę możliwości unikać leczenia opartego na antracyklinach przez okres do 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli antracykliny stosowane są przed upływem tego czasu, zaleca się uważne monitorowanie czynności serca. Ryzyko kardiotoksyczności zwiększa się u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali preparaty kardiotoksyczne (takie jak: 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatyna, taksany) lub którzy byli poddawani jednocześnie (albo wcześniej) radioterapii obszaru śródpiersia. Jednoczesne przyjmowanie chlorowodorku epirubicyny oraz przeciwciał monoklonalnych, takich jak np. trastuzumab, może zwiększyć ryzyko zaburzeń czynności serca. Należy unikać jednoczesnego stosowania chlorowodorku epirubicyny ze szczepionkami żywych drobnoustrojów atentowanych. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Dotychczas zaobserwowano interakcje epirubicyny z cymetydyną, dekswerapamilem, deksrazoksanem, docetakselem, interferonem α2b, paklitakselem oraz chininą. Cymetydyna zwiększa o 50% wartość AUC epirubicyny, dlatego nie należy jej stosować podczas leczenia chlorowodorkiem epirubicyny. Podawanie cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na dobę przed podaniem chlorowodorku epirubicyny 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie prowadziło do zwiększenia AUC chlorowodorku epirubicyny o 50% oraz AUC epirubicynolu o 41% (p <0,05). Ponieważ nie zaobserwowano zmniejszenia AUC aglikonu 7-deoksy-doksorubicynolu ani zmiany przepływu krwi w wątrobie, nie można wyjaśnić obserwowanego zjawiska zmniejszoną czynnością cytochromu P450. Paklitaksel może wpływać na farmakokinetykę chlorowodorku epirubicyny i epirubicynolu – metabolitu epirubicyny. Wykazano, że paklitaksel podany przed chlorowodorkiem epirubicyny może zwiększać stężenie epirubicyny i jej metabolitów w osoczu (metabolity te nie są czynne ani toksyczne). Natomiast podanie paklitakselu lub chlorowodorku docetakselu po epirubicynie nie wpływa na farmakokinetykę epirubicyny. Standard text June 2008 10 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Skojarzenie takie można stosować, jeśli zachowane jest naprzemienne podawanie obu produktów. Infuzje chlorowodorku epirubicyny i paklitakselu należy wykonywać z zachowaniem co najmniej 24-godzinnego odstępu między podaniem każdego z produktów leczniczych. Dekswerapamil może zmieniać właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku epirubicyny i może nasilać jego działanie hamujące czynność szpiku kostnego. W jednym z badań dowiedziono, że podanie docetakselu bezpośrednio po chlorowodorku epirubicyny może zwiększyć stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu. Chinina może przyspieszyć początkową redystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek i w ten sposób wpłynąć na rozkład epirubicyny przez czerwone krwinki. Jednoczesne podawanie chlorowodorku epirubicyny z interferonem α-2b może spowodować zarówno skrócenie końcowego okresu półtrwania w fazie eliminacji, jak i zmniejszenie klirensu całkowitego produktu leczniczego. Uprzednie podanie większych dawek deksrazoksanu (900 mg/m2 i 1200 mg/m2) może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowego klirensu epirubicyny, a w wyniku tego zmniejszenie pole pod krzywą stężeń (AUC). Jednoczesne stosowanie antracykliny i deksrazoksanu może spowodować nasilenie mielosupresji. Należy wziąć pod uwagę możliwość znacznego zaburzenia hematopoezy podczas jednoczesnego (lub wcześniejszego w stosunku do chlorowodorku epirubicyny) podawania preparatów wpływających na szpik kostny (takich jak: cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylohydantoina, pochodne amidopiryny, leki przeciwretrowirusowe).

Częstość działań niepożądanych, które obserwowano i zgłaszano podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny, była następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Często: Zakażenie Częstość nieznana: Wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc Rzadko: Ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, granulocytopenia i neutropenia, niedokrwistość i gorączka neutropeniczna) Niezbyt często: Małopłytkowość Częstość nieznana: Krwotoki niedotlenienie tkanek na skutek mielosupresji Rzadko: Anafilaksja Często: Jadłowstręt, odwodnienie Rzadko: Hiperurykiemia (patrz punkt 4.4) Rzadko: Zawroty głowy Częstość nieznana: Zapalenie spojówek, zapalenie rogówki Rzadko: Zastoinowa niewydolność serca (duszność, obrzęk, powiększenie wątroby, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, rytm cwałowy), kardiotoksyczność (np. zmiany w EKG, zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatia), częstoskurcz komorowy, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi przedsionkowo-komorowy, blok odnogi 11 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Standard text June 2008 Często: Uderzenia gorąca Niezbyt często: Zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył Częstość nieznana: Wstrząs, zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, w tym zator płuc Często: Zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, biegunka, nudności Częstość nieznana: Nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, odczucie pieczenia błony śluzowej, krwawienie w obrębie jamy ustnej, przebarwienie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo często: Łysienie Rzadko: Pokrzywka Częstość nieznana: Miejscowe działanie toksyczne, wysypka, świąd, zmiany na skórze, rumień, zaczerwienienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry wcześniej napromienianej (reakcja po radioterapii (ang. „radiation recall reaction”) Bardzo często: Czerwone zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu produktu leczniczego Rzadko: Brak miesiączki, brak plemników w nasieniu Często: Rumień w miejscu podania Rzadko: Złe samopoczucie i (lub) osłabienie, gorączka, dreszcze Częstość nieznana: Stwardnienie żyły, miejscowy ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej, martwica tkanki po przypadkowym wstrzyknięciu pozanaczyniowym Rzadko: Zmiany aktywności aminotransferaz Częstość nieznana: Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Często: Po dopęcherzowym podaniu produktu leczniczego obserwowano chemiczne i czasami krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania 12 cmdh recomendation DK/H/xxxx/WS/234 Standard text June 2008 produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.